La Lettre de l’Infectiologue

Peau et tissus mous La Lettre de l’Infectiologue

Contexte et méthode Études CANVAS Émergence des SARM communautaires (SARM-CO) aux États-Unis. Entre 40 et 80 % des infections cutanées à Staphylococcus aureus sont dues à ces SARM, d’où la nécessité d’évaluer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter ces infections Évaluation de la ceftaroline fosamil, une nouvelle céphalosporine à large spectre, bactéricide sur les bactéries à Gram positif incluant SARM, VISA et Streptococcus pyogenes, ainsi que les bactéries à Gram négatif Études comparatives, multicentriques, randomisées, en double aveugle, de l’efficacité et de la tolérance de la ceftaroline versus vancomycine + aztréonam dans les infections compliquées de la peau et des tissus mous Dans le contexte de l’émergence des SARM communautaires, plusieurs molécules ont été évaluées depuis quelques années pour le traitement des infections de la peau et des tissus mous. Ces études (CANVAS 1 et 2 [ceftaroline versus vancomycine plus aztreonam in complicated skin and skin-structure infection]), plus faciles à réaliser pour l’industrie, permettent l’enregistrement des molécules auprès de la FDA. Leur but premier n’est pas d’évaluer l’intérêt de ces molécules dans les infections cutanées mais de parvenir à une qualité méthodologique suffisante pour leur enregistrement. C’est dans ce contexte que s’inscrit l’évaluation de la ceftaroline, en vue d’une prochaine autorisation de mise sur le marché (AMM). Les critères de la FDA utilisés pour l’inclusion de patients dans ces études sont critiquables, d’où leur réévaluation en août 2010, avec des critères très différents. La Lettre de l’Infectiologue D'après Corey GR et al. Clin Infect Dis 2010;51:641-50.

Contexte et méthode Études CANVAS 2 Études CANVAS Études multicentriques, randomisées, en double aveugle Analyse intégrée des études CANVAS 1 et 2 Les patients adultes étaient traités par ceftaroline i.v. (600 mg toutes les 12 heures) ou par vancomycine + aztréonam (1 g toutes les 12 heures) 1 378 patients inclus, 693 ceftaroline, 685 vancomycine + aztréonam La Lettre de l’Infectiologue D'après Corey GR et al. Clin Infect Dis 2010;51:641-50. 4

CANVAS 1 et CANVAS 2 ITT Randomisation (n = 1 396) Contexte et méthode Études CANVAS Critères d’inclusion : critères de la FDA 1998 (www.fda.gov/cder/guidance/index.htm) CANVAS 1 et CANVAS 2 ITT Randomisation (n = 1 396) ITT modifiée (n = 1 378) ≥ 1 injection du traitement évalué Ceftaroline = 693, vanco/az = 685 Cliniquement évaluable (CE) Efficacité évaluée Ceftaroline = 610, vanco/az = 592 ITT modifiée microbiologique (n = 1 062) ≥ 1 pathogène isolé Ceftaroline = 540, vanco/az = 522 Microbiologiquement évaluable (n = 914) Évolution connue ≥ 1 pathogène isolé Ceftaroline = 468, vanco/az = 446 Tolérance Efficacité La Lettre de l’Infectiologue D'après Corey GR et al. Clin Infect Dis 2010;51:641-50.

Contexte et méthode Études CANVAS Infections “compliquées de la peau et des tissus mous” Ceftaroline (n = 693) Morsure infectée 1,9 % Ulcère infecté 7,8 % Brûlure infectée 3,8 % Plaie infectée 14,7 % Autres 0,9 % Abcès volumineux 34,3 % Cellulite 35,9 % Vancomycine + aztréonam (n = 685) Morsure infectée 1,6 % Ulcère infecté 7,6 % Brûlure infectée 3,2 % Plaie infectée 12,0 % Autres 1,3 % Abcès volumineux 34,2 % Cellulite 39,9 % Méthodologie rigoureuse. Beaucoup d’abcès inclus : cela pose un problème quand on connaît les résultats de l’étude sur l’intérêt de l’antibiothérapie dans la prise en charge des abcès, qui sera présentée plus loin. La Lettre de l’Infectiologue D'après Corey GR et al. Clin Infect Dis 2010;51:641-50.

Résultats Études CANVAS Les résultats montrent la non-infériorité de la ceftaroline par rapport à l’association vancomycine + aztréonam, que ce soit en per protocole ou en ITT. On peut toutefois critiquer le comparateur, que l’on n’utilise jamais en pratique. La Lettre de l’Infectiologue D'après Corey GR et al. Clin Infect Dis 2010;51:641-50.

Conclusion Études CANVAS La ceftaroline peut être ajoutée à l’arsenal thérapeutique pour le traitement des infections cutanées Avantage majeur : son efficacité sur les SARM ; elle est également active sur les bactéries à Gram négatif, parfois isolées, sur certains terrains comme l’infection du pied diabétique Inconvénient : spectre large, non ciblé sur les bactéries à Gram positif le plus souvent responsables de ces infections La Lettre de l’Infectiologue D'après Corey GR et al. Clin Infect Dis 2010;51:641-50.

Contexte et méthode Étude Itani (linézolide) Émergence des SARM communautaires aux États-Unis Étude comparative de l’efficacité du linézolide versus la vancomycine plus l’aztréonam dans les infections compliquées de la peau et des tissus mous dues aux SARM Critères d’inclusion : critères de la FDA 1998 (www.fda.gov/cder/guidance/index.htm) Infections “compliquées de la peau et des tissus mous” documentées à SARM Étude randomisée, ouverte, muticentrique 1 077 patients inclus, 1 052 patients évalués (537 linézolide, 515 vancomycine) 45 % d’abcès Dans ce cas, l’étude est ciblée sur la prise en charge des infections cutanées à SARM, en particulier dans le contexte des SARM communautaires aux États-Unis. Dans ce contexte, l’arsenal des antibiotiques utilisables par voie orale est limité, et le linézolide apparaît comme un traitement intéressant. Le problème de cette étude est lié aux critères d’inclusion de la FDA, comme c’est également le cas de celle évoquée précédemment sur la ceftaroline, en particulier le nombre important d’abcès inclus (45 %). En effet, l’étude à venir montre que l’essentiel du traitement des abcès se fait par la chirurgie et le drainage ; les antibiotiques ne jouent qu’un rôle d’appoint, non indispensable. C’est probablement la raison de la modification récente des critères d’inclusion de la FDA (août 2010) dans les infections de la peau et des tissus mous. La Lettre de l’Infectiologue D'après Itani KM et al. Am J Surg 2010;199:804-16.

Résultats Étude Itani (linézolide) p = 0,168 p = 0,249 p = 0,090 Le linézolide apparaît comme non inférieur au comparateur, la vancomycine. Linézolide 600 mg i.v./12h Vancomycine 15 mg/kg i.v./12h La Lettre de l’Infectiologue D'après Itani KM et al. Am J Surg 2010;199:804-16.

Conclusion Étude Itani (linézolide) Le linézolide peut être ajouté à l’arsenal thérapeutique pour le traitement des infections cutanées à SARM Avantage majeur : il est très bien absorbé par voie orale et est également actif sur les autres cocci à Gram positif dont évidemment les SASM et les streptocoques pyogènes La Lettre de l’Infectiologue D'après Itani KM et al. Am J Surg 2010;199:804-16.

Contexte et méthode Étude sur l’intérêt de l’antibiothérapie pour le traitement des abcès cutanés Émergence des SARM communautaires (SARM-CO) aux États-Unis Plusieurs études rétrospectives ont suggéré que la chirurgie suffisait à traiter des abcès à SASM ou à SARM Évaluation de l’intérêt de l’antibiothérapie dans le traitement des abcès ! 2 études ont comparé l’efficacité d’un antibiotique associé à la chirurgie versus la chirurgie seule pour le traitement des abcès cutanés, chez l’enfant et chez l’adulte La Lettre de l’Infectiologue D'après Duong M et al. Ann Emerg Med 2010;55:401-7. Schmitz GR et al. Ann Emerg Med 2010;56:283-7.

Contexte et méthode Étude sur l’intérêt de l’antibiothérapie pour le traitement des abcès cutanés 1 étude, randomisée, en double aveugle, comparant chirurgie (incision et drainage) associée à un placebo dans le traitement des abcès cutanés versus chirurgie associée au triméthoprime-sulfaméthoxazole pendant 10 jours, menée chez l’adulte Étude identique menée chez l’enfant Abcès principalement à SARM et à SASM Objectif principal : succès thérapeutique 161 enfants inclus (de 3 mois à 18 ans) et 212 adultes Deux études majeures, de méthodologie similaire : une chez l’adulte, une chez l’enfant, ayant pour but d’évaluer l’intérêt de l’antibiothérapie en traitement adjuvant de la chirurgie dans la prise en charge des abcès cutanés. Cette étude a été motivée par plusieurs études rétrospectives indiquant que des patients ayant reçu un traitement antibiotique inactif contre les SARM communautaires après chirurgie n’avaient pas plus d’échec que ceux ayant reçu un antibiotique actif. Il s’imposait donc d’évaluer cette pratique habituelle de l’adjonction d’un antibiotique actif en plus de la chirurgie dans le traitement des abcès cutanés. La Lettre de l’Infectiologue D'après Duong M et al. Ann Emerg Med 2010;55:401-7. Schmitz GR et al. Ann Emerg Med 2010;56:283-7.

Résultats (1) Étude sur l’intérêt de l’antibiothérapie pour le traitement des abcès cutanés p = 0,12 p = 0,2 La Lettre de l’Infectiologue D'après Duong M et al. Ann Emerg Med 2010;55:401-7. Schmitz GR et al. Ann Emerg Med 2010;56:283-7.

Résultats (2) Étude sur l’intérêt de l’antibiothérapie pour le traitement des abcès cutanés Les conclusions des 2 études sont similaires : les antibiotiques n’augmentent pas le taux de succès thérapeutique après chirurgie. L’intérêt d’un traitement adjuvant réside toutefois dans le taux de rechutes à distance, plus important chez ceux qui n’ont pas reçu d’antibiotique. Toutefois, l’étude n’indique pas clairement s’il s’agissait de rechute de l’abcès traité ou de l’apparition d’une autre lésion. La Lettre de l’Infectiologue D'après Duong M et al. Ann Emerg Med 2010;55:401-7. Schmitz GR et al. Ann Emerg Med 2010;56:283-7.

Conclusion Étude sur l’intérêt de l’antibiothérapie pour le traitement des abcès cutanés La chirurgie est l’élément déterminant dans le traitement des abcès cutanés L’antibiothérapie diminue le risque de récidive Le pilier des recommandations dans la prise en charge des abcès cutanés est la chirurgie première ; l’indication des antibiotiques est limitée à des situations particulières Les critères de la FDA (août 2010) ont été modifiés en vue de l’évaluation des antibiotiques dans le traitement des infections de la peau Ces résultats très importants ont donc comme conséquence une modification des critères de la FDA. En effet, parmi les infections cutanées considérées comme des infections compliquées de la peau et des tissus mous figuraient les abcès volumineux. Or, ces études ont montré que, dans ces cas précis, l’intérêt de l’antibiothérapie adjuvante était faible. La Lettre de l’Infectiologue D'après Duong M et al. Ann Emerg Med 2010;55:401-7. Schmitz GR et al. Ann Emerg Med 2010;56:283-7.

