Les Biomarqueurs aujourd’hui & demain Voies parallèles et contournement Exemple de la voie HER2 Le cancer du sein métastatique P. Fumoleau, L. Arnould & B. Coudert Centre Georges-François Leclerc, Dijon CIC-P 803

Introduction Cancers du sein HER2+ Classification: intrinsic subtypes – St Gallen 2011 consensus Luminal A: ER and/or PR positive, HER2-, low Ki-67 Luminal B (HER2-): ER and/or PR positive, HER2-, high Ki-67 Luminal B (HER2+)*: ER and/or PR positive, HER2+, high/low Ki-67 HER2+ (non luminal)*: ER and/or PR negative, HER2+ Triple negative: ER and/or PR negative, HER2-

Trastuzumab = Herceptin Mode d’action Sous domaine IV Trastuzumab prévient l’activation HER2 en masquant le domaine extracellulaire HER1,3,4 Cho et al. Nature 2003;421:756–760; Fendly et al. Cancer Cell 2004;5:317–328 Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328;. Nahta et al. Cancer Res 2004;64:2343–2346 Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336; Agus et al. Cancer Cell 2002;2:127–137

Les convictions d’aujourd’hui Cancers du sein métastatique HER2+ Les convictions d’aujourd’hui Les convictions sont des ennemies de la vérité plus dangereuses que les mensonges (Friedrich Nietzsch)

Apport du trastuzumab en première ligne plus CT dans le cancer du sein métastatique Trastuzumab plus taxanes Auteurs Traitements n Réponses % Durée des réponsesmédiane mois Temps jusqu’à prog. médiane mois Survie médiane mois Slamon 2001 H0648g Paclitaxel 175 mg/m2 q 3 s. Paclitaxel + Trastuzumab 96 92 17 49 p = 0,02 4,5 10,5 p < 0,01 3 7,1 p < 0,001 17,9 25,8 p = 0,16 Marty 2005 M77001 Docetaxel 100 mg/m2 q 3 s. Docetaxel +Trastuzumab 94 34 61 p < 0,002 5,7 11,7 p < 0,09 10,8 22,1 30,5 p < 0,03 Gasparini 2006 Paclitaxel 80 mg/m2 hebd. Paclitaxel +Trastuzumab 58 60 57 75 9,3 12 6,8 10 p < 0,07 NR

Temps jusqu’à prog. médiane mois Apport du trastuzumab en première ligne plus HT dans le cancer du sein métastatique RH+ Trastuzumab plus anti-aromatases Auteurs Traitements n Réponses % Temps jusqu’à prog. médiane mois Kaufman Anastrozole Anastrozole + Trastuzumab 103 104 7 20 p = 0,018 2 5 p < 0,001 Huober Letrozole Letrozole +Trastuzumab 94 92 13 27 p = 0,31 3 14 p = 0,23

Autres convictions…. Mise en place précoce des thérapies anti-HER2 Marty et al., Hamberg et al. Autres combinaisons de première ligne: trastuzumab plus navelbine Andersson et al. Intérêt de l’utilisation de > 1 agent de chimiothérapie discuté? augmentation de la toxicité Robert et al., Valero et al., Wardley et al.

Temps jusqu’à prog. médiane mois Autres convictions…. Intérêt de la poursuite du traitement anti-HER2 après progression Etudes rétrospectives Mannocci A, Etudes de phase III Auteurs Traitements n Réponses % Temps jusqu’à prog. médiane mois Survie médiane mois von Minckwitz Capecitabine Capecitabine + Trastuzumab 78 27 48 6 8 p = 0,033 20 26 p = 0,25 Geyer Capecitabine + Lapatinib 161 163 14 24 4 p < 0,001 17 p = 0,21

Des convictions à l’espoir Au stade métastatique, 50% des patientes rechutent à 12 mois après une chimiothérapie associée au trastuzumab Résistance de novo vs acquise Echappement de l’association CT + trastuzumab vs trastuzumab Echappement de l’association HT + trastuzumab vs trastuzumab

Cancers du sein métastatique HER2+ Les espoirs de demain L'espoir est une mémoire qui désire (Honoré de Balzac) Contourner la résistance au trastuzumab - Voies parallèles et contournement - Rôle des biomarqueurs

