DIAGNOSTIC PRECOCE ET TRAITEMENT DE L’ENFANT INFECTE PAR LE VIH M Folquet Amorissani

Introduction INTRODUCTION Afrique subsaharienne: VIH Taux élevé de personnes VIH+ Grande vulnérabilité des enfants de moins de 5 ans (surtout < 2 ans) Morbidité et mortalité élevées Fragilité accrue si VIH+

Introduction INTRODUCTION VIH pédiatrique = urgence qui semble être ignorée 50% de décès des nourrissons avant leur 2ème anniversaire ( en Afrique) Moins de 6 % sous ARV PTME: Problèmes d’accès universel aux soins Seulement 33 % reçoivent les ARV en PTME Diagnostic précoce de l’enfant = Premier défi opérationnel en Afrique Rétention dans les programmes de soins

OMS; Statistiques sanitaires 2010 Causes de mortalité chez les moins de 5 ans dans les pays à faible revenu OMS; Statistiques sanitaires 2010

DIAGNOSTIC PRECOCE

ARGUMENTS

Collaboration IeDEA, WADA pédiatrie, NIH Age médian à l’initiation du TAR : 5 ans (EIQ : 2-9) en 2008 Centre Nombre d’enfants <12 mois 12-35 mois 36-59 mois 60+ mois N % UPEIV 71 41 18 CePReF 304 1 19 61 CHU Yopougon 647 16 67 CIRBA 126 5 26 23 46 MTCT plus 74 12 54 11 FAJARA 22 14 68 Korle BU Hosp 125 2 58 Hop G. Touré 657 3 31 47 Hop A Royer 100 13 15 70 Total 2126 (100%) 24 56 %

Projet Pédi-test Objectif = Mesurer et décrire l’acceptabilité sociale de la proposition systématique chez les enfants < 6 mois à Abidjan, du dépistage familial du VIH à point d’entrée pédiatrique de prise en charge thérapeutique spécifique.

Etude PEDI-TEST ANRS 12165, Abidjan Graphique 1 : déterminants de l’acceptabilité parentale du dépistage VIH de l’enfant (n=2962) Etude PEDI-TEST ANRS 12165, Abidjan

PEDITEST : Leçons apprises Principe du dépistage de l’enfant bien accepté par les mères, mais Acceptabilité meilleure chez les femmes dépistées en prénatal, Femmes de statut VIH inconnu refusent plus, le dépistage de leur enfant, Consentement requis du père = principal obstacle au dépistage de l’enfant. 10

L’étude CHER sur les ARV précoce et mortalité chez les enfants infectés par le VIH

Infection à VIH diagnostiquée avant 12 semaines et %CD4 >25 % Méthodes n= 375 Infection à VIH diagnostiquée avant 12 semaines et %CD4 >25 % Bras 1 Traitement reporté N=125 Bras 2 TARV à court terme (jusqu’à un an) N=125 Bras 3 TARV à long terme (jusqu’à deux ans) N=125 TART (mise en route ou reprise) lorsque %CD4 <20 % ou événement clinique TARV = ZDV + 3TC + LPV/r Suivi pendant un minimum de 3,5 ans

Leçons apprises Etude CHER (Afrique du sud 2007) Efficacité du TARV précoce avec [AZT-3TC-LPV/r] en 2 prises/j, débuté dès 12 semaines de vie Réduction significative de: 76 % de la mortalité infantile 75 % de la progression de la maladie à 12 mois

Le coût du TARV pédiatrique précoce par rapport au traitement différé en Afrique du Sud A comparative cost analysis of the first year of the Children with HIV Early Antiretroviral Therapy (CHER) trial Gesine Meyer-Rath1,2,3, Avy Violari4, Mark Cotton5, Buyiswa Ndibongo2, Alana Brennan1,2,3, Lawrence Long2,3, Ravindre Panchia4, Ashraf Coovadia6, Diana M Gibb7, Sydney Rosen1,2 1 Center for Global Health and Development, Boston University, US 2 Health Economics and Epidemiology Research Office (HE2RO), Wits Health Consortium, South Africa 3 Faculty of Health Sciences, University of the Witwatersrand, South Africa 4 Perinatal HIV Research Unit, University of the Witwatersrand, South Africa 5Children’s Infectious Diseases Clinical Research Unit, Stellenbosch University, South Africa 6 Department of Paediatrics and Child Health, University of the Witwatersrand, South Africa 7 Medical Research Council Clinical Trials Unit, UK

