LA FONCTION SOMATOTROPE C Viguié Dr Vétérinaire –Directrice de recherches INRA UMR 181 Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales

Historique de la fonction somatotrope 1920: mise en évidence effet + croissance rat des extraits hypopysaires bovins Caractérisation de la somatotropine ou hormone de croissance (GH= GROWTH HORMONE). R Guillemin Prix Nobel de médecine 1977 Identification de neuropeptides contrôlant la sécrétion de GH Usage de GH d’extraits hypophysaires pour le traitement de de déficit statural: Creutzfeld-Jacob iatrogène Synthèse de protéines recombinantes humaines et animales à visées thérapeutiques et/ou zootechniques (hors EU)

I-Rôles biologiques de la fonction somatotrope Métabolisme Croissance Acteur majeur dans la réponse de l’organisme à des stress métaboliques

I-Rôles biologiques de la fonction somatotrope GH effets biologiques: dualité mécanisme d’action de la GH GH Effets indirects: GHR=> régulation synthèse et libération IGF1 Effets directs: GHr Prolifération cellulaire Métabolisme glucidique et lipidique Aigu: Effets insulino-mimétiques Chronique: Effets anti-insulinique Métabolisme protéique Prolifération et différentiation cellulaire Croissance tissulaire Régulation des réserves énergétiques

I.1 Métabolisme énergétique Hyperglycémiant GH orchestre répartition glucose Mobilisation réserves lipidiques Augmentation disponibilité glucose pour synthèse protéines musculaires, synthèse lait Utilisation en élevage (USA): amélioration de la qualité des carcasses (anabolisant) et stimulation de la production laitière

I.1 Effets métaboliques de GH + Synthèse protéines + Gluconéogenèse + synthèse corps cétoniques Foie Muscle - Glycogénogenèse Tissu adipeux + Lipolyse

I.1 Métabolisme énergétique AU BILAN GH stimule la lipolyse adipocytaire Favorise l’utilisation du glucose permet la libération locale d’IGF. Les IGF ont des effets : - lipogéniques et antilipolytiques. - Glycogéniques.

La Sécrétion de GH est stimulée par: I.1 Métabolisme énergétique Régulation métabolique de la sécrétion de GH La Sécrétion de GH est stimulée par:  glucose plasmatique acides gras libres  acides aminés La Sécrétion de GH est inhibée par:  glucose plasmatique  acides gras libres  acides aminés

I.1 Métabolisme énergétique Incidence clinique Hypersomatotropisme: une cause de diabète sous-diagnostiquée chez le chat

I.1 Métabolisme énergétique Incidence clinique

I.2 Effets somatogéniques Médiation par l’action des IGF-I Liaison IGF-I aux IGF-binding proteines plasmatiques (6 IGF-BP): 95% Syndrome de Laron: mutation du gène du récepteur GH affectant la dimérisation (diminution IGF-I, nanisme)

I.2 Effets somatogéniques Augmentation de la prolifération des chondrocytes du cartilage de conjugaison : croissance en longueur des membres Stimulation production d ’IGF-I par chondrocytes Stimulation de la croissance des organes: production d ’IGF-I par cellules musculaires, rénales responsable action locale stimulatrice de la croissance

I.2 Effets somatogéniques: Tableau clinique d’un hypersomatotropisme

I.2 Effets somatogéniques Tableau clinique d’un hypersomatotropisme Effets sur le muscle cardiaque

II Axe neuroendocrinien somatotrope II.1 Organisation de l’axe

II.2 Neuropepetides hypothalamiques GHRH Action via GHRH-R, récepteur membranaire couplé protéine G Stimule néosynthèse GH Stimule prolifération cellules somatotropes (nanisme associé mutation du gène du récepteur du GHRH) SRIH Hypothalamus Cellules endocrines pancréas Inhibe sécrétion GH basale et stimulée par GHRH Récepteur: famille complexe: 5 sous types: régulation différentielle Ghréline Récepteur membranaire: GHRPr (GH-releasing peptides receptors)

