Cindy Joye Sandrine Magnette FOMECOR mai 2013 La ménopause Cindy Joye Sandrine Magnette FOMECOR mai 2013

Introduction Ménopause vient de l’épuisement du capital folliculaire ovarien Age moyen : 52 ans (+ tôt si tabac ou malnutrition, +tard si multipare) Symptômes: Aménorrhée Bouffées de chaleur Troubles de l’humeur, asthénie, insomnie Sécheresse cutanée Atrophie uro-génitale (sécheresse vaginale, prurit, dyspareunie, dysurie, pollakiurie, incontinence urinaire,…)

1. Diagnostic En théorie : En pratique : Diagnostic est clinique! Arrêt définitif des règles : Diagnostic a posteriori d’une aménorrhée de > 12 mois (long!) En pratique : Aménorrhée de 6 mois associée à troubles vasomoteurs Bio pas nécessaire

Diagnostic: cas particuliers Femmes hystérectomisées: Pas de règles Bio nécessaire: FSH > 40 UI/ml ( dosage LH pas nécessaire) Estradiol effondré Quand faire bio? Vers 50 ans Ou + tôt si symptômes

Diagnostic: cas particuliers Femmes sous contraceptif oral Bio : Doser FSH et Estradiol au 7ème jour de la période d’arrêt entre 2 plaquettes: FSH déjà augmenté et Estradiol effondré Femmes < 45 ans en aménorrhée avec troubles vasomoteurs: Bio : Doser FSH et Estradiol et Prolactine (pour exclure hyperprolactinémie, comme pour toute aménorrhée chez femme jeune)

2. Traitement hormonal substitutif (THS) Oestrogènes : le + souvent estradiol (E2) pour soulager les symptômes liés à la carence en oestrogènes due à la ménopause Progestatifs: Varient. Eviter ceux aux propriétés androgéniques et anabolisantes (ex: lynestrénol : orgamétril°, noréthistérone: primolut°, norgestrel) Préférer progestérone naturelle (utrogestan°) ou ses dérivés (dydrogestérone : duphaston°) S’opposent à l’effet prolifératif des oestrogènes sur l’endomètre (pas néc si hystérectomie)

THS Avant de le prescrire, toujours penser à : Contre-indications Balance bénéfices-risques Dose minimale efficace Durée la plus courte possible

2.1. THS : Contre-indications

2.1. THS : Contre-indications En résumé : TEV dans les 2 dernières années ou TEV à répétition, Thrombophilie TEA récente ou en évolution, AVC Atcd perso de cancer du sein, de l’endomètre, ou hormonodépendant Pathologie hépatique aiguë ou chronique Hémorragie vaginale non diagnostiquée Précautions : Interrompre THS 1 mois avant chirurgie ou immobilisation (vu risque de TEV) Risque C-V (HTA, diabète, hypertriglycéridémie,..) Migraines

2.2. Evaluation balance bénéfices-risques Ne traiter que si patiente symptomatique! Pas en prévention Balance bénéfices-risques du THS est toujours défavorable à long terme -> réévaluer tous les ans (avec éventuellement suspension temporaire du THS) Effets indésirables : N+, V+ Rétention hydro-sodée avec prise de poids Mastodynie par congestion des seins Accidents thrombo-emboliques veineux (TVP, EP) et artériels (AVC, IDM) Augmentation de la lithogénécité de la bile avec incidence accrue d’affections biliaires Hypertriglycéridémie (pancréatite) Céphalée, vertiges Modification de la libido Spotting, dysménorrhée

Effets du THS : Sur cancer du sein? Sur cancer de l’endomètre? Sur risques cardio-vasculaires? Sur capital osseux?