Contexte et méthode Efficacité de l’ivermectine orale dans le traitement contre les poux La pédiculose du cuir chevelu touche principalement les enfants de 3 à 11 ans, avec une répartition mondiale. Les insecticides topiques tels que les pyréthrinoïdes et le malathion (en lotion) sont habituellement utilisés La résistance des poux aux insecticides a pour conséquence des échecs thérapeutiques Les auteurs ont comparé l’efficacité de l’ivermectine orale dans le traitement de la pédiculose du cuir chevelu au malathion chez des sujets en échec d’un traitement initial Les difficultés thérapeutiques dans le traitement des poux sont connues de tous, qu’elles soient liées à une résistance ou à un mauvais usage de ces traitements. Une approche originale consiste en un traitement oral de cette parasitose. Plusieurs études ouvertes avaient montré que l’ivermectine orale était efficace contre les poux, mais aucune étude comparative n’avait été menée. La Lettre de l’Infectiologue D'après Chosidow O et al. N Engl J Med 2010;362:896-905.

Contexte et méthode Efficacité de l’ivermectine orale dans le traitement contre les poux Étude multicentrique, randomisée (clusters : foyers), en double aveugle, double placebo, comparant ivermectine orale (400 µg/kg) versus malathion en lotion 0,5 %, administrés à J1 et à J8 Critères d’inclusion : patients âgés de plus de 2 ans, de plus de 15 kg, en échec d’un traitement topique reçu entre 2 et 6 semaines auparavant Objectif principal : absence de pédiculose à J15 Méthodologie parfaite. La Lettre de l’Infectiologue D'après Chosidow O et al. N Engl J Med 2010;362:896-905.

Résultats Efficacité de l’ivermectine orale dans le traitement contre les poux p < 0,001 p = 0,002 (%) Cette étude montre que les résultats sont meilleurs avec l’ivermectine. Un point important : 2 doses ont dû être administrées car l’ivermectine n’est pas active sur les lentes, et il faut donc attendre leur éclosion pour obtenir une efficacité optimale. La Lettre de l’Infectiologue D'après Chosidow O et al. N Engl J Med 2010;362:896-905.

Conclusion Efficacité de l’ivermectine orale dans le traitement contre les poux Pour les pédiculoses en échec thérapeutique des traitements topiques classiques, l’ivermectine orale, prise à 7 jours d’intervalle, a une efficacité supérieure à la lotion de malathion 0,5 %, et constitue une alternative thérapeutique Traitement original, qui permet de contourner les difficultés liées à la résistance aux insecticides et aux difficultés pratiques des traitements locaux. La Lettre de l’Infectiologue D'après Chosidow O et al. N Engl J Med 2010;362:896-905.

En résumé, pour la pratique… 19 Ceftaroline : bêtalactamine active sur les SARM utilisable pour la prise en charge des infections compliquées de la peau, intérêt du fait de son spectre large Linézolide : confirme son utilité dans la prise en charge des infections cutanées dues aux cocci à Gram positif La chirurgie est le traitement premier des abcès cutanés. Il a fallu attendre près de 70 ans pour que des études montrent la place modeste des antibiotiques dans le traitement des abcès cutanés La pédiculose est en pratique difficile à traiter. L’ivermectine offre un moyen original pour contourner ces difficultés L’étude sur la ceftaroline et celle sur le linézolide sont des études d’enregistrement pour la commercialisation des antibiotiques. Leur objectif n’est pas de répondre à une question scientifique. Elles sont conduites avec les anciens critères de la FDA. Elles sont d’intérêt modeste et ne révolutionneront pas la prise en charge des infections cutanées. Les 2 études sur la prise en charge des abcès cutanés sont très bien construites et montrent que les antibiotiques ont une place modeste en complément de la chirurgie, qui reste le traitement principal dans ces infections. Ces études ont conduit à la modification des critères de la FDA, et de nouveaux critères sont apparus en août 2010. L’étude sur l’efficacité de l’ivermectine est remarquable de par sa méthodologie. La Lettre de l’Infectiologue 21

Cardio-vasculaire La Lettre de l’Infectiologue

Contexte, méthode et objectif Infections de pacemakers et défibrillateurs implantables Augmentation du nombre d’implantations de pacemakers et surtout de défibrillateurs implantables Augmentation disproportionnée des infections de ces dispositifs Taux variable de 0,1 à 19,9 % (4 % en moyenne) Staphylocoques dans 70 à 90 % des cas Peu d’études sur les autres micro-organismes, petites séries, cas cliniques Impact dilué parmi les infections à staphylocoque Méthode Étude rétrospective de 2002 à 2009 4 hôpitaux universitaires de Houston (Texas) Objectif Identifier les micro-organismes autres que staphylocoques Identifier les paramètres épidémiologiques, les facteurs de risque et les facteurs pronostiques La Lettre de l’Infectiologue D'après Viola GM et al. Circulation 2010;121:2085-91.

Infections polymicrobiennes 2 % Résultats (1) Infections de pacemakers et défibrillateurs implantables Infections polymicrobiennes 2 % 504 dossiers Caractéristiques des patients : 20 % diabète non insulinodépendant (DNID), 9 % diabète insulinodépendant (DID), 44 % tabac, 16 % alcool, 3 % de toxicomanie i.v. et 5 patients dialysés, dont 2 en dialyse péritonéale (DP), 7 patients immunodéprimés. Implantation du boîtier : thorax dans 99 % des cas. Attention : définition “infection nosocomiale” = infection survenant à partir de la 48e heure d’hospitalisation ; donc, pas de notion d’infection du site opératoire (qui survient dans l’année après la pose de matériel). Délai implantation/infection : long. Délai début des signes/hospitalisation : long. 80 patients pour l’étude SASM : Staphylococcus aureus sensible à la méticilline ; SARM : Staphylococcus aureus résistant à la méticilline ; SCN : staphylocoque à coagulase négative. La Lettre de l’Infectiologue D'après Viola GM et al. Circulation 2010;121:2085-91.

Résultats (2) Infections de pacemakers et défibrillateurs implantables 52 % défibrillateurs – 48 % pacemakers Infection communautaire : 48 % Infection associée aux soins : 49 % Infection nosocomiale : 3 % Délai implantation/infection : 109 ± 27 sem. Manipulation du matériel : 44 % Dont 5 % retrait partiel pour infection, rechute dans les 28 sem. Dont 1 % drainage loge boîtier, rechute dans les 4 sem. Délai manipulation/infection : 29,5 ± 6 sem. Délai début des signes/hospitalisation : 48 ± 12,8 j Signes locaux +++ 4/5 des patients sans fièvre 15 % sepsis – 3 % sepsis sévère – 1 % choc septique Endocardite 16 % dont cœur droit 69 % La Lettre de l’Infectiologue D'après Viola GM et al. Circulation 2010;121:2085-91.

Résultats (3) Infections de pacemakers et défibrillateurs implantables Cas N Hospitalisation j (25–75 percentile) Réanimation n (%) Retrait Durée AB Décès n (%) Complet Incomplet Aucun Totale Inadaptée HC - 65 10 (6-12) 2 (3) 61 (94) 1 3 20 (14-25) 2 (0-4) HC + 6 17 (5-23) 2 (33) 5 (83) 36 (29-45) 2,3 (0-4) 0 (0) Endocardite 13 13 (10-15) 3 (23) 11 (92) 2 32 (26-41) 3 (0-4) 1 (8) Total 80 12 (6-14) 6 (8) 73 (91) 5 24 (15-29) 2,1 (0-4) 3 (4) Prédominance de BGN (n = 52), avec P. aeruginosa majoritaire (n = 19) Pas de différence infection primaire versus post-manipulation 61 % de remplacement de matériel sur les 91 % de retrait complet : site controlatéral Aucune récidive à 6 mois, mais… 6 patients parmi les 80 avaient présenté une infection avec retrait incomplet du matériel dans les 28 sem. Une antibiothérapie appropriée s’obtient grâce aux données de l’antibiogramme. Microbiologie : grande variété de micro-organismes, dont des levures. Mortalité moins importante qu’avec S. aureus (9 %). HC : hémocultures La Lettre de l’Infectiologue D'après Viola GM et al. Circulation 2010;121:2085-91.

Conclusion Infections de pacemakers et défibrillateurs implantables Infection de pacemakers ou défibrillateurs autre que staphylocoque = 16 % Prise en charge = retrait du matériel + antibiothérapie à adapter dès réception des résultats microbiologiques La Lettre de l’Infectiologue D'après Viola GM et al. Circulation 2010;121:2085-91.

Contexte, méthode et objectif Endocardite: place de la chirurgie Mortalité des endocardites sur valve native (EVN) : 15 à 30 % 6 études observationnelles chirurgie versus traitement médical Résultats divergents Problèmes d’ajustement sur différents biais (indication opératoire, gravité, comorbidités, expérience des intervenants…) Méthode Cohorte prospective internationale de 06/2000 à 08/2005 (base de données ICE-PCS) 1 859 patients avec EVN droite ou gauche  1 552 retenus pour l’étude 720 (46 %) avec chirurgie précoce versus 832 (54 %) avec traitement médical Chirurgie précoce = remplacement ou réparation valvulaire pendant l’hospitalisation initiale Objectif Évaluer le bénéfice de la chirurgie précoce sur la mortalité hospitalière en ajustant l’analyse “sans omission de biais” (méthodes du score de propension et des variables instrumentales) - 2 études rapportant une baisse de la mortalité à 6 mois et à 5 ans, à la faveur de la chirurgie précoce ; - 1 étude mettant en évidence une association entre mortalité hospitalière et score de chirurgie élevé ; - 3 études montrant une augmentation de la mortalité avec la chirurgie précoce. Toutes ces études présentent des biais (rétrospective, monocentrique, petite taille), principalement sur l’ajustement à tous les biais éventuels. Opinion d’experts : intérêt à identifier rapidement des indications chirurgicales pour une chirurgie précoce. ICE-PCS = International Collaboration on Endocarditis – Prospective Cohort Study. 1 552 dossiers retenus car exclusion des cas de toxicomanie i.v. et des dossiers incomplets (après contact téléphonique lorsqu’il y avait des données manquantes dans la cohorte). 1 seul épisode d’EVN retenu par patient : 1er épisode Définitions : - Complications = abcès intracardiaque ou fistulisation. - Endocardite infectieuse associée aux soins = infection nosocomiale ou infection associée aux soins. La Lettre de l’Infectiologue D’après Lalani T et al. Circulation 2010;121:1005-13.