Results: Cost per child [2009 USD] Scenario Early therapy Deferred therapy Routine care Mean time in care 10 months 9 months 3 months Cost item Cost % Antiretroviral drugs $245 18% $127 5% $35 1% Diagnostics $243 $341 14% $58 2% Staff/ overheads $515 38% $726 30% $266 9% Total outpatient cost $1,004 74% $1,195 49% $359 12% Total inpatient cost $346 26% $1,237 51% $2,523 84% Total cost $1,349 $2,432 $2,908 95% CI 1,244 - 1,464 1,982 - 2,889 2,273 - 3,743 Total inpatient cost $346 26% $1,237 51% $2,523 84% Cost difference mostly due to difference in frequency of hospitalisations: Early therapy: 2 days/ child (max: 68 days) Deferred therapy: 7 days/ child (max: 84 days) Routine care: 13 days/ child (max: 121 days)

Diagnostic précoce (SALY 2010) Impacts positifs Facilite l’identification des enfants infectés par le VIH PCR mis à la disposition de tous de façon uniforme Facilite la prise en charge médicale (PEC plus précoce) Réduit la morbidité et la mortalité Plus de patients, mais en meilleur santé : moins de cas graves, donc prise en charge plus simple, avec possibilité de délégation de tâches Amélioration de la qualité de vie

Diagnostic précoce (SALY 2010) Implications : Révision de la quantification des ARV Diffusion des directives Formation et engagement des prestataires de soins Renforcement des capacités des prestataires Renforcement des structures de soins en ressource humaine Recrutement et formation des agents communautaires Renforcement du plateau technique des laboratoires

TRAITEMENT ARV

Quand commencer ?

Quand commencer (SALY 2010) Age du NRS <24 mois 24 à 59 mois ≥ 5 ans CD4 en % TOUS les enfants <25% CD4 (cells/ mm3) <750 350

Arguments Morbidité et mortalité élevées des moins de 24 mois Accès au diagnostic précoce limité Etude CHER: réduction significative de la Mortalité et de la progression de la maladie en cas de diagnostic et de traitement précoce Marqueurs de pronostic

Comment commencer?

Synthèse première ligne, pédiatrie Schémas thérapeutiques retenus AZT EFV* 3TC ABC NVP** Choix préférentiel: AZT + 3TC + NVP ou EFV (si âge>3ans et poids>10 à kg) Observations particulières - Si contre-indication AZT, donner ABC => ABC + 3TC + NVP/EFV - FTC peut remplacer 3TC chez les enfants >3 mois si disponible. - Filles pubères : donner de la NVP avec prudence si CD4 >250/mm3 ; éviter EFV pendant le 1er trimestre de grossesse ou en cas de grossesse possible. - **Si Névirapine utilisé en PTME: AZT + 3TC + Lop/r

Arguments Arrêt progressif de la prescription du d4T INNRT: Alternative à l’AZT en cas d’anémie pour une durée limitée Sinon TDF chez les plus de 12 ans . Dans le cas contraire ABC INNRT: Schéma simple, molécules disponibles, efficacité virologique reconnue équivalente aux IPs. Problème de résistance ( Palumbo P, NEJM 2010)

Bilan biologique

Bilan biologique pré-ART et sous ART (Saly 2010) Examens de laboratoire Pré ART Sous ART Tous les 6 mois Test diagnostique VIH  - Hémogramme CD4 Biochimie (ALAT, ASAT, créatinine, glucose) Charge Virale En cas d’échec clinique et ou immunologique, CV nécessaire

Examens à ajouter au bilan initial = Recherche d’antigène HBs Arguments : Prévalence élevée de la coïnfection VIH/HVB Implication du résultat sur le choix des combinaisons thérapeutiques à utiliser Voies de contamination identiques chez l’enfant pour les 2 virus Existence de molécules efficaces sur les deux virus en même temps

Définition clinique, immunologique et virologique de l’échec thérapeutique d’un traitement de 1ère ligne Échec Clinique Survenue d’un événement clinique de stade OMS 4 (sauf IRIS et exceptions) Échec Immuno (CD4) Retour des CD4 à leur niveau de départ (ou moins) ou Chute de 50 % par rapport au pic ou Persistance des CD4 < 100 Échec Virologique Charge Virale > 1000 copies/ml Lorsque la CV est supérieure à 1000 copies, faire un renforcement de l’observance et contrôle de la charge virale un mois plus tard. Si diminution d’au moins un log maintien de la première ligne.

