Les risques cardiovasculaires et la thérapie antirétrovirale Dr. Jean-Guy Baril Dr. Mark Wainberg

L’étude de cohorte D:A:D Qu’est-ce que la cohorte D:A:D? Une collection de données sur les effets indésirables des différentes thérapies antirétrovirales (The Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (D:A:D)) Une étude prospective de cohortes multiples de patients VIH+, sous suivi médical actif D:A:D 1 – 23,441 patients enrôlés entre 1999 et 2001 D:A:D 2 – 12,900 patients enrôlés jusqu’au printemps 2004 D:A:D 3 – 16,000 patients enrôlés en 2010 11 cohortes à travers le monde Plus de 49,000 patients venant de 212 cliniques dans 33 pays d’Europe, des États-Unis et d’Australie. Point d’aboutissement principal : Les cas de maladies cardiovasculaires chez les patients VIH+ Autre données : Facteurs de risque cardiovasculaires, incluant infarctus du myocarde précédent, accident cérébro-vasculaire, historique familiale, tabagisme, diabète, dyslipidémie et hypertension Associations entre les risques de maladies cardiovasculaires et les différents stages de l’infection au VIH et les différentes thérapies antirétrovirales Les cancers non reliés au SIDA Maladie rénale sévère Maladie hépatique sévère Décès Source: http://www.cphiv.dk/dad/about/tabid/106/default.aspx

L’incidence d’infarctus du myocarde augmente avec l’augmentation du temps d’exposition aux thérapies antirétrovirales Risque relatif ajusté, 1.16 par année d’exposition; 95% intervalle de confiance[IC],1.09 to 1.23 Incidence par 1000 Années-personnes d’infarctus du myocarde Exposition (Années) Nombre d’incidents Nombre d’années-personne Source: Class of Antiretroviral Drugs and the Risk of Myocardial Infarction. Writing committee: N Friis-Moller et al. N Engl J Med. 2007 April 26;356:1723-35

Risque d’infarctus du myocarde et classes d’antirétroviraux Risque relatif ajusté d’infarctus du myocarde Exposition (Années) Inhibiteurs de protéase Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs) Source: Class of Antiretroviral Drugs and the Risk of Myocardial Infarction. Writing committee: N Friis-Moller et al. N Engl J Med. 2007 April 26;356:1723-35

Risque accru d’infarctus du myocarde après une exposition cumulative aux antirétroviraux Exposition cumulative (taux relatif (relative rate [RR]) par année additionnelle) indinavir 1.12 [95% IC, 1.07–1.18] lopinavir-ritonavir 1.13 [95% IC, 1.05–1.21] abacavir 1.07 [95% IC, 1.00–1.14] Exposition récente abacavir 1.70 [95% IC, 1.17–2.47] didanosine RR,1.41 [95% IC, 1.09–1.82] Source: Risk of Myocardial Infarction in Patients with HIV Infection Exposed to Specific Individual Antiretroviral Drugs from the 3 Major Drug classes: The Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (D:A:D) Study. Worm SW et al. J Infect Dis. 2010 Feb 1;201(3):318-30.

Méta-analyse de la food and drug administration (FDA) sur le risque des maladies cardiovasculaires des régimes thérapeutiques contenant l’abacavir Source: Ding X., et al. No Association of Myocardial Infarction with ABC Use: An FDA Meta-analysis . CROI 2011 Paper #808

Risque selon la cohorte D:A:D suite à une exposition récente ou actuelle d’abacavir Taux relatif 1.70 [95% IC, 1.17–2.47] Source: Risk of Myocardial Infarction in Patients with HIV Infection Exposed to Specific Individual Antiretroviral Drugs from the 3 Major Drug classes: The Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (D:A:D) Study. Worm SW et al. J Infect Dis. 2010 Feb 1;201(3):318-30.

Risque selon la cohorte D:A:D suite à une exposition cumulative à l’abacavir Risque relatif d’infarctus du myocarde par année additionnelle d’exposition 1.07 [95% IC, 1.00–1.14] Événements par 1000 années-personnes Aucune Exposition à l’abacavir (années) Source: Risk of Myocardial Infarction in Patients with HIV Infection Exposed to Specific Individual Antiretroviral Drugs from the 3 Major Drug classes: The Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (D:A:D) Study. Worm SW et al. J Infect Dis. 2010 Feb 1;201(3):318-30.

Abacavir associé à un risque accru d’infarctus dans la cohorte Québec Nombre exposé N (%) Risque de cote (95% IC) pour toute exposition p Risque de cote ajusté pour toute exposition Risque de cote ajusté pour exposition récente Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse abacavir Cas 45 (36.0) 2.10 (1.39 à 3.20) P<0.001 1.79 (1.16 à 2.76) P=0.008 1.72 91.10 à 2.71) P=0.02 Contrôles 251 (23.15) 1.0 (---) Source: Durand M et al. Association between HIV infection, antiretroviral therapy, and risk of acute myocardial infarction: a cohort and nested case-control study using Québec's public health insurance database. J Acquir Immune Defic Syndr. 2011 Jul 1;57(3):245-53.