Résultats (1) Endocardite : place de la chirurgie Mortalité associée à la chirurgie précoce ou au traitement médical Méthode d’ajustement ARR (%)* p OR IC95 Non ajusté – 8,6 < 0,001 0,53 0,40-0,70 Régression logistique – 5,9 0,56 0,38-0,82 Score de propension 0,55 0,31-0,96 Variables instrumentales – 11,2 0,44 0,33-0,59 * ARR : une valeur négative représente le % de différence de mortalité en faveur de la chirurgie 22 à 27 covariables et 5 variables indépendantes sont incluses dans les modèles pour ajustement Appariement 1 – 1 sur le score de propension (619 actes de chirurgie – 619 traitements médicaux) Score de propension. Les études observationnelles se caractérisant par une absence de plan expérimental, elles sont susceptibles de présenter des biais de recrutement. La méthode d’appariement sur les scores de propension permet de les réduire. Le score de propension désigne la probabilité, pour une personne de caractéristiques données, d’être exposée à un traitement. La distribution de ce score sur les 2 groupes de traitement comparés fournit un critère de jugement de leur comparabilité : si biais de recrutement il y a, les scores auront tendance à être élevés pour les patients exposés et faibles pour les non-exposés. Afin de neutraliser le plus possible ces biais, un sous-échantillon de patients comparables entre les deux groupes peut être élaboré, par appariement sur les scores de propension : chaque patient exposé est apparié au patient non exposé ayant le score le plus proche, à condition que la différence entre les deux scores ne soit pas trop grande. Ce sous-échantillon possède des caractéristiques proches de l’essai clinique ; toutefois, il ne permet pas d’assurer la comparabilité sur les caractéristiques non observées. Dans cette étude, utilisation de régression logistique multivariée faisant intervenir 25 paramètres cliniques (covariables) et 3 termes d’interaction (variables indépendantes).   Variables instrumentales. La méthode des variables instrumentales est utilisée pour estimer les relations de causalité lorsque des expériences contrôlées ne sont pas réalisables. Statistiquement, cette méthode permet une estimation cohérente lorsque les variables explicatives (covariables) sont en corrélation avec les termes d'erreur. Une telle corrélation peut se produire lorsque la variable étudiée est responsable d’au moins l'une des covariables (lien de causalité inverse), quand il y a des variables explicatives pertinentes qui ne figurent pas dans le modèle, ou lorsque les variables sont sujettes à des erreurs de mesure. Un instrument est une variable qui ne se place pas dans l'équation explicative et qui est en corrélation avec les variables explicatives endogènes, conditionnées aux autres covariables. Cette étude permet théoriquement d’identifier l’existence de biais cachés. ARR. La différence de risque est égale à la différence entre le risque de survenue d’un événement dans le groupe exposé ou le groupe d’intervention et celui dans le groupe non exposé ou le groupe contrôle. Si le risque diminue, cette différence de risque est appelée “réduction absolue du risque” ; si le risque augmente, on emploie l’expression “accroissement absolu du risque”. ARR : Absolute Risk Reduction ; OR : Odds-Ratio. La Lettre de l’Infectiologue D’après Lalani T et al. Circulation 2010;121:1005-13.

Résultats (2) Mortalité : analyse en sous-groupes selon le score de propension et les complications Chirurgie précoce (n) ARR (%) p Score de propension 1er quintile 124 – 5,3 0,142 2e quintile 0,1 0,984 3e quintile 4e quintile – 17,8 0,002 5e quintile 123 – 4,8 0,214 Complications paravalvulaires Non 482 – 3,1 0,06 Oui 137 – 17,3 < 0,001 Perforations valvulaires 516 – 6,2 103 – 3,5 0,392 Embolisation 464 – 3,4 0,052 155 – 12,9 Infarctus 518 – 4,5 0,01 101 – 13,0 0,02 S. aureus 494 – 2,3 0,148 125 – 20,1 Insuffisance cardiaque congestive 344 – 8,3 275 0,188 Le bénéfice de la chirurgie apparaît pour les scores de propension élevés, les complications paravalvulaires, les embols, les infarctus et les infections à S. aureus. Curieusement, pas de bénéfice pour les perforations valvulaires… L’étude perd donc de sa valeur lors de l’analyse en sous-groupes. Les critiques : 1. Pas de gradation de la sévérité de l’insuffisance cardiaque et pas de notion de réponse au traitement médical dans la cohorte ICE. Les indications chirurgicales sont posées notamment sur la gravité de l’insuffisance cardiaque et la réponse ou non à un traitement médical de cette insuffisance. Ces éléments ne sont pas disponibles dans les données de la cohorte. 2. Objectif principal : déterminer la mortalité ; or, nombre de patients auront besoin d’une chirurgie valvulaire au décours de l’endocardite infectieuse, source de morbi-mortalité à 6 mois et non hospitalière lors de la première hospitalisation. 3. Méthodologie statistique compliquée mais non parfaite ; possibilité d’exacerber les biais et les biais cachés si le modèle est incorrect. La Lettre de l’Infectiologue D’après Lalani T et al. Circulation 2010;121:1005-13.

Conclusion Endocardite : place de la chirurgie Quel est le bon moment pour la chirurgie dans les EVN ? Le plus tôt possible quand il existe une indication formelle La Lettre de l’Infectiologue D’après Lalani T et al. Circulation 2010;121:1005-13.

Contexte, méthode et objectif Candidémie D’après les recommandations les plus récentes : retrait précoce du cathéter veineux central (CVC) Recommandations candidose invasive 2009 : chez le patient non neutropénique Recommandations infection de cathéter 2009 : si candidémie associée au cathéter Nombreux biais dont la définition de “précoce” Méthode Sélection d’essais cliniques randomisés en double aveugle récents, pour lesquels le retrait du CVC est clairement mentionné 2 essais internationaux sélectionnés, dont 1 avec recommandation de retirer le CVC avant le début du traitement (pas de recommandations spécifiques pour l’autre) Objectif Impact du retrait précoce du CVC (24 à 48 h) sur le succès thérapeutique, l’éradication mycologique, les rechutes, la survie à J28 et J42 Biais dans les études à l’origine de l’élaboration des recommandations : rétrospectives, pas de CVC, pas de définition du retrait précoce, pas d’ajustement aux facteurs confondants, pas d’hémocultures programmées à intervalles réguliers pour s’assurer de leur négativation. 6 RCT (Randomized controlled trial [essais cliniques randomisés en double aveugle]) rapportent l’effet du retrait du cathéter sur le pronostic : - 4 ne trouvent pas de bénéfice ; - 1 montre une éradication mycologique plus rapide avec le retrait du cathéter, mais il existe un lien entre score APACHE (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation) élevé et absence de retrait du cathéter. La Lettre de l’Infectiologue D'après Nucci M et al. Clin Infect Dis 2010;51:295-303.

Contexte, méthode et objectif Candidémie : schéma de l’étude Micafungine n = 264 Amphotéricine B n = 267 Étude A n = 531 Micafungine 100 n = 191 Micafungine 150 n = 199 Étude B n = 578 Caspofungine n = 188 n = 1109 n = 842 Retrait > 48 h n = 180 Retrait ≤ 48 h n = 354 Pas de retrait n = 308 Pas de candidémie n = 162 Âge ≤ 16 ans n = 39 Pas de CVC n = 66 Retrait ≤ 48 h n = 318 Retrait > 24 h et ≤ 48 h n = 36 La Lettre de l’Infectiologue D'après Nucci M et al. Clin Infect Dis 2010;51:295-303.

Résultats Candidémie Épidémiologie Retrait du CVC associé à C. albicans : 43,5 % Retrait du CVC associé à APACHE II plus bas Maintien du CVC associé à Insuffisance rénale Bactériémie concomitante Facteurs de risque à l’inclusion : corticothérapie 22 %, diabète 21,6 %, chirurgie 17,8 %, insuffisance rénale 17,3 %, neutropénie 10,1 %. Candidose disséminée : 9,7 % des patients inclus. La Lettre de l’Infectiologue D'après Nucci M et al. Clin Infect Dis 2010;51:295-303.

Candidémie persistante Résultats (1) Candidémie : analyse univariée Retrait ≤ 24 h Retrait ≤ 48 h Oui (n = 318) Non (n = 524) p Oui (n = 354) Non (n = 488) Succès thérapeutique 237 (74,5) 360 (68,7) 0,07 266 (75,1) 331 (67,8) 0,02 Candidémie persistante 30/292 (10,3) 66/493 (13,4) 0,20 34/328 (10,4) 62/457 (13,6) 0,18 Rechute de candidémie 18 (5,7) 42 (8,0) 0,21 22 (6,2) 38 (7,8) 0,42 Survie à J28 244 (76,7) 369 (70,4) 0,046 274 (77,4) 339 (69,4) 0,01 Survie à J42 228 (71,8) 341 (65,0) 256 (72,3) 313 (64,1) Association entre : 1. Succès thérapeutique et APACHE II, neutropénie persistante et corticothérapie. 2. Survie à J28 et APACHE II, neutropénie persistante et corticothérapie, âge, insuffisance rénale, chirurgie récente. 3. Survie à J42 et APACHE II, neutropénie persistante et corticothérapie, âge, insuffisance rénale, chirurgie récente. Idem pour - Succès thérapeutique - Âge - Insuffisance rénale - Chirurgie récente APACHE II Neutropénie persistante Corticothérapie La Lettre de l’Infectiologue D'après Nucci M et al. Clin Infect Dis 2010;51:295-303.

Résultats (2) Candidémie : analyse multivariée Variables Succès thérapeutique Survie à J28 Survie à J42 OR (IC95) p Retrait CVC ≤ 24 h - 1,15 (0,79-1,67) 0,45 1,19 (0,84-1,67) 0,33 Neutropénie persistante 0,36 (0,15-0,88) 0,03 0,38 (0,16-0,90) Score APACHE II élevé 0,90 (0,88-0,93) < 0,001 0,91 (0,89-0,93) Insuffisance hépatique 0,23 (0,07-0,72) 0,01 NT Chirurgie 1,46 (0,87-2,47) 0,16 1,97 (1,23-3,18) 0,005 Âge 0,98 (0,97-0,99) 0,02 ≤ 48 h 1,20 (0,86-1,69) 0,26 1,23 (0,85-1,75) 0,27 1,25 (0,88-1,75) 0,20 Corticothérapie 0,64 (0,44-0,94) 0,77 (0,51-1,16) 0,21 0,70 (0,47-1,02) 0,06 0,42 (0,18-0,99) 0,04 0,36 (0,15-0,89) 0,93 (0,91-0,96) 0,22 (0,07-0,72) 1,25 (0,80-1,95) 1,46 (0,86-2,46) 1,96 (1,22-3,17) 0,006 0,99 (0,98-1,01) 0,31 Limites : 1. Cette analyse est fondée sur 2 essais thérapeutiques avec une échinocandine ou l’amphotéricine B liposomale : effets in vitro connus sur le biofilm. 2. Types de patients : adultes, non neutropéniques (seulement 10 % de neutropéniques). 3. L’objectif de ces 2 études n’était pas d’analyser l’effet du retrait du cathéter. De plus, il s’agit d’une analyse en sous-groupe à partir de ces 2 études. La Lettre de l’Infectiologue D'après Nucci M et al. Clin Infect Dis 2010;51:295-303.