2.2.1.THS et cancer du sein Augmentation du risque de cancer du sein sous THS est minime, risque augmente avec la durée du THS Étude WHI : RR = 1,26 , soit 8 cas supplémentaires pour 10000 années-femmes traitées Adjonction d’un progestatif pourrait augmenter ce risque … A l’étude… Cancers du sein dépistés chez femmes sous THS sont le + souvent mieux différenciés, donc de meilleur pronostic

2.2.2. THS et cancer de l’endomètre Pas d’augmentation du risque de cancer de l’endomètre sous THS Si adjonction d’un progestatif min. 10 (12?) jours/mois

2.2.3. THS et risques C-V Ménopause : THS:  TA  rapport taille/hanche  résistance à l’insuline  cholestérol (LDL et VLDL),HDL, triglyc. THS:  cholestérol, mais triglycérides Vasodilatation : TA Freine la progression des plaques d’athéromatose MAIS le THS n’est pas conseillé en prévention C-V !!!

2.2.4. THS et Os Ménopause : perte osseuse THS : Inhibe la résorption osseuse => préserve ou augmente la DMO ( vertèbres > hanches) Mais : effet du THS sur DMO s’estompe rapidement à l’arrêt du THS!! Une femme traitée de 50 à 60 ans et interrompant ensuite son THS aura vers 80 ans une DMO équivalente à celle d’une femme non traitée THS pas justifié en prévention de l’ostéoporose (car autres R/ avec meilleur balance bénéfices-risques existent)

2.2. THS en pratique Dose minimale efficace : Débuter à dose la plus basse possible et ajuster en fonction des signes de sur ou sous-dosage Sur-dosage: mastodynie, prise de poids, règles abondantes Sous-dosage : bouffées de chaleur, sudations nocturnes, sécheresse vaginale, asthénie, absence d’hémorragie de privation Voie d’administration Posologie modérée Posologie moyenne exemples Orale 1 mg 2 mg Aacifémine° 2mg Progynova° 1 ou 2mg transcutanée 25 ou 37,5 µg 50 µg Climara° 50 µg/24h 1patch/sem Percutanée 1,5 mg 2,25 mg Oestrogel° O,75 mg/pression

Durée la plus courte possible: En pratique : tant que durent les symptômes => réévaluer régulièrement en suspendant THS: Si récidive symptômes : reprendre THS Si reste asymptomatique: stop THS En moyenne : 5 ans

THS en pratique Schémas de THS Séquentiels : induit hémorragie de privation Pour les 2 premières années de THS Soit : Oestr. J1 à J25 et prog. J13 à J25 Oestr. tous les jours en continu et prog. J16 à J30 Continu: induit aménorrhée (par atrophie endométriale) Peut entraîner des saignements perthérapeutiques, surtout si ménopause récente -> à faire après minimum 2 ans après la survenue de la ménopause Oestr. Et prog. tous les jours en continu

THS en pratique

THS en pratique Œstrogène seul : Per os : Progynova° (oestradiol) 1 ou 2 mg 1x/j Aacifémine °(estriol) 1 à 8 mg 1x/j (NB : estriol pr tropisme vaginal) Patch transdermique : Climara° (oestradiol) 50 µg/24h 1 patch/sem Gel percutané : Oestrogel° gel doseur (oestradiol) 1 à 2 pressions (0,75 à 1,5 mg) 1x/j Vaginal (pour atrophie, prurit, dysurie; pas d’effet sur incontinence) Orthogynest dépôt° (estriol) 1 ovule 1x/sem Aacifémine° (estriol) 1 ovule 2x/sem Progestérone (à associer à œstrogène si utérus présent): Utrogestan° : 200mg le soir (12j /mois si séquentiel, tous les j si continu) Duphaston°

Associations oestro-progestatives Femoston° (oestradiol et dydrogestérone) Soit séquentiel : 14 +14 Soit continu : 28

3. Alternatives au THS But: meilleure sélectivité d’action sur les tissus cibles avec moins d’effets secondaires SERM Tibolone Phyto-oestrogènes Autres