Aucun risque de maladies cardiovasculaire avec Atazanavir Risque relatif (RR) and Intervalle de confiance (IC) pour les associations entre l’exposition cumulative à l’atazanavir (par année additionnelle d’exposition) et le taux d’infarctus du myocarde et d’accident cérébro-vasculaire (i) Toutes les cohortes participantes (ii) cohortes ayant des données sur les taux de bilirubine Infarctus du myocarde Accident cérébro-vasculaire RR 95% IC p 95 % IC (i) Toutes les cohortes participantes Non ajusté 0.96 0.88, 1.04 0.32 1.02 0.98, 1.05 0.74 Ajusté pour l’exposition aux antirétroviraux, facteurs démographiques et cliniques 1 0.95 0.87, 1.05 0.30 0.90 0.81, 1.01 0.07 (ii) Cohortes ayant des données sur les taux de bilirubine 0.87, 1.04 0.28 0.92, 1.14 0.65 Ajusté pour l’exposition aux antirétroviraux, facteurs démographiques et cliniques 2 0.94 0.86, 1.04 0.24 0.92 0.82, 1.03 0.14 Ajustements additionnels pour les dernier taux de bilirubine 0.86, 1.05 0.34 0.83, 1.05 0.27 1Sexe, âge, cohorte, groupe de risque, ethnicité, indice de masse corporelle, historique familiale, tabagisme, événement cardiovasculaire précédent et année de calendrier 2Sexe, âge, indice de masse corporelle, tabagisme, , événement cardiovasculaire précédent, année de calendrier et hypertension Source: Monforte A. d’A. et al. ATV-containing ART Is Not Associated with an Increased Risk of Cardio- or Cerebro-vascular Events in the D:A:D Study . CROI 2012 Paper #823

Aucun effet de la potentialisation par le ritonavir http://www.retroconference.org/2012b/PDFs/823.pdf Source: Monforte A. d’A. et al. ATV-containing ART Is Not Associated with an Increased Risk of Cardio- or Cerebro-vascular Events in the D:A:D Study . CROI 2012 Paper #823

Effets de lopinavir sur les lipides Cholestérol total Mois après lopinavir/ritonavir Triglycérides Mois après lopinavir/ritonavir Source: Montes ML, et al. Lipid disorders in antiretroviral-naive patients treated with lopinavir/ritonavir-based HAART: frequency, characterization and risk factors. J Antimicrob Chemother. 2005 May;55(5):800-4

Risque d’infarctus du myocarde relié à l’utilisation d’inhibiteurs de protéase Risque relatif non ajusté par année d’exposition 1.16 (95% IC, 1.09 to 1.23) Ajusté pour le taux de lipides 1.10 (95% IC, 1.04 to 1.18) Source: Class of Antiretroviral Drugs and the Risk of Myocardial Infarction. Writing committee: N Friis-Moller et al. N Engl J Med. 2007 April 26;356:1723-35

Taux de ration d’ncidence de maladie rénale chronique par année d’exposition aux antirétroviraux Univariée Multivariée IRR (/année) 95% IC p Ténofovir 1.32 1.21-1.41 <0.0001 1.16 1.06-1.25 Indinavir 1.18 1.13-1.24 1.12 1.06-1.18 Atazanavir 1.48 1.35-1.62 1.21 1.09-1.34 0.0003 Lopinavir 1.15 1.07-1.23 1.08 1.01-1.16 0.030 MRC, confirmée (persistante pour >3 mois) baisse du taux de filtration glomérulaire <60 mL/min/1.73m2 si initialement >60 mL/min/1.73m2 ou une baisse confirmée du taux de filtration glomérulaire de 25% si initialement <80 mL/min/1.73m2 . Ajusté pour eGFR initial, SIDA à l’initiation du protocole, SIDA en cours de prise en charge, utilisation de médicaments néphrotoxiques, taux CD4 courant, ¸âge courant, charge virale VIH courante. Tout accident cardiovasculaire (accident cérébrovasculaire, infarctus du myocarde aigu, bypass, angioplastie ou endartérectomie de la carotide), hypertension, diabète, statut hépatite C, cancer non-liés au VIH, et sexe. Variables inclus sont changées avec le temps. Aucun autre médicament antirétroviral ou type de régime antirétroviral ne fut associé avec une maladie rénale chronique. Ole Kirk et al. 2010 Chronic Kidney Disease and Exposure to ART in a Large Cohort with Long-term Follow-up: The EuroSIDA Study Paper # 107LB