Conclusion Candidémie Retrait précoce du cathéter lors d’une candidémie pas toujours aussi systématique que le préconisent les recommandations Balance bénéfice/risque à évaluer, en fonction du terrain, du contexte, de l’étiologie de la candidémie et du traitement antifongique La Lettre de l’Infectiologue D'après Nucci M et al. Clin Infect Dis 2010;51:295-303.

Contexte et objectif Infections de cathéter Contexte Incidence des bactériémies sur cathéter veineux central (CVC) en Europe : 1 à 3,1/1 000 patients/j Nombreux cathéters artériels (CA) en réanimation, peu d’études sur le risque d’infections associées aux CA Durée de vie des CA courte mais manipulations nombreuses CVC : pas de changement systématique recommandé Pas de changement systématique des CA par extrapolation (CDC 2002) Objectif Comparer le risque d’infection des CVC versus le risque d’infection des CA Incidence Facteurs de risque de colonisation ou infection des CVC et CA La Lettre de l’Infectiologue D'après Lucet JC et al. Crit Care Med 2010;38:1030-5.

Méthode Infections de cathéter IAC majeure 20/12/2006 – 20/05/2008 : 5 hôpitaux français, 7 services de réanimation adulte Mise en place d’un CVC ou CA > 48 heures (hors KT pulmonaire, KT hémodialyse, insertion périphérique) Protocole de pose identique (recommandations françaises = recommandations CDC) Changement du pansement à H24, puis J3 ou J7 avec pansement standard versus pansement chlorhexidine selon randomisation en 4 bras (Timsit JF et al., JAMA 2009) Si suspicion d’infection associée au KT (IAC) : retrait du KT et mise en culture + hémocultures périphériques Définitions classiques Colonisation Sepsis associé au KT sans bactériémie Bactériémie associée au KT NB : pulsotype requis si staphylocoque à coagulase négative. IAC majeure KT : cathéter. La Lettre de l’Infectiologue D'après Lucet JC et al. Crit Care Med 2010;38:1030-5.

Schéma et résultats Infections de cathéter 2 095 patients éligibles 1 636 patients inclus 1 525 patients ≥ 1 KT évaluables 27 541 KT-j analysés (1 617 CA et 1 915 CVC) 1 212 patients ≥ 1 CA 1 403 patients ≥ 1 CVC 1 090 patients ≥ 1 CA + ≥ 1 CVC Densité d’incidence pour 1 000 cathéter-jours CA (n = 1 617) CVC (n = 1 915) Colonisation IAC majeure Tous pansements 11,4 (n = 127) 0,99 (n = 11) 11,1 (n = 183) 1,09 (n = 18) Pansement standard 17,8 (n = 90) 6,1 (n = 37) 16,2 (n = 123) 1,5 (n = 11) Pansement CHGIS 1,6 (n = 8) 0,5 (n = 3) 6,8 (n = 60) 0,8 (n = 7) Même densité d’incidence colonisation ou IAC pour CA et CVC. Les chiffres retrouvés sont ceux de la littérature : - densité d’incidence des infections : • CA : 1,7/1 000 KT-j • CVC : 2,1/1 000 KT-j - densité d’incidence de colonisation : • CA de 9,4 à 15,7/1 000 KT-j • CVC de 12 à 16,8/1 000 KT-j CHGIS : ChlorHexidine Gluconate-Impregnated Sponge. La Lettre de l’Infectiologue D'après Lucet JC et al. Crit Care Med 2010;38:1030-5.

CA < 8 jours versus ≥ 8 jours, p = 0,008 Résultats Infections de cathéter : probabilité de colonisation J5 J10 J15 CA Tous pansements (%) 1,3 2,4 3 Pansement standard (%) 1,9 3,8 5,5 Pansement CHGIS (%) 0,8 0,9 CVC 1,2 1,6 1,4 CA < 8 jours versus ≥ 8 jours, p = 0,008 CA versus CVC ≤ 7 jours NS > 7 jours p = 0,0078 Probabilité de colonisation différente en fonction du temps pour les CA. Différence significative pour la probabilité de colonisation des CA avec les pansements standards. Probabilité de colonisation différente entre CA et CVC. Aucune différence sur les infections associées aux KT : faible nombre. Densité d’incidence de colonisation des cathéters ≥ 8 jours CA CVC RR 24,5 15,4 1,59 (1,17-2,17) [p = 0,0001] La Lettre de l’Infectiologue D'après Lucet JC et al. Crit Care Med 2010;38:1030-5.

Résultats Infections de cathéter : facteurs de risque de colonisation en analyse multivariée Type de KT Variables HR (IC95) p CA Insertion fémorale 2,40 (1,66-3,49) 0,0001 Insuffisance cardiaque 2,37 (1,22-4,60) 0,011 Insuffisance respiratoire 1,62 (0,99-2,63) 0,053 Variables HR (IC95) p CVC Choc septique 0,63 (0,41-0,96) 0,033 Trauma 1,89 (1,11-3,21) 0,018 Antibiothérapie dès l’insertion 0,69 (0,50-0,95) 0,021 Site d’insertion Jugulaire 3,09 (1,96-4,88) 0,0001 Fémoral 7,05 (4,37-11,35) Limites : 1. Évaluation de la colonisation et non de l’infection associée au KT. 2. Étude observationnelle. 3. Un même patient peut être porteur d’un CVC et d’un CA ; lorsqu’il y a infection associée au KT, doit-on l’attribuer au CVC ou au CA (si même pathogène) ? HR : Hazard-Ratio. La Lettre de l’Infectiologue D'après Lucet JC et al. Crit Care Med 2010;38:1030-5.

Conclusion Infections de cathéter Contrairement aux CVC, la probabilité de colonisation (et donc d’infection) des CA augmente dans le temps Ne pas maintenir les CA plus de 8 jours La Lettre de l’Infectiologue D'après Lucet JC et al. Crit Care Med 2010;38:1030-5.

En résumé, pour la pratique… Infections de cathéter Révision des recommandations pour les CA ? Candidémie Recommandations à nuancer ? (et à harmoniser…) Infections de pacemakers et défibrillateurs implantables Modification de l’antibiothérapie probabiliste des infections de pacemakers et défibrillateurs implantables ? Adaptation de l’antibiothérapie indispensable dès réception des résultats Endocardite et chirurgie Toujours une incertitude sur le bénéfice de la chirurgie précoce dans les EVN Ne pas la retarder quand l’indication est clairement présente Oui Probable Peu probable Discussion ouverte La Lettre de l’Infectiologue

Respiratoire La Lettre de l’Infectiologue

Contexte et schéma Étude PRORATA L’indication et la durée de l’antibiothérapie en réanimation peuvent-elles être guidées par le dosage de procalcitonine (PCT) afin de réduire l’exposition aux antibiotiques sans impact pronostique ? Étude comparative randomisée incluant tout patient admis en réanimation pour suspicion d’infection bactérienne Groupe PCT : algorithme d’instauration (≥ 0,5 µg/l) et algorithme d’interruption de l’antibiothérapie (diminution ≥ 80 % ou < 0,5 µg/l) versus Groupe contrôle : antibiothérapie fondée sur les protocoles internationaux consensuels 2 objectifs principaux Non-infériorité en termes de mortalité à J28 et J60 Supériorité en termes de jours sans antibiotique à J28 Dans le contexte de l’émergence de germes multirésistants en réanimation, la tendance est à la réduction de la durée de l’antibiothérapie. Plutôt que d’appliquer une règle générale en termes de durée de traitement selon le type d’infection, il apparaît séduisant d’adapter l’antibiothérapie à un contexte clinique selon un critère objectif. La procalcitonine (PCT) est un biomarqueur sérique des infections bactériennes sévères. Le suivi des concentrations sériques de PCT permet de réduire significativement l’exposition aux antibiotiques après une admission aux urgences pour suspicion d’infection respiratoire basse. En revanche, la place de la PCT en réanimation pour guider l’antibiothérapie reste à démontrer. PRORATA (PROcalcitonin Reduce Antibiotic Treatments in Acute-III patients) est une étude comparative, multicentrique (8 services français de réanimation, 140 lits), randomisée, comparant une stratégie d’antibiothérapie guidée par un algorithme, fondée sur la concentration de PCT (instauration et durée d’antibiothérapie) à une stratégie libre fondée sur les recommandations consensuelles et l’expérience des investigateurs. Étaient inclus tous les adultes admis en réanimation pour suspicion d’infection bactérienne. Les 2 objectifs principaux étaient la non-infériorité en termes de mortalité à J28 et à J60 (mortalité estimée en ITT du groupe contrôle = 35 %, marge de non-infériorité [NI] = 10 %, puissance = 80 %) et la supériorité en termes de durée d’exposition aux antibiotiques dans les 28 jours (nombre estimé de jours sans antibiotiques = 15 versus 12, risque α = 5 %, puissance = 90 %). Étaient exclus les patients les plus gravement atteints (IGS2 > 65), dont le séjour prévisible était < 3 jours, les greffés de moelle, les neutropéniques < 500/mm3 ainsi que les patients présentant une infection bactérienne dont le traitement devait être prolongé (endocardites, abcès, médiastinites, etc.). La Lettre de l’Infectiologue D'après Bouadma L et al., Lancet 2010;375:463-74.

Résultats Étude PRORATA 621 patients inclus dans l’analyse (PCT, n = 307 versus Contrôles, n = 314) Médicaux : 89,4 % Choc septique : 43 % Ventilation mécanique : 67,5 % Infection respiratoire : 72,7 % (35,8 % PAVM) Infections microbiologiquement documentées : 213 versus 222 Écarts au protocole PCT : 53 % (n = 162) : AB instaurée mais non recommandée (30 %), AB recommandée mais non instaurée (2 %), arrêt AB plus précoce (18 %), poursuite AB injustifiée (50 %) Contrôles : 45 % (n = 141) : AB non débutée (10 %), AB raccourcie (32 %), AB prolongée (58 %) Après étude d’éligibilité, 630 patients ont été randomisés ; 4 patients dans le bras PCT et 5 dans le bras contrôle ont été exclus de l’analyse, principalement pour défaut de consentement. Il s’agissait de patients de réanimation médicale atteints, pour trois quarts d’entre eux, d’une infection respiratoire basse. Soixante-dix pour cent des infections étaient microbiologiquement documentées. Près de 50 % des patients ont présenté un écart au protocole : • 53 % des patients du bras PCT (n = 162). Dans 50 % des cas, il s’agissait d’une poursuite injustifiée du traitement antibiotique, et, dans près d’un tiers des cas, d’une instauration non recommandée d’antibiothérapie. • 45 % des patients du bras contrôle (n = 141). Il s’agissait principalement d’un allongement de la durée de l’antibiothérapie comparativement aux recommandations standards (58 % des écarts au protocole). PAVM : pneumopathie acquise au cours de la ventilation mécanique ; AB : antibiothérapie. La Lettre de l’Infectiologue D'après Bouadma L et al., Lancet 2010;375:463-74.

