Inhibiteur de PARP dans les cancers de l’ovaire ARIEL2 : essai de phase II prospectif pour identifier les patientes susceptible de répondre au rucaparib selon l’analyse génétique tumorale Inhibiteur de PARP dans les cancers de l’ovaire Efficacité si mutation BRCA (germinale ou somatique) AMM de l’olaparib dans le cancer de l’ovaire Efficacité probable en cas d’autres anomalies dans le système de réparation par recombinaison homologue (HRD) [non démontré en clinique] Rucaparib : inhibiteur de PARP, inhibant la réparation de l’ADN Voie orale : 600 mg x 2/24 h Cancer ovaire avec mutation germinale de BRCA : taux de réponse à 74 % ASCO® 2015 - D’après McNeish IA et al., abstr. 5508, actualisé

Biomarqueurs négatifs Les anomalies de réparations par recombinaison homologue (HRD) entraînent une perte d'hétérozygotie qui peut être mesurée par une analyse génomique par NGS BRCAmut Hypothèse 1 Profil génomique LOH similaire BRCA : réponse au rucaparib BRCA-like Hypothèse 2 Profil génomique LOH différent : pas d’efficacité du rucaparib BRCAWT Biomarqueurs négatifs Chromosome No. ASCO® 2015 - D’après McNeish IA et al., abstr. 5508, actualisé

Analyse des sous- groupes HRD Biomarqueurs négatifs ARIEL2 : conçu pour évaluer l’efficacité du rucaparib dans 3 sous-groupes moléculaires définis préalablement Critères d’inclusion (n = 180) Haut grade séreux/endométrioïdes Max BRCA connu à l’inclusion (n = 15) > 1 chimiothérapie à base de sels de platine Rechute platino-sensible, maladie mesurable Tissu tumoral (biopsie à l’inclusion et tissu archivé) BRCAmut Analyse des sous- groupes HRD Critère principal SSP Critères secondaires ORR RECIST RECIST + CA-125 Toxicité PK NGS du tissu tumoral permet de classer les patients BRCA-like Rucaparib 600 mg x 2/24 h jusqu’à progression Biomarqueurs négatifs gBRCA = gerlmine BRCA. ASCO® 2015 - D’après McNeish IA et al., abstr. 5508, actualisé

ARIEL2 : caractéristiques des patients Distribution des sous-groupes moléculaires HRD Total (n = 204) Âge médian, ans (extrêmes) 65 (31-86) ECOG PS 0/1/en cours (%) 67/30/3 Diagnostic Cancer de l’ovaire épithélial (%) Cancer péritonéal primitif/cancer de la trompe (%) 80 12/7 (1 inconnu) Histologie Séreux/endométrioïde/mixte (%) 96/2/2 Nombre de traitements préalables Nombre médian de lignes 1 (%) > 2 (%) 1 (1-6) 57 43 Nombre médian de chimiothérapie à base de sels de platine 1 (1-5) 60 40 Non classifié 6 % BRCAmut 20 % Biomarqueurs négatifs 34 % BRCA-like 40 % ASCO® 2015 - D’après McNeish IA et al., abstr. 5508, actualisé

Ariel2 : SSP selon le sous-groupe moléculaire Survie sans progression selon le sous-groupe moléculaire HRD Sous-groupes HRD SSP médiane, mois (IC90) BRCAmut 9,4 (7,3-non atteint) BRCA-like 7,1 (3,7-10,8) Biomarqueurs négatifs 3,7 (3,5-5,5) 2 4 6 8 10 12 14 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Mois SSP BRCAmut BRCA-like Biomarqueurs négatifs Comparaison par sous-groupes HR (IC90) BRCAmut versus biomarqueurs négatifs 0,47 (0,35-0,64) BRCA-like versus biomarqueurs négatifs 0,61 (0,41-0,92) Efficacité chez BRCAmut : attendue Confirmation de l’activité BRCA-like (HRD déficient) : inhibiteur de PARP efficace au-delà des mutations BRCA 60 % des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire sensibles aux sels de platine ? ASCO® 2015 - D’après McNeish IA et al., abstr. 5508, actualisé