SERRE Stéfanie ROQUES Adrien UTILISATION DE LA PROTEINE C RECOMBINANTE HUMAINE (XIGRIS®) AU COURS DU TRAITEMENT DES PATIENTS PRESENTANT UN SEPSIS SEVERE: POUR DESC Réanimation médicale Saint Etienne 02 Juin 2005 SERRE Stéfanie ROQUES Adrien

CHOC SEPTIQUE EN FRANCE Annane et al. AJRCCM 2003

SEPSIS : Physiopathologie Infection  Coagulation  Fibrinolyse  Inflammation Réponse endothéliale Détruire les bactéries Limiter l’extension de l’infection “Extension systémique” Sepsis

Hémostase: les 4 systèmes tPA PAI-1 fibrinolyse anti-fibrinolyse anticoagulation coagulation THROMBINE TFPI AT III PCA

Effets du sepsis sur l’hémostase PAI-1++  tPA anti-fibrinolyse fibrinolyse coagulation anticoagulation  TFPI  AT III  PCA THROMBINE++

THERAPEUTIQUES / CHOC SEPTIQUE Etudes : - TFPI recombiné OPTIMIST JAMA 2003 - ATIII plasmatique KYBERSEPT JAMA 2001 PAS DE MODIFICATION SUR LA MORTALITE

Les concentrations plasmatiques de Protéine C diminuent au cours du Sepsis 120 Sepsis sévère 100 Choc septique Protéine C (%) 80 60 40 20 fièvre 6 12 18 24 36 48 60 72 heures Mesters et al. Crit Care Med. 2000;28:2209-2216

synthèse hépatique PC  expression endothéliale thrombomoduline Dysfonction du système PC-PCA synthèse hépatique PC  expression endothéliale thrombomoduline  expression recepteur endothélial PC  fraction libre PS Inhibition PCA par PAI-1 Consommation PCA

Effet antithrombotique FT Effet antiapoptotique THROMBINE IIa TM IIa PC Inhibition Va - VIIIa PS PCA Inhibition PAI-1 / TAFI PAR-1 Signal cellulaire Inhibition NFKB PCA EPCR Effet profibrinolytique Réduction de la réponse inflammatoire

Effets de le Protéine C Activée Effets du sepsis sur l’hémostase fibrinolyse anti-fibrinolyse fibrinolyse PCA Anticoagulation coagulation Anticoagulation Effets anti-inflammatoires Effets antiapoptotiques

Efficacy and Safety of Recombinant Human Activated Protein C for Severe Sepsis Gordon R. Bernard, M.D., Jean-Louis Vincent, M.D., Ph.D., Pierre-Francois Laterre, M.D., Steven P. LaRosa, M.D., Jean-Francois Dhainaut, M.D., Ph.D., Angel Lopez-Rodriguez, M.D., Jay S. Steingrub, M.D., Gary E. Garber, M.D., Jeffrey D. Helterbrand, Ph.D., E. Wesley Ely, M.D., M.P.H., Charles J. Fisher, M.D., for The Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) Study Group Volume 344:699-70 March 8, 2001 Number 10

Etude randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre Etude PROWESS Etude randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo chez les patients adultes présentant un sepsis sévère Objectif primaire: Effet sur la mortalité toutes causes confondues à 28jours n=1690

Caractéristiques des patients   Placebo (N = 840) XIGRIS (N = 850) Démographie : Age moyen (années ± ET) Homme (%) 60,6 ± 16,5 58,0 60,5 ± 17,2 56,1 Type d’admission (%) : Médical Chirurgical programmée Chirurgicale urgent 72,6 6,2 21,2 73,5 5,8 20,7 Sévérité de la maladie (%) : Choc septique Ventilation avant la perfusion 75,5 77,6 71,4 74,3 Défaillance d’organe (%) : 1 2 3 4 5 24,2 32,5 26,0 13,8 3,6 25,3 31,8 25,2 14,0 3,6

Résultats de PROWESS: données de la population globale et du sous-groupe avec au moins 2 défaillances d’organe

Résumé de toutes les causes de mortalité à J 28 Population globale de PROWESS NNT =16 35 30,8% 30 - 6,1 % 24,7% 25 p=0,005 20 Pourcentage de patients décédés 15 drotrécogine alfa (activée) (N=850) Placebo (N=840) 10 5 G. Bernard et al, Efficacy and safety of recombinant activated protein C for severe sepsis (PROWESS), N Engl J Med. 2001;344:699-709.

