Biosimilaires Point de vue du Gastroentérologue Dr Jullien Monique Hopital Saint Joseph Marseille

ETUDES EN RHUMATOLOGIE Infliximab PLANETAS : Spondylarthrite ankylosante PLANETRA : Polyarthrite rhumatoïde (methotrexate)

Maladie de Crohn Rectocolite hémorragique EXTRAPOLATION D’INDICATION (Autorisation pour toutes les indications du produit de référence même si les données cliniques sont fournies pour un seul sous groupe d’indications autorisées) Accepté par Agence Européenne Médicament et validé par AGENCE NATIONALE MEDICAMENT Discuté par certaines sociétés savantes Nécessite surveillance rigoureuse post AMM

PRECLINIQUE CT-P13 hautement similaire au REMICADE Microhétérogénéité négligée (différence de fucolysation sans pertinence clinique) Propriétés pharmacologiques comparables chez modèles murins in vivo et chez les patients

COMPARABILITE CLINIQUE ETUDES PLANETRA ET PLANETAS Efficacité thérapeutique similaire Infections graves identiques Taux Anticorps Anti Médicaments identiques (reconnus par mêmes trousses)

POST AUTORISATION Plan de gestion des risques Pharmacovigilance habituelle Extensions à long terme études pré-AMM Etudes observationnelles post AMM A priori pas d’essai contrôlé prévu dans les MICI

Arguments économiques Cout Accessibilité pour patients (depuis 2014 en Hongrie) Etudes impact budgétaire J.C.C. 2015: Italie/Allemagne/ Royaume uni/Pays bas/Belgique (indications digestives)

Efficacité et tolérance des biosimilaires dans les indications digestives ? LES DONNEES…..

JARZEBICKA D et al (Pologne) ECCO Barcelone 2015 Biosimilaire en pédiatrie 6 patient RCH (une réaction anaphylactique /3 patients traités 10 semaines) efficacité 32 patients MC (switch princeps biosimilaire) efficace et bonne tolérance Petit échantillon , pas de groupe contrôle

GECSE et al( Hongrie) ECCO Barcelone 2015 141 patients étude observationnelle prospective multicentrique (Crohn et Rch) réponse clinique et rémission S6 et S14 effets secondaires réaction perfusion (2,8%) Données préliminaires proches de celle du princeps

Kang et al (Corée) Dig. Dis. Sci. 2014 17 patients( 8 MC 9 RCH) 8 : induction avec CT P13 (3 MC 5 RCH) 9 : maintenance avec CT P13 (induction avec princeps) - une perte de réponse - un cas arthralgies Efficacité et tolérance identiques mais…. petit échantillon , rétrospectif, pas de groupe contrôle rte de réponse un cas arthralgies

Jung et al (Corée) J. Gastroenterol.Hepatol 2015 59 MC - 32 naïfs anti-TNF - 27 switch par CT-P13 51 RCH - 42 naïfs anti-TNF - 9 switch par CT-P13

Efficacité chez naïfs anti TNF identique au princeps (32 MC 42 RCH) Efficacité maintenue chez patients switchés (27 MC 9 RCH) Effets secondaires identiques aux essais avec princeps Mais ….. Taille échantillon , étude rétrospective , pas de comparaison directe avec princeps

Etude NORSWITCH (Norvège) En cours : 500 patients Toutes indications Phase 4 Passage au biosimilaire de patients déjà sous remicade Résultats fin 2016/début 2017

Etude NORSWITCH A randomized, double-blind, parallel-group study to evaluate the safety and efficacy of switching from innovator infliximab to biosimilar infliximab compared with continued treatment with innovator infliximab in patients with rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, psoriatic arthritis, ulcerative colitis, crohn's disease and chronic plaque psoriasis the nor-switch study Current Primary Outcome Measures : A disease worsening in Crohn's disease is defined as an increase in HBI of ≥ 4 points from randomization and a minimum HBI score of 7 points. A disease worsening in ulcerative colitis is defined as an increase in Partial Mayo score of ≥ 3 points from randomization and a minimum partial Mayo score of ≥ 5 points. Study Arm (s) : Experimental: CT-P13 Infusions of biosimilar infliximab (Remsima) with same dose and frequency as pre-inclusion treatment with innovator infliximab (Remicade) Active Comparator: INX Continued infusions of innovator infliximab (Remicade) with same dose and frequency as prior to inclusion