Résultats Étude PRORATA Mortalité : pas de différence significative Exposition antibiotique : – 23 % Concernant la mortalité, l’objectif de non-infériorité a été atteint : il n’y a pas eu de différence significative, ni à J28 : 21,2 % (65/307) versus 20,4 % (64/314), ni à J60 : 30 % (92/307) versus 26,1 % (82/314). En revanche, le nombre de décès a été numériquement plus important dans le groupe PCT entre J29 et J60 : 11,1 % (27/242) versus 7,2 % (18/250), ce qui probablement s’explique par les hasards de la randomisation, les patients du bras PCT présentant plus de comorbidités que ceux du groupe contrôle. De plus, aucun décès dans le groupe PCT n’a été attribué à une rechute. Concernant l’exposition aux antibiotiques, la réduction a été significative en termes de nombre de jours épargnés durant les 28 premiers jours d’hospitalisation : – 2,7 j soit 14,3 versus 11,6 j (p < 0,0001) donc une exposition diminuée de 23 %. La réduction AB J0-J28 a été significative dans tous les sous-groupes (infections communautaires : – 3,3 j, nosocomiales : – 2,3 j, PAVM : – 3,1 j, immunodéprimés : – 3,6 j et per protocole : – 3,2 j). L’épargne AB a été maximale dans les 10 premiers jours. Elle n’a néanmoins eu aucun impact sur la durée de séjour en réanimation (15,9 versus 14,4 j) ou à l’hôpital (26,1 versus 26,4 j) : est-ce lié au protocole ayant inspiré une surveillance accrue de la part des cliniciens ? Enfin, malgré la réduction d’exposition constatée, l’acquisition de BMR a été identique dans les 2 bras. L’absence de recherche systématique de colonisation, le recul insuffisant et l’effectif restreint expliquent peut-être ce résultat décevant. p < 0,0001 Acquisition bactérie multirésistante (BMR) identique dans les 2 bras (17,9 % versus 16,6 %) mais pas de recherche systématique de colonisation La Lettre de l’Infectiologue D'après Bouadma L et al., Lancet 2010;375:463-74.

Contexte et schéma Études FOCUS Près de 20 % des pneumonies aiguës communautaires (PAC) sont liées à Streptococcus pneumoniae. L’émergence de souches de sensibilité diminuée à la pénicilline a conduit à recommander, pour les formes les plus graves, le recours aux céphalosporines injectables de 3e génération FOCUS 1 et 2 : 2 études comparatives randomisées de non-infériorité évaluant ceftaroline (600 mg x 2/j) versus ceftriaxone (1 g/j) au cours de PAC sévères (Fine III ou IV) hospitalisées en dehors de la réanimation Traitement de 5 à 7 jours, évaluation 8 à 15 jours après la fin du traitement (TOC) Objectifs principaux : réponses cliniques dans les populations d’efficacité en ITT modifiée (MITTE : patients de classe III ou IV de Fine ayant reçu au moins 1 dose) et cliniquement évaluable (CE : MITTE avec tous les critères d’évaluation) La ceftaroline est une céphalosporine injectable de nouvelle génération, bactéricide, à spectre élargi, couvrant à la fois les cocci à Gram positif (dont les staphylocoques résistants à la méticilline) et les bacilles à Gram négatif. Elle est approuvée depuis octobre 2010 par la Food an Drug Administration (FDA) [et est commercialisée sous le nom de Teflaro™] dans l’indication “infections compliquées de la peau et des tissus mous”. Les études FOCUS (Ceftaroline Community Acquired Pneumonia Trial versus Ceftriaxone in Hospitalized Patients) 1 et 2 sont 2 études comparatives de méthodologie similaire, de phase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle (stratification par classe de risque). Il s’agit d’études dont l’objectif principal vise à démontrer la non-infériorité (hypothèse de guérison dans la population cliniquement évaluable = 90 %, marge de NI = 10 %, puissance = 90 %) en termes de réponse clinique de la ceftaroline à la dose de 600 mg toutes les 12 heures vis-à-vis de la ceftriaxone à la dose de 1 g toutes les 24 heures lors de l’évaluation, 8 à 15 jours après la fin du traitement de 5 à 7 jours. L’objectif principal de NI était évalué dans la population : efficacité en intention de traiter modifiée (c’est-à-dire le groupe de patients ayant une PAC de classe III ou IV ayant reçu au moins 1 dose d’antibiotique, population plus restreinte que la population en ITT modifiée [MITT], qui englobe tous les patients ayant reçu une dose quel que soit le diagnostic) et dans la population cliniquement évaluable (c’est-à-dire la fraction des patients de la population MITTE qui présentaient tous les critères d’évaluation et pour qui un germe atypique n’avait pas été isolé). Ont été exclus les PAC de classe de risque Fine I, II et V, les patients admis en unité de soins intensifs, les patients immunodéprimés (dont neutropénie < 500/mm3) ainsi que les patients suspectés de pneumopathie atypique. Dans l’étude FOCUS 1, l’ajout initial de clarithromycine 500 mg toutes les 12 heures était admis pour une durée maximale de 24 heures. TOC : test of cure. La Lettre de l’Infectiologue D'après File TM et al. Clin Infect Dis 2010;51:1395-405.

Résultats Études FOCUS 1 228 patients inclus dans l’analyse (614 dans chaque bras, population MITT) Population MITTE : n = 580 (ceftaroline) versus n = 573 (ceftriaxone) Population CE : n = 459 (ceftaroline) versus n = 449 (ceftriaxone) Âge > 75 ans : 24 %, sex-ratio = 1,7 Documentation microbiologique : 26,9 % (n = 165) versus 27,4 % (n = 168) Infection monomicrobienne : 88 % Pneumocoque : 41,7 %, Haemophilus sp = 23,7 %, Staphylococcus aureus = 16,5 % CMI90 des pneumocoques isolés (n = 24 versus 27) : ≤ 0,015 (ceftaroline) versus 1 mg/l (ceftriaxone) Éradication des pneumocoques : 85,5 % versus 68,6 % Tolérance (effets indésirables > 3 %) Diarrhée (3,1 % versus 1,5 %), aucun cas de Clostridium difficile Test de Coombs direct positif (10 % versus 5 %) sans hémolyse significative Parmi les 1 228 patients (614 patients dans chaque bras) qui ont reçu au moins 1 dose d’antibiotique, 580 (bras ceftaroline) et 573 (bras ceftriaxone) présentaient les critères PAC de classe III ou IV de Fine (population MITTE) et, parmi ceux-ci, 459 versus 449 avaient tous les critères d’évaluation lors de la visite TOC (population CE) sans documentation de germe atypique (c’est-à-dire Chlamydophila pneumoniae ou Mycoplasma pneumoniae ou Legionella sp.). Près d’un quart des patients étaient âgés de plus de 75 ans. La documentation microbiologique a été obtenue pour 27 % des patients. Pour 12 % d’entre eux, le germe “typique” était associé à un germe atypique. Parmi les germes typiques isolés, les 3 plus fréquents étaient S. pneumoniae, Haemophilus influenzae ou parainfluenzae et S. aureus. La CMI90 des souches de pneumocoques testées était plus basse avec la ceftaroline. Le taux d’éradication des PAC documentées à pneumocoque était plus élevé. Parmi les PAC documentées à pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline, la réponse clinique a été obtenue 4 fois sur 4 dans le bras ceftaroline contre 2 fois sur 9 dans le bras ceftriaxone (rôle de l’affinité plus élevée de la ceftaroline pour les protéines de liaison aux pénicillines (PLP) 2a/2x/2b et/ou posologie de ceftriaxone insuffisante ?). Concernant la tolérance, il faut signaler une incidence plus grande de diarrhées (mais aucun cas de diarrhée à Clostridium n’a été documenté) et de tests de Coombs directs positifs sans retentissement clinique ou biologique dans le bras ceftaroline. La Lettre de l’Infectiologue D'après File TM et al. Clin Infect Dis 2010;51:1395-405.

Résultats Études FOCUS Non-infériorité démontrée ∆ +6,0 ∆ +6,7 [1,4-10,7] ∆ +6,7 [1,6-11,8] La réponse clinique globale (résultats poolés de FOCUS 1 et 2) dans la population CE démontre la non-infériorité de la ceftaroline par rapport à la ceftriaxone au cours des PAC sévères hospitalisées hors réanimation. Bien que suggérée par l’intervalle de confiance de la différence observée, la supériorité de la ceftaroline reste à démontrer. De même, la réponse clinique globale dans la population MITTE démontre la non-infériorité de la ceftaroline par rapport à la ceftriaxone au cours des PAC sévères hospitalisées hors réanimation. La mortalité globale ne diffère pas dans les 2 bras. L’incidence des rechutes cliniques 28 à 35 jours après la fin du traitement (suivi à long terme) est similaire dans les populations MITTE (1,7 % versus 1,1 %) et CE (1,9 % versus 1,2 %). n = 479/439 n = 387/349 n = 15/12 Non-infériorité démontrée La Lettre de l’Infectiologue D'après File TM et al. Clin Infect Dis 2010;51:1395-405.

Contexte et schéma Études ATTAIN L’incidence des pneumonies nosocomiales liées à S. aureus (notamment résistant à la méticilline [SARM]) encourage le recours à une antibiothérapie anti-Gram positif reposant soit sur la vancomycine, soit sur le linézolide ATTAIN 1 et 2 : 2 études comparatives randomisées de non-infériorité évaluant télavancine (10 mg/kg/j avec dosages systématiques) versus vancomycine (1 g x 2/j avec dosages facultatifs) au cours de pneumonies nosocomiales à Gram positif Traitement de 7 à 21 jours, évaluation 7 à 14 jours après la fin du traitement Objectifs principaux : réponses cliniques dans les populations ITT modifiées (MITT : patients ayant reçu au moins 1 dose) et CE Objectif secondaire : supériorité en termes de réponse clinique dans le sous-groupe des pneumonies documentées à SARM La télavancine est un lipoglycopeptide de nouvelle génération, dont la bactéricidie serait supérieure à la vancomycine, avec des CMI plus basses, notamment vis-à-vis des souches de S. aureus sensibles à la méticilline (SASM). Elle est approuvée depuis septembre 2009 par la FDA (et est commercialisée sous le nom de Vibativ™) dans l’indication “infections compliquées de la peau et des tissus mous”. Les études ATTAIN (Assessment of Telavancin for Treatment of hospital-AcquIred pNeumonia) 1 et 2 sont 2 études comparatives de méthodologie similaire, de phase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle. Il s’agit d’études dont l’objectif principal visait à démontrer la non-infériorité (hypothèse de guérison dans la population cliniquement évaluable = 60 %, marge de NI = 20 %, puissance = 86 %) en termes de réponse clinique de la télavancine (à la dose de 10 mg/kg en une perfusion quotidienne) comparativement à la vancomycine (administrée à la dose de 1 g en perfusion toutes les 12 heures). L’évaluation se faisait 7 à 14 jours après la fin du traitement (TOC : test of cure), qui avait été maintenu 7 à 14 jours (voire 21 jours en cas de bactériémie) au cours de pneumonies nosocomiales définies par des critères cliniques, biologiques et radiologiques, documentées à Gram positif et survenant plus de 48 heures après une hospitalisation ou dans les 7 jours suivant une hospitalisation. L’objectif principal de NI était évalué dans la population en ITT modifiée (c’est-à-dire le groupe de patients ayant reçu au moins 1 dose d’antibiotique) et dans la population cliniquement évaluable (c’est-à-dire la fraction des patients de la population MITT qui présentaient tous les critères d’évaluation à TOC). Un des objectifs secondaires visait à mettre en évidence une supériorité de la télavancine sur la vancomycine dans le sous-groupe des patients avec pneumonie nosocomiale à SARM. L’ajout initial d’aztréonam ou de l’association pipéracilline + tazobactam était toléré en cas d’infection suspectée ou documentée à Gram négatif. En cas de SASM, les investigateurs avaient la possibilité de remplacer la vancomycine par une pénicilline M (ce qui a été fait pour 20 patients ; aucune information quant aux modalités de maintien de l’aveugle). Ont été exclus les patients avec une neutropénie < 500/mm3, les patients avec une insuffisance cardiaque décompensée ou un QT corrigé > 500 ms sur l’ECG. La Lettre de l’Infectiologue D'après Rubinstein E et al. Clin Infect Dis 2011;52:31-40.