Courbe de survie de Kaplan-Meier Population globale de PROWESS 100 90 XIGRIS® (N=850) 80 Pourcentage de Survivants Placebo (N=840) 70 P=0,006 (test de log-rank stratifié) 7 14 21 28 Jours du début de la perfusion jusqu’à 28 jours G. Bernard et al, Efficacy and safety of recombinant activated protein C for severe sepsis (PROWESS), N Engl J Med. 2001;344:699-709.

Résumé de toutes les causes de mortalité à J 28 Sous-groupe  2 DO de PROWESS NNT =13 35 33,9% 30 - 7,4 % 26,5% 25 20 Pourcentage de patients décédés à J28 p=0,006 15 drotrécogine alfa (activée) (N=634) Placebo (N=637) 10 5 G. Bernard et al, Efficacy and safety of recombinant activated protein C for severe sepsis (PROWESS), N Engl J Med. 2001;344:699-709.

Courbe de survie de Kaplan-Meier Sous-groupe  2 DO 100 90 XIGRIS® 80 (N=634) Pourcentage de Survivants 70 Placebo (N=637) P = 0,006 60 7 14 21 28 Temps de survie - jours

Analyse par sous-groupe Mortalité en fonction du nombre de défaillances d’organe M o r t a l i é u e s c n f d à J 2 8 D g ( v ) N % è P b R q I C 9 5 V p G l o b a e 8 5 ( 2 4 , 7 ) 3 – 6 1 9 N o m b r e d é f a i l n c s ’ g v t u p < 2 1 6 ( 9 , 4 ) 3 > 5 7 – 1 , 7 9 2 6 3 4 5 8 ( N S )

Analyse par sous-groupe Mortalité en fonction du score APACHE II M o r t a l i é u e s c n f d à J 2 8 D g ( v ) N % è P b R q I C 9 5 G l o b a e 8 5 ( 2 4 , 7 ) 3 – 6 1 9 Q u a r t i l e s d c o A P C H E I 1 e r 2 8 ( 5 , ) + 3 7 – n d 6 i è m 4 9 -0,2% -11%

Taux de mortalité dans l’étude en ouvert ENHANCE* (partie US) 35 30,8% 30 26,4% 24,7% 25 Pourcentage de patients décédés à J28 20 drotrécogine drotrécogine Placebo 15 alfa alfa (N=840) (activée) (activée) 10 (N=273*) (N=850) 5 Etudes Etude PROWESS Population globale (N=1690) en ouvert (ENHANCE* US) *critères d’inclusion et d’exclusion identiques à ceux de l’essai PROWESS Bernard GR al, Efficacy and safety of Drotrecogin alfa (activated) in the treatment of adult patients with severe sepsis-report from a single Arm open-label trial in the United States, Chest 2002, S142

PROWESS et ENHANCE : courbes de survie à j28 PROWESS DrotAA (24.7% mortality) PROWESS Placebo (30.8% mortality) ENHANCE DrotAA (25.3% mortality)

PROWESS Long-Term Survie à long terme de la cohorte des patients de PROWESS vivants à J28, suivi prospectif en double aveugle 40% des survivants sont restés à l’hôpital après la fin de l’étude à J28 La durée moyenne de séjour à l’hôpital et la mortalité hospitalière ont été obtenues pour 98% des patients Laterre PF et al, The effects of Drotrecogin alfa (activated) on hospital mortality, Chest 2002, S143

PROWESS et PROWESS LT: Mortalité hospitalière -5,2% 34,6% 35 XIGRIS® -6,1% 30,8% 29,4% 30 24,7% placebo 25 Pourcentage de patients décédés 20 15 10 5 Mortalité à 28 jours PROWESS Mortalité À 3mois PROWESS LT Laterre PF et al, The effects of Drotrecogin alfa (activated) on hospital mortality, Chest 2002, S143