3.1 SERM Selective estrogen receptor modulator = molécules de synthèse non stéroidiennes ayant des effets oestrogéniques variables selon le tissu cible SERM idéal: activité oestrogénique pure sur os, cœur et cerveau et fortement agoniste sur sein et endomètre

3.1.1 SERM et os Tamoxifène : augmente DMO lombaire et fémorale chez femmes ménopausées (diminue avant ménopause) MAIS effets secondaires élevés (bouffées de chaleur, risque trombo-embolique augmenté et cancer de l’endomètre) Raloxifène (étude MORE) : DMO augmentée mais moins efficace que bisphosphonates de 3 ème génération (alendronate…) Diminution # vertébrales identique mais pas d’action préventive démontrée sur # non vertébrales (mais ! âge étude)

3.1.2 SERM et sein Tamoxifène: traitement adjuvant cancer du sein chez femmes ménopausées avec RE + Raloxifène: Diminution de 76% risque cancer sein vs placebo (MORE) RR 0,1 si RE+ et RR 0,88 si RE – diminution de l’incidence du cancer sein de 59% et des tumeurs RE+ de 66% (CORE)

3.1.3 SERM et effets métaboliques et CV Tamoxifène: diminution chol tot et LDL, augmentation trigly, diminution Lp(a), homocystéine, fibrinogène et CRP, amélioration fction endothéliale augmentation AVC Raloxifène: diminution chol tot et LDL, diminution apolipoprot B et Lp(a), pas d’augmentation trigly, discrète augmentation HDL2, diminution fibrinogène, homocystéine et procarboxypepsidase U pas d’incidence sur accidents coronariens ou AVC Risque thrombo-embolique majoré équivalent au THS

3.1.3 SERM et SNC Résultats variables pas en faveur d’une amélioration significative des scores cognitifs Tamoxifène: modestes propriétés neuroprotectrices mais ne favorise pas les mécanismes de la mémoire

3.1.4 autres effets Absence d’action délétère au niveau endométrial pour Raloxifène ( tamoxifène augmente risque cancer de l’endomètre) Augmente légèrement l’incidence des bouffées de chaleur mais peu sévères Augmente l’incidence des crampes MI Augmente prolapsus pelvien? Augmente fréquence de la cataracte pour tamoxifène

3.1.5 SERM en pratique Raloxifène (Evista 60mg/j) Bien toléré Cible principale osseuse Pas d’action sur signes climatériques Contre-indications: atcd TE, ins hép, ins rénale sév, saignement génital inexpliqué, cancer du sein ou de l ’endomètre Prévention et/ou R/ adjuvant cancer du sein? Effets CV à préciser

3.2 Tibolone Stéroïdes de synthèse, famille des 19 norstéroïdes Effets oestrogéniques, progestatifs et légèrement androgéniques

3.2.1 Effet sur os 3.2.2 Effet sur sein Gain osseux comme oestroprogestatifs au niveau fémoral et vertébral Diminution de résorption Mais pas de données sur risque # 3.2.2 Effet sur sein potentiel anticarcinogène sur sein?

3.2.3 Effets CV Diminution chol tot et LDL, triglyc et lipoprotéine A TA non modifiée Chez coronariennes, améliore épreuve d’effort Augmente risque AVC Pas d’argument d’une action sur risque thromboembolique au niveau artériel ou veineux

3.2.4 Effets sur signes climatériques Efficace sur bouffées de chaleur Troubles de l’humeur et mémoire améliorés Action favorable sur libido et sexualité Pas d’effet oestrogénique sur endomètre mais fréquence de spotting accrue 3.2.5 Autres effets

3.2.6 Tibolone en pratique Tibolone (livial°, heria°) 2.5 mg/j Indication: troubles du climatère Contre-indications: thrombose A et V, cardiopathies emboligènes, hémorragies génitales, troubles hépatiques sévères, tumeur sein et endomètre effets indésirables androgéniques (pilosité) majoration effets AVK avec risque hémorragique -> surveillance ++ INR Prescrire : « mieux vaut écarter la tibolone »