Résultats Études ATTAIN 1 503 patients inclus dans l’analyse (population MITT) Population MITT : n = 749 (télavancine) versus n = 754 (vancomycine) Population CE : n = 312 (télavancine) versus n = 342 (vancomycine) Patients admis en réanimation = 58 %, chocs septiques = 4,7 %, PAVM = 28 %, SDRA = 4,2 % Documentation microbiologique : 100 % Gram positif (isolé dans 73 % ou associé à un BGN dans 27 % des cas) S. aureus dans 90 % des cas (SARM dans 60 % des cas), CMI90 pour S. aureus seul : 0,5 mg/l (télavancine) versus 1 mg/l (vancomycine) Dosages de vancomycine pour adaptation posologique : 30 % (concentration résiduelle moyenne ≥ 5 mg/l pour 94 %) Tolérance télavancine < vancomycine Effets indésirables sévères et liés au traitement plus fréquents Élévations de créatininémie et IR plus fréquentes Parmi les 1 503 patients ayant reçu au moins 1 dose d’antibiotique, 312 dans le bras télavancine et 342 dans le bras vancomycine ont été cliniquement évaluables à TOC. Plus de la moitié des patients étaient hospitalisés en réanimation, mais seuls 4,7 % et 4,2 % respectivement présentaient un choc septique ou un SDRA ; le rapport PaO2/FiO2 moyen des patients ventilés (28 %) étant de 250 mmHg. La documentation microbiologique à Gram positif était associée à un Gram négatif dans 27 % des cas. Six pour cent des patients étaient bactériémiques. Dans 90 % des cas, le germe à Gram positif isolé était S. aureus, méti-R dans 60 % des cas. La CMI90 des S. aureus était plus basse pour la télavancine. Alors que tous les patients du bras télavancine ont bénéficié d’un suivi des concentrations résiduelles (concentration résiduelle moyenne = 10 à 12 mg/l) avec adaptation posologique en aveugle en cas de clairance de la créatinine ≤ 50 ml/mn, seuls 30 % des patients du bras vancomycine ont bénéficié de dosages (concentration résiduelle moyenne ≥ 5 mg/l pour 94 % d’entre eux). Globalement, la tolérance de la télavancine a été moins bonne que celle de la vancomycine : 31 % versus 26 % ont présenté un effet indésirable sérieux, et 8 % versus 5 % un effet indésirable lié au traitement. L’incidence des anomalies de la fonction rénale a été significativement différente : 16 % versus 10 % d’élévations de la créatininémie, et 10 % versus 8 % d’insuffisances rénales. En revanche, l’allongement du QTc n’a pas été différent (8 % versus 7 %). SDRA : syndrome de détresse respiratoire aiguë ; BGN : bacille à Gram négatif ; IR : insuffisance rénale. La Lettre de l’Infectiologue D'après Rubinstein E et al. Clin Infect Dis 2011;52:31-40.

Résultats Études ATTAIN Non-infériorité de la télavancine démontrée Les résultats poolés des études ATTAIN 1 et 2 dans les populations MITT et CE démontrent la non-infériorité de la télavancine vis-à-vis de la vancomycine au cours des pneumonies nosocomiales à Gram positif. Il existe néanmoins une nette différence de résultat entre les populations MITT et CE, expliquée par le nombre de patients MITT pour qui seul un BGN a été isolé (n = 149 versus 143) et surtout par le nombre élevé de patients non évaluables car perdus de vue (n = 209 versus 185). En revanche, l’objectif secondaire de supériorité parmi les patients avec SARM n’a pas été rempli. Néanmoins, alors que la télavancine était inférieure à la vancomycine en cas infections mixtes à GP + GN (66,2 % [45/68] versus 79,4 % [50/63], Δ – 12,6 % [– 26,9 à 3,2 %]), elle lui était supérieure pour les infections mono-microbiennes à S. aureus (84,2 % [123/146] versus 74,3 % [113/152], Δ 9,9 % [0,7 à 19,1 %]) et pour les patients avec infections à S. aureus avec CMI vancomycine ≥ 1 mg/l (87,1 % [74/85] versus 74,3 % [78/105], Δ 12,5 % [0,5 à 23,0 %], p = 0,03). La mortalité globale était identique dans les 2 bras. ∆ -0,7 [-5,6-4,3] ∆ +1,7 [-4,3-7,7] ∆ +0,4 [-9,5-10,4] NS n = 441/449 n = 257/276 n = 104/115 n = 150/140 Non-infériorité de la télavancine démontrée Supériorité de la télavancine dans les SARM non démontrée La Lettre de l’Infectiologue D'après Rubinstein E et al. Clin Infect Dis 2011;52:31-40.

Contexte et schéma Étude ZEPHyR Les recommandations actuelles pour le traitement des pneumonies nosocomiales à SARM reposent sur la vancomycine ou le linézolide. La supériorité supposée de ce dernier n’est pas formellement démontrée. ZEPHyR : étude comparative randomisée de non-infériorité avec hypothèse de supériorité du linézolide (600 mg x 2/j) versus vancomycine (15 mg/kg x 2/j avec dosages systématiques) au cours de pneumonies nosocomiales à SARM Traitement de 7 à 21 jours, évaluation 15 à 21 jours après la fin du traitement (fin d’étude) Objectif principal : réponse clinique des patients CE (per protocole) en fin d’étude La supériorité du linézolide sur la vancomycine au cours des pneumonies nosocomiales – résultats issus de données poolées à partir d’études distinctes – ayant été contestée, une étude comparative frontale se révélait indispensable. Les résultats préliminaires de l’étude ZEPHyR (Zyvoxid Evaluation in Patients Hospitalized with methicillin Resistant Staphylococcus aureus) ont été présentés à l’occasion du dernier congrès de l’Infectious Diseases Society of America (IDSA) en octobre dernier. Il s’agit d’une étude comparative de phase IV, multicentrique, randomisée, en double aveugle, dans les pneumonies nosocomiales (ou liées aux soins, H-CAP [Health care-associated pneumonia]) à SARM définies par des critères cliniques et radiologiques, documentées à SARM et survenant plus de 48 heures après une hospitalisation ou dans les 90 jours suivant une hospitalisation d’au moins 48 heures. L’objectif principal visait à démontrer la non-infériorité (hypothèse de réponse clinique dans la population cliniquement évaluable = 40 % versus 35 %, marge de NI = 10 %, puissance = 80 %) et la supériorité (hypothèse de réponse clinique dans la population cliniquement évaluable = 50 % versus 35 %, risque α = 5 %, puissance = 80 %) du linézolide (600 mg en perfusion toutes les 12 heures) par rapport à la vancomycine (15 mg/kg en perfusion toutes les 12 heures) dans les pneumonies nosocomiales documentées à SARM. L’évaluation se faisait 15 à 21 jours après la fin du traitement, qui était maintenu durant 7 à 14 jours (voire 21 jours en cas de bactériémie). Les objectifs secondaires évaluaient les réponses cliniques et microbiologiques en fin de traitement ainsi que la mortalité à 60 jours par un appel téléphonique systématique des patients. La dose de vancomycine était adaptée en aveugle aux dosages des concentrations résiduelles. L’ajout initial de céfépime 1 g x 3/j ou 2 g x 2/j jusqu’à documentation du SARM était recommandé. Ont été exclus les patients avec une neutropénie < 500/mm3 ou transplantés, les patients en choc septique ou avec un abcès pulmonaire, les patients dont la survie estimée était < 72 heures et les SARM LZD-R ou VAN-R. La Lettre de l’Infectiologue D’après Kunkel M et al. IDSA 2010, abstract 5047, actualisé.

Résultats préliminaires Étude ZEPHyR 391 patients analysables (sur 448 randomisés) Population MITT : n = 186 (linézolide) versus n = 205 (vancomycine) Population CE : n = 165 (linézolide) versus n = 174 (vancomycine) Sex-ratio = 1,9, PAVM = 63 %, bactériémie = 8,6 % Documentation microbiologique : 100 % SARM Tolérance Linézolide (%) Vancomycine Anémie 5,2 7,2 Thrombopénie 1,3 2,2 Neutropénie 0,3 0,2 Neuropathie Insuffisance rénale 3,8 Parmi les 448 patients (224 dans chaque bras) ayant reçu au moins 1 dose d’antibiotique (population en ITT modifiée), 391 patients (186 dans le bras linézolide et 205 dans le bras vancomycine) ont des résultats analysables (MITT analysable) en fin d’étude, et 339 patients (165 dans le bras linézolide et 174 dans le bras vancomycine) remplissent tous les critères d’évaluation en fin d’étude. Toutes les pneumopathies étaient documentées à SARM. Plus de 60 % des patients présentaient une PAVM ; 8,6 % des pneumopathies étaient bactériémiques. Concernant la tolérance, l’incidence des complications hématologiques n’était pas différente entre les 2 bras ; en revanche, 3,8 % des patients du bras linézolide versus 7,2 % du bras vancomycine ont développé une insuffisance rénale. La Lettre de l’Infectiologue D’après Kunkel M et al. IDSA 2010, abstract 5047, actualisé.

Résultats Étude ZEPHyR Concernant la réponse clinique en fin d’étude, le linézolide s’est avéré à la fois significativement non inférieur et supérieur à la vancomycine dans le traitement des pneumonies nosocomiales à SARM. Concernant la réponse microbiologique (stérilisation) en fin d’étude, le linézolide s’est également avéré supérieur à la vancomycine, à la fois dans la population CE (58,1 % versus 47,1 %) et en ITT (56,9 % versus 45,9 %). La mortalité à 60 jours ne différait pas entre les 2 bras. Les chiffres de mortalité en fin de traitement et en fin d’étude n’ont pas été communiqués. n = 165/174 n = 102/92 n = 94/100 Non-infériorité et supériorité du linézolide démontrées La Lettre de l’Infectiologue D’après Kunkel M et al. IDSA 2010, abstract 5047, actualisé.