PROWESS LT : Mortalité à 3 mois

TOLERANCE DU XIGRIS®

Événements hémorragiques graves: définitions (PROWESS) Toute hémorragie mettant en jeu le pronostic vital Toute hémorragie intracrânienne Toute hémorragie nécessitant l’administration de 3 unités ou plus /j de culots globulaires sur 2 jours consécutifs Tout saignement qui répond aux critères d’un événement indésirable grave

Évènements Hémorragiques Graves Etudes PROWESS Toute la population   Patients avec plusieurs défaillances Groupe Placebo XIGRIS Effectifs 840 850 637 634 Événements hémorragiques graves survenus pendant la période de perfusion (%) 8 (1,0%) 20 (2,4%) * (p = 0,011) (1,3%)  15  Événements hémorragiques graves survenus pendant la durée des 28 jours après l’initiation du traitement 17 (2,0%) 30 (3,5%) 2,4% 24  (3,8%)

Événements Indésirables Graves par site d’hémorragie sur la période de 28 jours = 8 5 o m b r e t a l d ’ é v n s S i h g D c f ( ) P 4 G a s t r o - i n e l 9 I A b d m 3 4 h c q u 6 1 R é p H g 2 P T M ( , 5 % ) 7 0,2 %

Incidence des HIC dans d’autres études NA 1,6% 0,8% Méta analyse thrombolytiques IDM 3 0,4% 0,7% Antithrombine III-Sepsis sévère 4 1,2% 0,5% tPa / ISSIS 3 IDM2 1,0% 1,1% 0,1% 0,3% tPA / ASSET IDM1 % AVC (hémorragiques ou ischémiques) Active Placebo % HIC au cours de l’étude Molécules / Etude 1 Wilcox RG et al, Trial of Tissue plasminogen activator for mortality reduction in acute MI (ASSET), Lancet 1988; 8610: 525-530 2 Randomised trial of intravenous streptokinase, oral asprin both or neither among 17187 cases of suspected acute MI, (ISIS-2), Lancet 1992; 8607: 349-360 3 Eikelboom JW, Safety outcomes in meta-analysis of phase 2 versus phase 3 randomized Trials, JAMA 2001: vol285: N°4 : 444-450 4 Warren et al. High-dose antihtrombin III in severe sepsis: a randomized controlled trial, JAMA 2001. Vol 286 :1869-78

Résumé des hémorragies graves en fonction de l’exposition à l’héparine à dose prophylactique sur l’ensemble des 28 jours 8 Placebo 7 drotrécogine alfa (activée) 6 P=NS Population globale de PROWESS 5 Pourcentage de patients ayant présenté au moin un HEG 3,7 4 3,5 3 2,0 2,0 2 1 N=637 N=634 N=203 N=216 Héparine Pas d'héparine

XIGRIS® ET THROMBOPENIE Thrombopénie : - fréquente dans le sepsis sévère - constitue un facteur pronostique indépendant PROWESS - thrombopénie < 30 000/mm3 => CI - chez les patients dont plaquettes < 50 000 /mm3 le risque hémorragique est superieur mais de manière non significative dans le groupe xigris® vs groupe placebo MAIS mortalité plus élevée dans le groupe placebo si plaquette <50 000 /mm3 : 54% (placebo) vs 24% (xigris®) si plaquette <30 000 /mm3 : 84% (placebo) vs 33% (xigris®)

Xigris® et chirurgie :PROWESS 31.5% des patients de PROWESS étaients chirurgicaux (geste chirurgical dans les 30 jours précédant la survenue du sepsis) Résultats sur la mortalité: Les complications hémorragiques: plus de saignements graves PENDANT la perfusion dans le groupe XIGRIS vs placebo 3.1% vs 0% => AUCUN de ces saignements n’a été fatal Durant les 28 jours : résultats non significatifs : 3.5% vs 1.6 % p= 0.19 Incidence des hémorragies graves identique à la population totale de PROWESS Benefit/risk profile of drotrecogin alfa (actived) in surgical patients with severe sepsis. S.Philip et al for the Prowess Surgical Evaluation Commitee. The American Journal f Surgery 2004;188:212-220 n Mortalité% PLACEBO Mortalité % XIGRIS® PROWESS 1690 30.8 24.7 Cohorte chirurgicale 474 31.3 28.1 Sepsis intra- abdominal 315 30.6 21.5 Dans l’étude PROWESS, la chirurgie ne constitue pas un facteur de risque hémorragique propre par rapport à la population non chirurgicale