Dans les nouvelles recommandations de l’OMS ABC/3TC est le squelette préférentiel pour la 2e ligne 1ere Ligne (en ordre préférentielle) 2e Ligne (en ordre préférentielle) NVP ABC/3TC+LPV/r* (ABC+ddI alternative) AZT/3TC EFV OU ABC/3TC NVP EFV AZT/3TC+LPV/r* (AZT+ddI alternative) OU dT/3TC NVP EFV ABC/3TC+LPV/r* (ABC+ddI alternative) ABC + ddI retiré comme squelette préférentiel de 2e ligne * Les enfants exposés à la NVP lors de la PTME seront sur le LPV/r en 1ere ligne et NVP ou EFV en 2eme ligne

FAQ Peut-on mettre un patient sur 3TC après avoir développé une résistance dans une traitement de première ligne? Oui. La mutation M184V du virus au molécule de lamivudine peut rendre le virus moins réplicatif et plus sensible au ténofovir et à la zidovudine selon les deux études suivantes: Campbell, T.B., et al., Antiviral activity of lamivudine in salvage therapy for multidrug-resistant HIV-1 infection. Clin Infect Dis, 2005. 41(2): p. 236-42. Averbuch, D., et al., Diminished selection for thymidine-analog mutations associated with the presence of M184V in Ethiopian children infected with HIV subtype C receiving lamivudine-containing therapy. Pediatr Infect Dis J, 2006. 25(11): p. 1049-56.

Traitement ARV des cas particuliers * VIH-2 ou VIH-Dual Première intention * Seconde intention: Association de 3 INRT si CD4 ≥ 250/mm3 ou entre 15 % et 25 % chez les moins de 5 ans. IP/RTV LPV/RTV SAQ/RTV** AZT* 3TC AZT + 3TC + ABC Choix préférentiel: AZT + 3TC/FTC + LPV/RTV *Si Anémie alternative à l’AZT = TDF si âge > 12 ans; ABC si âge < 12 ans ** Si poids > 25 kg

Traitement ARV des cas particuliers Co-infection VIH/VHB (VIH/Ag HbS+) * Si ALAT > 3 N, éviter Efavirenz * Choix préférentiel: AZT + 3TC + LPV/RTV Enfants de plus 12 ans: Transaminases < 3N: TDF + 3TC + EFV Transaminases > 3N: TDF + 3TC + LPV/r ou ABC AZT 3TC LPV/RTV EFV

Determinants de la mortalité et des perdus de vue au cours du traitement ARV

Objectif = Etude de la mortalité et des perdus de vue 18 mois après le début des ARV

18-month Kaplan-Meier probability of death

Correlates of 18-month mortality, adjusted analysis Variables at HAART initiation Décès à18 M% (n=777) aRR CI (95%) p Age 10-15 ans 5.5 Ref. - 5-10 ans 4.3 0.8 (0.7-1.0) 0.14 3-5 ans 4.0 0.9 (0.6-1.1) 0.29 1-3 ans 5.7 1.2 (0.9-1.5) 0.18 <12 mois 12.8 2.8 (2.2-3.6) <0.01 Stade clinique A,B ou I,II,III 4.1 AIDS or IV 10.1 2.0 (1.7-2.4) Inconnu 5.4 0.13 %CD4 ≥ 20% 4.2 10%-20% (0.8-1.6) 0.34 <10% 9.9 2.9 (2.2-3.8) Missing 5.0 1.5 (1.2-2.1) Anémie sévère (hgb <7 g/dl) Non 6.6 Oui 20.4 (2.1-3.6) 1.0 (0.9-1.3) 0.58

Que retenir ? Risques de mortalité et de perdus de vue à 18 mois diffèrent selon les régions Déterminants de mortalité identifiés Des exemples de réduction des perdus de vue existent (Asie) Nécessité de plaider pour le libre accès à tous les services liés au VIH pour les enfants Approches novatrices et réalisables pour retenir les enfants dans les programmes ART .

Propositions pour améliorer le taux de rétention dans les cohortes Dépistage précoce Révision et renseignement systématiques des fiches d’identification Promotion du soutien nutritionnel et alimentaire Enfants et mères ( ATPE) Mise en place d’un journal de RDV (appel téléphonique systématique)

Propositions pour améliorer le taux de rétention dans les cohortes Informatisation des structures de PEC avec mise en place d’un logiciel adapté Prise en compte des conseillers communautaires (intégration, rémunération, fiches de poste) Définition claire du circuit de la mère et de l’enfant et renforcement des liens entre les services PEC gratuite des infections opportunistes

Observations concernant les adolescents Problèmes d’observance du traitement ARV Groupe de soutien Début de sexualité Problèmes idem à ceux des adultes Problème de l’annonce (Préparation ) Difficultés pour quitter le groupe pédiatrique Consultation de transition, avant transfert + Médecins d’adultes + psychologues ou assistant social. NB. L’enfant doit être informé de son statut

+ PTME Traitement Précoce + Diagnostic précoce = Piliers de la réussite de la PEC pédiatrique du VIH/SIDA Appropriation des recommandations par la partie nationale Améliorer la santé des enfants de moins de 5 ans déjà fragilisés par les maladies de l’enfance.

Merci pour votre attention