3.3 Phyto-oestrogènes Action agoniste ou antagoniste des oestrogènes incidence plus faible des cancers du sein et de la prostate, ainsi que des maladies cardio-vasculaires dans les populations asiatiques grosses consommatrices de soja Peu d’études sur validité clinique Isoflavones : graines de soja, lentilles et pois lignanes: graines de lin, son et seigle coumestrol: luzerne, pousses de soja

Hydrolyse par flore intestinale transforme en produits actifs Absorption variable au niveau intestinal Isoflavones: similitudes structurales avec 17B-oestradiol, tamoxifène et raloxifène Mais activité oestrogénique faible (100 à 1000x inf à oestradiol) Inhibe aromatase, 5A-réductase et 17 hydroxygéshydrogénase -> diminution de la synthèse des oestro et androgènes (diminution des cancers hormonodépendants?)

3.3.1 Effets sur os Stabilise la perte osseuse et freine la résorption mais résultat modéré ipriflavone diminuerait incidence # vertébrales?

3.3.2 Effets sur sein Etudes épidémio et essais cliniques montrent qu’une alimentation riche en soja protège du cancer du sein Etudes in vitro sur génistéine à dose pharmacologique inhibe la prolifération cellulaire et angiogenèse et provoque l’apoptose à concentration + basse, stimule croissance cellulaire (effet bloqué par tamoxifène)

MAIS Biais possibles et interprétation délicate Concentration inhibitrice bien supérieure aux concentrations plasmatiques avec consommation modérée de soja et concentration au niveau des tissus cibles diminue par protéines porteuses Variabilité individuelle du métabolisme des phyto- oestrogènes

3.3.3 Effets sur troubles climatériques Diminution modérée des bouffées de chaleur (2 études) Pas d’effet sur insomnie ou sécheresse vaginale

3.3.4 Effets métaboliques et CV Rôle dans diminution des maladies CV en Asie? mais alimentation plus saine, moins riche en acides gras insaturés par exemple Diminution chol tot, LDL et trigly, augmentation HDL non significative Diminution oxydation LDL, inhibition angiogenèse, agrégation plaquettaire et prolifération des cellules endothéliales Augmentation de l’élasticité des parois artérielles à écho chez patientes avec régime riche en isoflavones

3.3.5 Phyto-oestrogènes en pratique Traitement des bouffées de chaleur uniquement Mauvaise connaissance de la dose à utiliser et absence de travaux de fond Pas de garantie sur composition et conditions de fabrication Pas de risque avec alimentation riche en soja

3.3 autres traitements R/ des bouffées de chaleur R/ de l’ostéoporose Clonidine (dixarit°): efficacité controversée, baisse de TA R/ de l’ostéoporose Calcium, vitamine D Biphosphonates

Conclusions (1) THS demeure le traitement de référence (quand il en faut un!) pour soulager les symptômes liés à la ménopause et diminue le risque de fractures osseuses Prescrire THS : que si symptômes, si absence de C-I, à dose minimale efficace, le moins longtemps possible Signes climatériques bien corrigés par THS et Tibolone, moins bien par phyto-oestrogènes et pas du tout par SERM Ostéoporose et prévention des fractures: oestro, raloxifène et tibolone semblent actifs mais étude sur risque fracturaire uniquement pour oestro et SERM. Effet moindre des phyto-oestro traitement suffisamment long pour prévenir # col fémoral (risque à plus de 75 ans)

Conclusions (2) SERM, Tibolone et phyto-oestro ont peut-être des perspectives intéressantes dans réduction et prévention des cancers mammaires Au niveau cardio-vasculaire, les résultats concernant les oestrogènes sont controversés. Données trop parcellaires pour SERM, phyto-oestro et tibolone Risque de thrombose veineuse idem pour SERM et THS