Current Primary Outcome Measures : A disease worsening in Crohn's disease is defined as an increase in HBI of ≥ 4 points from randomization and a minimum HBI score of 7 points. A disease worsening in ulcerative colitis is defined as an increase in Partial Mayo score of ≥ 3 points from randomization and a minimum partial Mayo score of ≥ 5 points. Study Arm (s) : Experimental: CT-P13 Infusions of biosimilar infliximab (Remsima) with same dose and frequency as pre-inclusion treatment with innovator infliximab (Remicade) Active Comparator: INX Continued infusions of innovator infliximab (Remicade) with same dose and frequency as prior to inclusion

Inclusion Criteria: A clinical diagnosis of either rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, psoriatic arthritis, ulcerative colitis, Crohn's disease or chronic plaque psoriasis Male or non-pregnant, non-nursing female >18 years of age at screening Stable treatment with innovator infliximab (Remicade) during the last 6 months Subject capable of understanding and signing an informed consent form Provision of written informed consent

Exclusion Criteria: Major co-morbidities, such as severe malignancies, severe diabetic mellitus, severe infections, uncontrollable hypertension, severe cardiovascular disease (NYHA class 3 or 4) and/or severe respiratory diseases Change of major co-medication during the last 2 months prior to randomization: RA, SpA and PsA: Initiation of systemic corticosteroids or synthetic DMARDs or other medication which according to the investigator would interfere with the stability of the disease. synthetic DMARDs or other medication which accoUC and CD: Initiation of systemic corticosteroids or an immunosuppressant or other medication which according to the investigator would interfere with the stability of the disease Psoriasis: Initiation of rding to the investigator would interfere with the stability of the disease Inadequate birth control, pregnancy, and/or breastfeeding Psychiatric or mental disorders, alcohol abuse or other substance abuse, language barriers or other factors which makes adherence to the study protocol impossible Change in treatment with innovator infliximab (Remicade) during the last 6 months due to disease related factors, not including dose/frequency adjustments due to drug concentration measurements

Qu’en pensent les spécialistes des MICI ? Enquête auprès membres ECCO 2015 ( Danese S et al. 2014) 307 gastroentérologues (69 % hospitaliers / 87 % prescripteurs anti TNF) 70 % connaissaient définition exacte du biosimilaire 89 % étaient convaincus par réduction des couts 54 % souhaitaient pharmacovigilance post AMM

Nécessité de règles (78%) ou recommandations (57%) par sociétés savantes 64% contre substitution par le pharmacien 81 % souhaitent établissement de registres pour sécurité 73% : souhaitent implication des associations de patients

Seulement 6% pensaient que molécules sont vraiment interchangeables 28% remplaceraient par un biosimilaire 49% choisiraient d’emblée un biosimilaire 61 % globalement font peu ou pas confiance au biosimilaire… 39 % totalement très ou simplement confiants

EN PRATIQUE Traçabilité (identification des molécules) Comme pour princeps +++ - Surveillance tolérance - Surveillance efficacité - Surveillance biologique (dosages) Plan de gestion des risques

Recommandations ECCO (2013 réticence initiale sur principe d’extrapolation en l’absence d’études cliniques dans MICI) SNFGE : ne pas switcher patient déjà en cours d’anti-TNF

CONCLUSION Confiance des gastroentérologues ? Pas d’ études contrôlées sur indications digestives Accepter principe extrapolation Confiance des patients ? (site AFA) Il ne s’agit pas d’un générique… Vigilance