Mécanismes de résistance au trastuzumab Voies de contournement (1) Hyperexpression de IGFR1-R augmentation du taux des hétérodimères IGF-1R/HER2 Préclinique, lignées tumorales trastuzumab résistantes inhibition de la voie de signalisation IGFR1-R induit une diminution de prolifération1-2 Expression de IGFR-1 n’est pas un facteur prédictif de la résistance au trastuzumab3 Etudes avec IGF1-R inhibiteurs en cours Dalotuzumab, Linsitinib 1Jerome L et al Cancer Res 2006; 66: 7245-52 2Browne BC et al Ann Oncol 2011; 22: 68-73 3Kostler WJ et a lJ Cancer Res Clin Oncol 2006; 132: 9-18

Mécanismes de résistance au trastuzumab Voies de contournement (2) Hyperexpression de MET (Récepteur HGF) Impliquée dans la résistance au trastuzumab Préclinique, activation de MET protège les cellules tumorales de l’action du trastuzumab via l’induction de l’inhibition de p274 Pas de biomarqueur Etudes avec MET inhibiteurs en cours 4Shattuck DL et al Cancer Res 2008; 68: 1471-7

Mécanismes de résistance au trastuzumab Voies de contournement (3) Hyperexpression de HER3 Impliquée dans la résistance au trastuzumab Trastuzumab ne bloque pas la voie de signalisation induite par les hétérodimères HER2/HER35 Préclinique, Lignée cellulaire HER2+ BT-474 trastuzumab résistante, taux élevé de pHER36 Pas de biomarqueur Etudes avec HER3 inhibiteurs en cours MM-121, U3-1287 Ac bloquant la fixation de l’heregulin 5CHO HS et al Nature 2003; 421; 756-60 6Ritter CA et al Clin Cancer Res 2007; 13: 4909-19

Mécanismes de résistance au trastuzumab Voies de contournement (4) Amplification de la voie PI3K/Akt/mTOR Impliquée dans la résistance au trastuzumab Perte de PTEN7 Mutations activatrices de PI3KCA8 Préclinique, Lignées cellulaires HER2+ PI3KCA mutées trastuzumab résistante, combinaison trastuzumab + inhibiteur PI3K induit une inhibition de croissance9 Biomarqueurs, perte de PTEN et mutations de PI3K10 7Nagata Y, et al Cancer Cell 2004; 6; 117-27 8Saal LH et al Cancer Res 2005; 65: 2554-9 9Chakrabarty A et al Oncogene 2010; 29; 5193-203 10Berns K,et al Cancer Cell 2007; 12; 395-402

Mécanismes de résistance au trastuzumab Voies de contournement (4 suite) Etudes cliniques Inhibiteurs de PI3K, PI3KCA, de Akt Inhibiteurs de mTOR (everolimus), pts trastuzumab résistantes Dalenc et al11; phase II, 55 pts RR:19%, bénéfice clinique: 81% Morrow et al12, phase II, 47 pts, bénéfice clinique: 34%, médiane PFS: 4,1 mois Pas de marqueur prédictif (PI3KCA, PTEN, pAkt, pS6 kinase, pSRC) 11Dalenc F et al. [abstract no. 1013]. J Clin Oncol 2010; 28: 15 Suppl 12Morrow PK et al. J Clin Oncol 2011; 29: 3126-32

Mécanismes de résistance au trastuzumab Voies de contournement (5) Heat shock protein (HSP)-90 Protéine « chaperon » ubiquitaire, Impliquée dans la résistance au trastuzumab Préclinique13, Lignée cellulaire HER2+ trastuzumab résistante, inhibition de croissance avec HSP-90 inhibiteur et dégradation de p95HER2 Pas de biomarqueur Etudes avec Tanespimycin14 Phase II, pts trastuzumab résistantes, RR: 22%, bénéfice clinique: 59% - Toxicité 13Chandarlapaty S et al Oncogene 2010; 29: 325-34 14Modi S et al Clin Cancer Res 2011; 17: 5132-9

Mécanismes de résistance au trastuzumab Voies parallèles (1) Accumulation de la forme tronquée – p95HER2 Impliquée dans la résistance au trastuzumab Préclinique, Tumeurs xénogreffées exprimant p95HER2, résistance au traztuzumab15 TKI – Lapatinib inhibe l’activité catalytique de p95HER2 Etudes avec Lapatinib et autres TKI en >2ème ligne Lapatinib + Capécitabine > Lapatinib16 Biomarqueur Association entre expression de p95HER2 et absence de réponse clinique avec le trastuzumab17 Etude #16, PFS et OS identiques pour pts p95HER2+ vs p95HER2-18 15Anido J et al EMBO J 2006; 25: 3234-44 16Cameron D et al Breast Cancer Res Treat 2008; 112: 533-43 17Molina MA et al Clin Cancer Res 2002; 8: 347-53 18Scaltriti M ClinCancer Res 2010; 16; 2688-95