En résumé, pour la pratique Étude PRORATA Le dosage de la PCT en réanimation, notamment au cours des infections respiratoires, est une aide à la conduite de l’antibiothérapie Études FOCUS La ceftaroline est une alternative à la ceftriaxone pour le traitement des PAC sévères Études ATTAIN La télavancine est une alternative à la vancomycine pour le traitement des pneumonies nosocomiales à Gram positif, au prix d’effets indésirables plus fréquents Étude ZEPHyR La supériorité du linézolide sur la vancomycine se confirme pour le traitement des pneumonies nosocomiales à SARM avec une bonne tolérance La Lettre de l’Infectiologue

Environnement La Lettre de l’Infectiologue

Contexte Entérobactéries : diffusion de la résistance, un phénomène inquiétant La diffusion de la résistance chez les entérobactéries dans le monde entier est une situation inquiétante La diffusion de la résistance est liée à celle d’un plasmide présent sur un gène mobile 70 à 90 % des souches isolées en Inde sont porteuses d’une β-lactamase à spectre élargi Cette situation épidémiologique est responsable d’une surconsommation des carbapénèmes Cette surconsommation est associée au risque d’émergence de souches totalement résistantes aux antibiotiques Nous assistons depuis les années 2000 à une diffusion des entérobactéries secrétrices de bêta-lactamases à spectre élargi (EBLSE). Cette pandémie a pour conséquence une surconsommation des antibiotiques à large spectre (carbapénèmes). Le risque lié à cette surconsommation est l’apparition d’une résistance naturelle ou acquise aux carbapénèmes. Parmi ces résistances, on note : - les souches ayant acquis une imperméabilité par mutation de porines ; - les carbapénémases, résistances plasmidiques et transférables, souvent associées à de multiples corésistances. La Lettre de l’Infectiologue D'après Kumarasamy KK et al. Lancet Infect Dis 2010;10:597-602.

Méthode 2 Entérobactéries : émergence d’un nouveau mécanisme de résistance aux carbapénèmes Étude de la prévalence du mécanisme de résistance à partir de souches résistantes aux carbapénèmes provenant de 3 zones géographiques différentes Après isolement des souches et identification phénotypique du mécanisme de résistance Identification moléculaire de la résistance par amplification génique (PCR) Comparaison génomique des souches par migration sur gel (PFGE) Étude épidémiologique dont l’objectif était de décrire la prévalence d’un nouveau mécanisme de résistance hydrolysant les carbapénèmes, de la famille des métalloenzymes (NDM-1 [New Dehli Métallo-bêta-lactamase]). PCR : polymerase chain reaction ; PFGE : pulsed field gel electrophoresis. La Lettre de l’Infectiologue D'après Kumarasamy KK et al. Lancet Infect Dis 2010;10:597-602.

Résultats Entérobactéries : peu d’antibiotiques restent efficaces 1 % et 13 % des souches étudiées et isolées en Inde sont porteuses de l’enzyme NDM-1 44 % des souches possédant une carbapénémase en Grande-Bretagne sont porteuses de cette enzyme Ces souches possèdent une corésistance aux autres antibiotiques : 3 % sont sensibles à la gentamicine 8 % sont sensibles aux fluoroquinolones 11 % sont sensibles a l’aztréonam 30 à 40 % sont sensibles à la tigécycline Il existe une large diversité génétique des souches comparées Le plasmide de résistance est transférable 1 % des souches isolées de Chennai (sud de l’Inde) possèdent ce mécanisme de résistance, alors que 4 % des souches ont une carbapénémase. 13 % des souches isolées de Haryana (nord de l’Inde) possèdent ce mécanisme, alors que 24 % possèdent une carbapénémase. Ce mécanisme de résistance (NDM-1) représente 44 % des carbapénémases isolées en Grande-Bretagne (GB). Toutes ces souches partagent entre elles un niveau de corésistance important ; elles ne restent habituellement sensibles qu’à 2 molécules : la tigécycline et la colistine. L’aztréonam est inconstamment efficace. Les souches ne sont pas identiques, à l’exception des 26 souches de Haryana, qui suggèrent l’existence d’une épidémie. Enfin, la recherche de ce type de mécanisme de résistance au sein de souches isolées de différents pays (Bangladesh, Sri Lanka, Népal, Irlande) en souligne le caractère épidémiogène. NDM-1 : New Dehli Métallo-bêta-lactamase. La Lettre de l’Infectiologue D'après Kumarasamy KK et al. Lancet Infect Dis 2010;10:597-602.

Résultats Distribution des souches productrices de NDM-1 au Bangladesh, en Inde, au Pakistan et en Grande-Bretagne Népal Bangladesh Inde Sri Lanka Pakistan Diffusion du mécanisme de résistance à travers l’Inde, le Bangladesh, le Pakistan et la Grande-Bretagne. La Lettre de l’Infectiologue D'après Kumarasamy KK et al. Lancet Infect Dis 2010;10:597-602.

Conclusion Ces souches sont multirésistantes et peu d’entre elles restent sensibles aux aminosides et à l’aztréonam Les 2 molécules qui restent le plus fréquemment actives sont la tigécycline et la colistine Le caractère “transférable” du mécanisme de résistance est alarmant et explique probablement le pouvoir épidémiogène du plasmide Phénomènes extrêmement inquiétants car : - plasmidique  transférable ; - touchant les entérobactéries  nous sommes tous des réservoirs potentiels et importants (étant donné le nombre d’entérobactéries dont nous sommes porteurs) ; - la présence de corésistances rend ces souches particulièrement difficiles à traiter. Il est urgent de définir les indications ou contre-indications des carbapénèmes, car l’épidémiologie de la résistance actuelle est directement liée à leur prescription. Le risque est le retour à l’ère préantibiotique. La Lettre de l’Infectiologue D'après Kumarasamy KK et al. Lancet Infect Dis 2010;10:597-602.

Contexte Étude Ac monoclonaux et Clostridium difficile La récidive des infections à Clostridium difficile survient dans 20 % à 45 % des cas Les récidives semblent plus graves (perforation, choc, décès dans 11 % des cas) Le traitement des récidives est difficile, mal codifié et se solde fréquemment par des échecs En comparaison avec les patients qui ne présentent pas de récidives, les patients en échec présentent des taux d’IgG et d’IgM antitoxine A plus bas, suggérant l’importance de l’immunité dans la récidive De nombreuses études animales et humaines ont déjà souligné l’importance de l’immunité dans l’absence de récidive. Cela suggère le rôle de l’immunité dans le contrôle des infections à Clostridium difficile. La mise au point d’un Ac monoclonal humanisé antitoxines A et B permettrait de diminuer le risque de récidive et/ou de rechute en épargnant la prescription d’antibiotique. La Lettre de l’Infectiologue D'après Lowy I et al. N Engl J Med 2010;362:197-205.

Méthode Étude Ac monoclonaux et Clostridium difficile 7 Étude Ac monoclonaux et Clostridium difficile Étude randomisée en double aveugle contre placebo Traitement par un Ac monoclonal antitoxines A et B Objectif : démontrer la diminution des récidives documentées dans le groupe traité par Ac monoclonal Suivi des patients à 84 jours post-traitement Évaluation des effets indésirables dans les 2 groupes Évaluation du taux de récidive dans les 2 groupes Étude randomisée contre placebo évaluant l’efficacité d’un Ac monoclonal humanisé. Objectif : diminuer le taux de rechute et/ou de récidive. Inclusion de patients âgés de plus de 18 ans. Suivi des patients à 84 jours. La Lettre de l’Infectiologue D'après Lowy I et al. N Engl J Med 2010;362:197-205.

Résultats (1) Étude Ac monoclonaux et Clostridium difficile 200 patients inclus (101 traités par Ac monoclonaux) 7 % des patients du groupe Ac ont présenté une récidive documentée, contre 25 % dans le groupe placebo (IC95 de la différence : 7-29 [p < 0,001]) 28 % des patients du groupe Ac ont présenté une récidive contre 50 % dans le groupe placebo (p < 0,002) La Lettre de l’Infectiologue D'après Lowy I et al. N Engl J Med 2010;362:197-205.

Résultats (2) Étude Ac monoclonaux et Clostridium difficile p < 0,001 Placebo Anticorps Des 7 396 patients éligibles, 484 ont été screenés, 101 ont été inclus dans le bras Ac monoclonal et 99 dans le groupe placebo. Le taux de rechute est de 7 % pour les patients ayant reçu l’Ac monoclonal contre 25 % pour ceux du groupe placebo. Une étude de sous-groupe a été effectuée sur les souches hypervirulentes BI/NAP1/027 ; l’utilisation dans ce cas de l’Ac monoclonal permet de réduire significativement le risque (réduction de 11 % par rapport au groupe placebo [différence significative]). Il n’y avait pas de différence en termes de tolérance. La Lettre de l’Infectiologue D'après Lowy I et al. N Engl J Med 2010;362:197-205.

Résultats (3) Étude Ac monoclonaux et Clostridium difficile 10 Étude Ac monoclonaux et Clostridium difficile Ac monoclonal n = 101 (%) Placebo n = 99 (%) IC95 p Hospitalisation 7/50 (14) 13/52 (25) 11 (– 5 ; 27) 0,21 En ambulatoire 0/51 12/47 (26) 26 (14-40) < 0,001 Traitement AB à l’inclusion Vancomycine 3/30 (10) 7/22 (32) 22 (– 1 ; 46) 0,08 Métronidazole 4/71 (6) 18/77 (23) 17 (6-29) 0,003 Présence de BI/NAP1/027 à l’inclusion Oui 2/25 (8) 6/19 (32) 24 (1-50) 0,06 Non 4/52 (8) 11/55 (20) 12 (– 1 ; 26) 0,09 Épisode de récidives Multiple 2/29 (7) 12/32 (38) 31 (10-50) 0,006 Simple 5/72 (7) 12/66 (18) 11 (0-23) 0,07 Quels que soient l’antibiotique reçu et la virulence de la souche, il y a une tendance à la supériorité des Ac monoclonaux. Chez les patients testés, la concentration sérique d’Ac antitoxines A et B est significativement supérieure à la concentration retrouvée chez les patients traités par placebo La Lettre de l’Infectiologue D'après Lowy I et al. N Engl J Med 2010;362:197-205.

Conclusion Étude Ac monoclonaux et Clostridium difficile La perfusion d’une dose d’Ac monoclonaux (antitoxines A et B) permet une diminution significative du taux de récidive Les Ac monoclonaux utilisés ne sont pas plus fréquemment responsables d’effets indésirables que le placebo Le traitement “immunologique” des infections à C. difficile est une alternative aux différents traitements antibiotiques Il s’agit là d’une étude fondamentale, notamment pour le groupe des patients qui font des récidives fréquentes. La Lettre de l’Infectiologue D'après Lowy I et al. N Engl J Med 2010;362:197-205.