II.2 Neuropeptides hypothalamiques Les facteurs hypothalamiques: GHRH: Growth hormone-Releasing Hormone ou somatolibérine 44 aa Neurones à GHRH : noyau arqué et noyau ventromédian hypothalamus SRIH: GH Release Inhibiting Hormone ou somatostatine Neurones à GHRIH: noyau paraventriculaire et amygdale Aussi produite par le tube digestif Ghréline 28 AA ligand endogène des GHRPr Secrétion périphérique (muqueuse gastrique) et centrale SRIH

- + GH sérotonine II.3 Régulation de l’axe somatoptrope neuromédiateurs : implications cliniques a1 et b adrénergique Propanolol (antagoniste) Dopaminergique D2 Cholinergiques Néostigmine pyridostigmine a2 adrénergique: clonidine Romifidine Xylazine Médetomidine + - ? - HYpothalamus GHRH SRIH Ghréline + - + Antéhypophyse GH Foie/ Tissus IGF-1

II.4 Régulation de l’axe somatoptrope Interactions hormonales Hormones stéroïdes: stimulation GH (poussée croissance puberté), PRG chez la chienne: acromégalie Ghréline périphérique Muqueuse stomacale Action via GHRP-R Stimule sécrétion GH Hormones thyroïdiennes: stimulation GH Glucocorticoïdes: inhibition GH

I.4 - L’hormone de croissance: « Growth hormone » GH

I.4.1 la GH: structure GH= protéine produite par cellules somato-mammotropes de l’anté-hypophyse (30-45% cellules hypophysaires) Plusieurs formes de GH Homme: forme majoritaire 22Dda, variant 20kDa (10%) Vache: 4 variants GH libre : 50% GH liée à des GHBP (« GH binding proteins »): 50% (pygmées: défaut de GHBP) GH libre: monomères, dimères, oligomères Variabilité interspécifique importante: Dosages immunologiques /espèce Spécificité d’action

1.4.2 GH: Transport Protéine de transport spécifique forte affinité: la GH-BP Origine hépatique Forme circulante du domaine extracellulaire du récepteur membranaire de la GH Régulation physiologique pendant la croissance, maximum à l'âge adulte Deuxième moitié de vie Gestation

1.4.3 Mode d’action : le GH-R et voies de signalisation Récepteur membranaire: GHR Gène commun avec GHBP Récepteur activé= homodimère Plusieurs voies de signalisation = Différents effets biologiques: Tyrosine kinase : effets trophiques Phosphoinositides: réponse métabolique

Le determinisme de la pulsatilité de GH 1.4.4 la GH: sécrétion pulsatile Le determinisme de la pulsatilité de GH GHRH GH Sang porte Hypophyse: sang périphérique SRIH

1.4.4 la GH: sécrétion pulsatile basale Jeûne Sécrétion pulsatile: 1 épisode sécrétoire/ 3 à 4 heures Facteurs de régulation de la pulsatilité: stéroïdes sexuels (sexe état physiologique) âge (décroit) Rythme veille / sommeil prise alimentaire, réponse fonction espèces obésité (déficience en GH) contrôle acromégalique

1.4.4 la GH: sécrétion pulsatile: sommeil-prise alimentaire

1.5- Insulin-like growth factor: IGF1

1.5.1 IGF1: Structure et production Protéines facteur de croissance Famille IGFs: analogie structurale Analogie structurale avec insuline: réactions croisées à fortes concentrations Production ubiquitaire Production hépatique: IGF1 circulante Synthèse sous contrôle de la GH

1.5.2 Facteurs Variations Sécrétion IGF-I Age Vitesse croissance Taux plasmatiques moyens IGF-I (ng/mL) Race Cocker 36 87 Beagle 280 Berger allemand

1.5.3 IGF1: transport, les IGF-BP Modulateurs de l’action des IGF (disponibilité de la forme libre bioactive et des réserves circulantes et tissulaires ) 6 IGF-BP Majoritaire : IGF-BP3 (transporte 70 à 95%) La synthèse-sécrétion de IGF-BP3 dépend de GH [IGF-BP3] = reflet de [GH] IGF-BP(1 ou 2) contrôlés (-) par insuline. Régulation physiologique Pic en fin de puberté Diminution +++ avec l’âge, Corrélation IGF-BP(3) avec de GH au cours du vieillissement Conséquences sur disponibilité locale de IGF-I