Pertuzumab = Perjeta Mode d’action Domaine de dimérisation Pertuzumab Pertuzumab inhibe la dimérisation HER2 activée par le ligand HER2 Trastuzumab Sous domaine IV Trastuzumab prévient l’activation HER2 en masquant le domaine extracellulaire HER1,3,4 Cho et al. Nature 2003;421:756–760; Fendly et al. Cancer Cell 2004;5:317–328 Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328;. Nahta et al. Cancer Res 2004;64:2343–2346 Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336; Agus et al. Cancer Cell 2002;2:127–137

Cancers du sein HER2+ (4) Etudes de phase II avec le pertuzumab (1) - patientes évoluant sous trastuzumab - poursuite du trastuzumab plus pertuzumab Avec trastuzumab n = 66 Taux de réponse 24% RC 7% RP 17% Stabilisation à 6 mois 26% Taux de bénéfice clinique 50% Survie sans progression (médiane) 5,5 mois Baselga J, Gelmon K, Verma S. et al. J Clin Oncol 2010;28:1138-1144

Cancers du sein HER2+ (5) Etudes de phase II avec le pertuzumab (2) - patientes évoluant sous trastuzumab sans trastuzumab n = 29 avec trastuzumab lors de la progression n = 16 Taux de réponse 3,4% 21,4% RC 0% RP Stabilisation à 6 mois 6,9% Taux de bénéfice clinique 10,3% 43% Survie sans progression (médiane) 1,8 mois 4,3 mois Cortes J., Fumoleau P., Bianchi T. et al. J Clin Oncol 2012; 30: 1694-600

CLEOPATRA - Evaluation indépendante de la PFS (%) 1,0 Pertuzumab +T+D Placebo +T+D ∆ =6,1 mois 0,8 HR=0,62* 95% CI 0,51-0,75 p<0.0001 0,6 Questions: - How do you evaluate the performance of the control arm? 0,4 0,2 12,4 18,5 5 10 15 20 25 30 35 40 Temps (mois) n Pertuzumab +T+D 402 345 267 139 83 32 10 Placebo+T+D 406 311 209 93 42 17 7 Baselga J. et al., SABCS 2011. Abstract S5-5 Baselga J. et al., NEJM December 7, 2011

SABC 2012 Baselga J et al. S5-1

SABC 2012 Baselga J et al. S5-1

Trastuzumab emtansine (T-DM1) Mode d’action T-DM1 se lie au récepteur HER2 des cellules tumorales L’agent cytotoxique antimicrotubule DM1 est relargué à l’intérieur de la cellule tumorale HER2+ Le complexe récepteur-T-DM1 est internalisé dans la cellule tumorale HER2+ « Document réservé à l’usage exclusif des médecins régionaux/centres investigateurs »

EMILIA Progression-Free Survival by Independent Review Biomarqueur ? 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Proportion progression-free Time (mos) Median (mos) No. events Cap + Lap 6.4 304 T-DM1 9.6 265 Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77) P<0.0001 496 404 310 176 129 73 53 35 25 14 9 8 5 1 495 419 341 236 183 130 101 72 54 44 30 18 3 Cap + Lap T-DM1 No. at risk by independent review: Unstratified HR=0.66 (P<0.0001).

Tests compagnons – HER2 10/15 liste CDx FDA Hyperexpression de la protéine ou amplification du gène Pronostic:2, prédiction réponse anti-HER2:8 Trastuzumab puis Lapatinib puis Pertuzumab Etudes randomisées avec le trastuzumab (+ CT); populations HER2+ et HER2- Limites des CDx HER2 Trastuzumab monothérapie, valeur prédictive faible avec un taux de réponse 17% - 31% Vs 50 – 72% en association avec la CT Standardisation des procédures pour les tests HER2 Conversion; statut HER2 tumeur primitive Vs Statut HER métastases Trastuzumab, Lapatinib, Pertuzumab, T-DM1; le même test compagnon Considérations médico-économiques