Contexte Un programme multifacettes pour prévenir les PAVM La pneumopathie acquise sous ventilation mécanique (PAVM) est l’infection la plus fréquente en réanimation Elle est responsable d’une surmortalité, d’une surmorbidité et d’un surcoût La diminution du taux de PAVM est fréquemment obtenue grâce à un programme éducationnel Cette étude rapporte la mise en place d’un programme interventionnel multifacettes dont l’objectif est l’amélioration de la compliance aux mesures préventives La PAVM survient en moyenne chez 16 % des patients ventilés depuis plus de 48 heures. Elle représente l’infection nosocomiale la plus fréquente en réanimation. La prévention des PAVM passe par la mise en place d’un programme multifacettes qui permet de former, d’informer et de rétro-informer les soignants quant aux mesures validées dans la littérature, ce qui réduit le risque. Quelques recommandations : - Position semi-assise (+ 30 °) ; - éviter l’intubation nasale ; - éviter le reflux gastrique ; - éviter la prescription d’inhibiteurs de la pompe à protons ; - décontamination digestive ; - éviter les micro-inhalations à partir de l’oropharynx ; - évaluer la mise en place d’un programme multifacettes de maîtrise du risque de PAVM en réanimation : conséquences sur la compliance. La Lettre de l’Infectiologue D'après Bouadma L et al. Crit Care Med 2010;38:789-96.

Méthode Un programme multifacettes pour prévenir les PAVM 13 Un programme multifacettes pour prévenir les PAVM Étude prospective, effectuée en réanimation médicale à l’hôpital Bichat (Paris) Objectifs Évaluer la compliance avant, pendant et après la mise en place des mesures Évaluer l’impact de ces mesures sur l’incidence des PAVM Programme d’action Formations et informations du personnel Réécriture des protocoles de prévention Campagne d’affichage et d’information 8 mesures d’amélioration ont été adoptées Hygiène des mains Port de gants et de surblouse Maintien du patient semi-assis (30° à 45°) Maintien de la pression du ballonnet > 20 cm H2O SNG orale et non nasale Éviter la surdistension gastrique Décontamination de l’oropharynx Éviter les aspirations systématiques Étude avant/après, effectuée dans une unité de réanimation adulte dont l’incidence des PAVM est élevée. Le programme a consisté en une évaluation des connaissances, une réécriture des recommandations et la mise en place d’une information, d’une formation et d’une rétro-information du personnel. SNG : sonde nasogastrique. La Lettre de l’Infectiologue D'après Bouadma L et al. Crit Care Med 2010;38:789-96.

Résultats Un programme multifacettes pour prévenir les PAVM Sur une période de 2 ans, on note une amélioration significative et une meilleure compliance aux différentes recommandations mises en place, sauf pour l’hygiène des mains et le port d’une surblouse et de gants, dont l’observance avant la mise en place du programme était élevée. De même, cette politique a permis une diminution significative de l’incidence des pneumonies, qui semble persister à 5 ans. Diminution de l’incidence des PAVM de 23,5/1 000 jours de VM à 14,9 puis à 11,5 (période de 2 ans) La Lettre de l’Infectiologue D'après Bouadma L et al. Crit Care Med 2010;38:789-96.

Conclusion Un programme multifacettes pour prévenir les PAVM La mise en place d’un programme multifacettes avec l’aide du corps paramédical et de l’équipe d’hygiène hospitalière a permis Une amélioration significative des pratiques de prévention Une diminution significative de l’incidence des PAVM Ces mesures simples sont aisément généralisables L’amélioration est maintenue dans le temps (Bouadma L et al., Clin Infect Dis 2010;51:1115-22) Cette étude présente un intérêt multiple : 1. Elle démontre qu’avec la mise en place d’un vrai programme d’amélioration des soins, on obtient non seulement une meilleure compliance, mais surtout une diminution de l’incidence des infections nosocomiales. 2. Elle souligne la nécessité de la présence de leaders d’opinion médicaux et paramédicaux afin que ce type de programme soit efficace. 3. Les études publiées successivement par cette équipe montrent que les résultats perdurent dans le temps. 4. Une diminution de l’incidence des infections nosocomiales est possible, y compris dans les services de pointe ; toutefois, elle nécessite la mise en place d’un programme d’amélioration en continu en termes de qualité… La Lettre de l’Infectiologue D'après Bouadma L et al. Crit Care Med 2010;38:789-96.

Contexte Chlorhexidine et infection du site opératoire (ISO) Les infections postopératoires représentent jusqu’à 15 % des actes chirurgicaux Elles sont le plus souvent d’origine endogène, liées à la flore cutanée La diminution du risque est liée (entre autres) à la préparation cutanée La chlorhexidine alcoolique à 2 % est l’antiseptique de référence pour la prévention des infections liées aux cathéters Aucune recommandation n’existe pour le risque lié au geste chirurgical La chlorhexidine a montré sa supériorité dans la diminution des infections liées aux cathéters (– 49 %). Les infections du site opératoire (ISO) restent des infections fréquentes et évitables, dans la mesure où le risque est essentiellement endogène, lié aux germes de la peau. Dans cette étude randomisée, les auteurs ont comparé la chlorhexidine alcoolique à 2 % à la polyvidone iodée à 10 % dans la prévention du risque infectieux postopératoire. La Lettre de l’Infectiologue D'après Darouiche RO et al. N Engl J Med 2010;362:18-26.

Méthode Chlorhexidine et infection du site opératoire (ISO) 17 Chlorhexidine et infection du site opératoire (ISO) Étude prospective randomisée sur 897 patients âgés de plus de 18 ans admis pour une chirurgie propre contaminée Exclusion des patients allergiques à la chlorhexidine (48) Randomisation 1:1 ratio, préparation par la chlorhexidine alcoolique à 2 % ou la polyvidone iodée à 10 % Suivi jusqu’à J30 en postopératoire Inclusion de 849 patients (409 et 440 patients par bras) ; suivi des patients sur une période de 30 jours en postopératoire. La Lettre de l’Infectiologue D'après Darouiche RO et al. N Engl J Med 2010;362:18-26.

Chlorhexidine alcoolique n = 409 (%) Polyvidone iodée n = 440 (%) Résultats (1) Chlorhexidine et infection du site opératoire (ISO) Infection Chlorhexidine alcoolique n = 409 (%) Polyvidone iodée n = 440 (%) RR (IC95) p Tout type d’ISO 39 (9,5) 71 (16,1) 0,59 (0,41-0,85) 0,004 Infection superficielle 17 (4,2) 38 (8,6) 0,48 (0,28-0,84) 0,008 Infection profonde 4 (1,0) 13 (3,0) 0,33 (0,11-1,01) 0,05 Infection concernant un organe 18 (4,4) 20 (4,5) 0,97 (0,52-1,80) > 0,99 Sepsis secondaire à une ISO 11 (2,7) 19 (4,3) 0,62 (0,30-1,29) 0,26 En intention de traiter ainsi que per protocole, il existe une diminution significative des ISO ; toutefois, celle-ci concerne les infections superficielles ou profondes, et non celles des organes. Quel que soit le type de chirurgie, la réduction est significative. Avec la chlorhexidine, il faudra traiter 17 malades pour prévenir la survenue d’une ISO. La réduction du risque est estimée dans cette situation à – 40 %. La comparaison des effets indésirables n’a pas mis en évidence de différence significative entre les 2 groupes. En ITT et per protocole : réduction significative du risque d’ISO La Lettre de l’Infectiologue D'après Darouiche RO et al. N Engl J Med 2010;362:18-26.

Résultats (2) Chlorhexidine et infection du site opératoire (ISO) Chlorhexidine alcoolique (n = 409) 0,9 - 0,8 - Polyvidone iodée (n = 440) 0,7 - 0,6 - p = 0,004 0,5 - Courbe de probabilité de l’absence d’infection postopératoire comparant dans le temps les patients sous chlorhexidine et ceux sous polyvidone iodée. Les patients recevant de la chlorhexidine avaient significativement plus de chance de rester sans ISO que les patients du groupe polyvidone iodée La Lettre de l’Infectiologue D'après Darouiche RO et al. N Engl J Med 2010;362:18-26.

Conclusion Chlorhexidine et infection du site opératoire (ISO) L’utilisation de la chlorhexidine alcoolique permet de diminuer le risque d’infection du site opératoire de plus de 40 % L’association à la décontamination nasale par la mupirocine pourrait devenir le standard de la préparation cutanée préopératoire (Bode LG et al., N Engl J Med 2010;362(1):9-17) Le traitement de 17 patients permettrait d’éviter une infection du site opératoire Étude majeure. Publication, dans le même numéro, de l’effet de la décontamination nasale sur la réduction du risque infectieux postopératoire. Ces 2 mesures seront probablement très bientôt recommandées par les sociétés savantes pour prévenir le risque infectieux postopératoire. La Lettre de l’Infectiologue D'après Darouiche RO et al. N Engl J Med 2010;362:18-26.

En résumé, pour la pratique… La diminution de l’incidence des PAVM est possible ; elle nécessite la mise en place d’une politique globale d’amélioration des soins et repose sur un leadership infirmier et médical L’introduction d’un protocole de préparation préopératoire incluant la chlorhexidine alcoolique permet de réduire le risque d’infections du site opératoire, à l’instar de ce qui a été obtenu pour les infections liées aux cathéters Le traitement futur des infections récidivantes à C. difficile repose sur la perfusion d’Ac monoclonaux antitoxines A et B, ce qui permettra d’éviter des antibiothérapies prolongées La diffusion de la résistance au sein des entérobactéries et les différences de prévalence géographique nous conduisent à introduire cette notion dans la maîtrise du risque et à réfléchir aux indications thérapeutiques en fonction de la gravité initiale des patients 1. Étude d’une importance majeure soulignant la nécessité (1) d’avoir des leaders de terrain ; (2) de mettre en place des politiques d’amélioration des soins (dans un esprit de qualité) ; (3) de la possibilité de réduire les risques, y compris dans des équipes préalablement sensibilisées (il y a toujours une marge d’amélioration). 2. L’avenir en termes de prévention du risque chirurgical : chlorhexidine et probablement décontamination nasale, des mesures simples et efficaces pour une réduction du risque de 40 %. 3. Fini les antibiothérapies répétitives et inefficaces des colites récidivantes à Clostridium difficile ; les nouveaux traitements sont fondés sur l’hypothèse physiopathologique et le “déficit immunitaire”. 4. Étude majeure signalant le risque lié à la prescription des carbapénèmes et soulignant l’évolution future de la résistance si nous ne faisons pas plus que ce qui est actuellement réalisé. Il faut absolument : maîtriser la prescription des carbapénèmes et agir encore plus en termes d’hygiène hospitalière. Cette étude présage d’un retour à l’ère préantibiotique… C’est peut-être le signal d’alarme le plus inquiétant de l’année 2010. La Lettre de l’Infectiologue