1.5.4 IGF1: récepteur et mode d’action 3 types de récepteurs pouvant lier IGF1, insuline et IGF2 Affinités / ligands: D° de spécificité Transmembranaire tétramérique

+ III Bases physiologiques et exploration de la fonction somatotrope III.1 Tests de stimulation a2 adrénergique: clonidine + HYpothalamus GHRH SRIH Ghréline + - + Antéhypophyse GH Foie/ Tissus IGF-1

x + III Bases physiologiques et exploration de la fonction somatotrope Tests de double stimulation: glucagon propanolol adrénergique: antagoniste propanolol Glucagon a2 adrénergique: Exploration de la fonction somatotrope dans les retards de croissance par un test associé de stimulation de la sécrétion sérique d'hormone de croissance. Ce test associe l'effet du glucagon sur les récepteurs alpha-adrénergiques intervenant dans la sécrétion de GH-RH l'effet inhibiteur du béta-bloquant sur la sécrétion de la somatostatine, d'où une réponse plus importante en hGH. Ce test de première intention est parmi les plus performants. + x HYpothalamus GHRH SRIH Ghréline + - + Antéhypophyse GH Foie/ Tissus IGF-1

III Bases physiologiques et exploration de la fonction somatotrope Comparaisosn de différents teste dynamiques de stimulation de la GH (homme)

IV Physiopathologies Gigantisme, acromégalie Nanisme GH GH IFG-I IGF-I

IV.1 Hypersécrétion Gigantisme (développement) Acromégalie (adulte) Prolifération cartilages articulation: disproportion membres Prolifération tissus soutien nez, oreilles Augmentation taille cœur, hypertension Risques liés au dopage Causes surproduction GH : Absence inhibition via somatostatine Absence rétrocontrôle négatif Tumeurs hypophysaires Chienne: polydysendocrinies liées à des traitements avec de stéroïdes (glucocorticoïdes et/ou progestérone) Chat: adénomes hypophysaires secrétant rarissime.

Pathologies de la fonction somatotrope Dermatose sensible à la GH Jeunes mâles 2-5 ans GH basse Diagnostic différentiel: hypothyroïdie Acromégalie (tumeur hypophysaire secrétante)

IV.2 fonction somatotrope et insuffisance rénale chronique Insuffisance rénale chronique chez le jeune= retard de croissance à composante somatotrope Principales anomalies: Moindre densité des récepteurs à la GH au niveau des organes cibles Diminution des taux d’IGF-1 libre (accumulation d’IGFBPs) ++ GH clairance - IGF1 libre Résistance à GH (commun à beaucoup de pathologies chroniques associées à une malnutrition) Insuffisance du rétrocontrôle hypophysaire en réponse aux taux bas d’IGF1 libre

IV.3 fonction somatotrope et vieillissement Diminution avec âge Augmentation avec âge Au bilan : une diminution globale de la réponse de la fonction à différents stimulus (effort, hypoglycémie…)

IV.4 fonction somatotrope et obésité

V Utilisation (frauduleuse) en élevage V.1 production laitière + Administration GH Production lait Homme, animaux laboratoire, truie, vache, brebis, chèvre 1994: Utilisation commerciale USA (vaches laitières)

GH Et Lactation Augmentation production de l’ordre de 10-15% (4-6 kg/j, derniers 80% cycle lactation) Gain de production fonction du niveau initial production Conséquences économiques, bien-être animal: diminution parturitions, incidence réduite maladies métaboliques post-partum

V Utilisation (frauduleuse) en élevage V.2 dopage cheval de sport

V Utilisation (frauduleuse) en élevage V.2 dopage cheval de sport GH muscle: via IGF1: prolifération différentiation myoblastes anabolisme protéique effet sur métabolisme lipidique =>Réduction de la masse grasse en faveur de la masse maigre Hormone recombinante protéique: risque d’immunisation

GH et dopage?????? GH liqueur de Jouvence GH et amaigrissement