Xigris® et chirurgie Etude prospective observationelle Traitement par la protéine C activée: expérience à propos de 23 patients dans un contexte périopératoire A.Maurice et al. Annales Française d’Anesthésie et Réanimation 2005 ;24:343-346 Etude prospective observationelle Objectif: évaluer les prescription de protéine C dans une unité de réanimation chirurgicale 23 patients dans un contexte periopératoire traité par proteine C dont 91% en « état de choc septique » Résultats: - Mortalité à J28 est de 35% soit une réduction de 30% de la mortalité prédite par le score IGSII - Complications hémorragiques : deux saignements significatifs dont l’un avec reprise chirurgical pour suture artériolaire aucun n’a été fatal

Tolérance- conclusions Le principal risque observé avec Xigris® est hémorragique et principalement survenu pendant la perfusion Quand il s’agit d’une procédure, principalement en relation avec: Traumatisme ou procédure invasive au niveau d’un gros vaisseaux (accidentelle ou iatrogène) Procédure au niveau d’un organe fortement vascularisé (pose d’une néphrostomie ou changement de JJ) Ulcère gastro-duodénal Respect des CI et précautions d’emploi permettent de les limiter

XIGRIS® Précautions d’emploi PROCEDURES MINEURES: - ponction de sinus - cathéter veineux central /artériel - cathéter de dialyse - intubation - ponction lombaire - ponction sous echo/TDM - thoracosynthèse - trachéotomie per-cutannée - fibroscopie bronchique - drainage percutanné/drainage thoracique PROCEDURES MAJEURES: - cathéter épidural - chirurgie - néphrostomie percutannée - biopsies d’organes Arrêt de la perfusion 2 heures avant la procédure (sauf urgence) Reprise 6 heures après (si une hémostase correcte est obtenue) Arrêt de la perfusion 2 heures avant la procédure (sauf urgence) Reprise 12 heures après (si une hémostase correcte est obtenue)

XIGRIS® : et le coût?

Subgroup Cost-effectiveness Analyses REFERENCE CASE : Lifetime cost per QALY AGE SHOCK 50,000 40,000 30,000 20,000 10,000 -10,000 -20,000 -30,000 $100k per QALY $100k per QALY $20k per QALY $20k per QALY No shock All Old Young Shock Differences in cost (US $) LOCATION PRIOR TO ADMISSION APACHE II QUARTILE 50,000 40,000 30,000 20,000 10,000 -10,000 -20,000 -30,000 APII 30-53 Not at home APII 20-24 APII 25-29 Home APII 3-19 -15 -10 -5 0 5 10 15 20 25 -15 -10 -5 0 5 10 15 20 25 Differences in effectiveness (QALYs) Angus DC et al, CCM 2003

CONCLUSION

Crit Care Med. 2004 Mar;32(3):858-73

Surviving sepsis campaign Produits sanguins B Ventilation mécanique B Sédation / analgésie B Contrôle glycémique D Epuration extra-rénale B Alcalinisation C Prophylaxie MTE A Prophylaxie HD stress A Limitations des soins Réanimation initiale B Diagnostic Antibiothérapie Contrôle porte entrée Expansion volémique C Vasopresseurs D Inotropes E Corticoïdes C Protéine C Activée B CCM 2004 mars & novembre

CONCLUSION 2 XIGRIS® - Seule thérapeutique spécifique du sepsis sévère faisant baisser la mortalité - Peu d’effets secondaires en respectant les CI et précautions d’emplois - Recommandé « grade B » par la communauté médicale internationale