La Thrombolyse de 3 à 4h30 post AVC ischémique aigu par Laurence Normand-Rivest UMF Jardins-Rousillon

Historique 1995 : NINDS study group L’administration de rtPA (0,9mg/kg) ad 3h du début des symptômes améliorait significativement l’issue fonctionnelle à 3 mois chez des patients hautement sélectionnés The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 1995;333:1581� rtPA :activateur recombinant du plasminogène

Critères d’admissibilité 1. Survenue d’un AVC ischémique, dans les trois heures de l’apparition des symptômes. 2. Présence d’un déficit fonctionnel comme en témoigne l’échelle d’AVC NIH. 3. La tomodensitométrie au moment de référence confirme l’absence d’hémorragie cérébrale. National Institute of Health

Critères d’exclusion 1. AVC antérieur ou traumatisme crânien grave dans les trois derniers mois. 2. Chirurgie majeure dans les 14 derniers jours. 3. Antécédents d’hémorragie cérébrale. 4. Pression sanguine systolique >185 mm Hg ou pression sanguine diastolique >110 mm Hg. 5. Symptômes légers ou qui s’estompent rapidement. 6. Symptômes évocateurs de l’hémorragie rachidienne. 7. Saignement gastrointestinal ou urinaire dans les 21 derniers jours. 8. Ponction artérielle dans une zone non compressible dans les sept derniers jours. 9. Crise épileptiforme à l’apparition de l’AVC. 10. Administration d’héparine dans les 48 dernières heures et temps de céphaline allongé. 11. Temps de céphaline >15 secondes. 12. Numération plaquettaire <100 000 uL. 13. Glycémie sérique <50 mg/dL (2,7 mmol/L) ou >400 mg/dL (22,2 mmol/L). 14. Nécessité d’un traitement énergique pour abaisser la pression sanguine. Autres critères d’exclusion actuels: Sx débutés il y a plus de 3h ou temps inconnu AVC/Cx/trauma dans les 3 derniers mois Massage cardiaque Endocardite/péricardite Pancréatite aiguë Néoplasie augmentant risque d’hémorragie Hépatopathie sévère Ulcères/malformations artérioveineuses/varices Études : AVC massifs (plus de 2/3 cerveau) exclus Plus de 80 ans exclus

Critères ECASS III American Heart Association : pas d’âge limite supérieure Vs NINDS : Chirurgie 3 mois (vs 14 jours) Aco orale Severe stroke NIHSS > 25 ou 1/3 artère cérébrale moyenne Combinaison d’AVC ant et Db

Posologie rtPA 0,9 mg/kg (maximum de 90 mg) 10 % de la dose en bolus, puis en perfusion intraveineuse pendant 60 minutes Exécutée par un médecin spécialisé en neurologie Après un CT Scan cérébral (exclure hémorragie intracérébrale)

Recommandations 1996 US Food and Drug Administration a approuvé l’usage de rtPA chez ces patients 2000 American Heart Association a mis à jour leurs recommendations à Niveau 1 (définitivement recommandé)

Recommandations 2001 Association canadienne des médecins d’urgence 1. Seuls les radiologistes ou neurologues ayant une expertise reconnue en neuroradiologie devraient interpréter les résultats des tomodensitométries crâniennes utilisés pour déterminer la pertinence d’administrer des thrombolytiques aux victimes d’AVC. 2. Il y a lieu de limiter la thrombolyse aux centres dotés de ressources neurologiques et d’imagerie neurologique appropriées en mesure d’administrer le traitement dans les trois heures suivant l’apparition des symptômes. Les médecins d’urgence oeuvrant dans ces centres devraient identifier les patients admissibles, mettre en marche les interventions à faible risque et obtenir rapidement une tomodensitométrie. Ce ne sont pas eux, par contre, qui prennent la décision d’administrer le thrombolytique. Les neurologues devraient intervenir directement avant l’administration de la thrombolyse. 3. L’administration de thrombolytiques aux victimes d’AVC devrait être limitée au contexte d’un protocole de recherche approuvé ou d’un programme clinique en bonne et due forme. Ces protocoles doivent se conformer aux critères d’admissibilité du NINDS. Toutes les données concernant le respect du protocole et le devenir des patients doivent être colligées dans un registre central canadien afin de surveiller la sécurité et l’efficacité de l’intervention

Recommandations 2002 European Medicines Agency a fait les mêmes recommandations sous conditions : 1) une étude démontrant que l’alteplase pouvait être sécuritaire et efficace dans un contexte à l’extérieur de celui de la recherche : SITS-MOST (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study) 2) une étude randomisée où l’alteplase serait administrée au-delà de 3h : ECASS III (European Cooperative Acute Stroke Study III) SITS MOST publié en 2008 : étude observationnelle comparant les issues chez les patients non inclus dans étude randomisée vs les participants A démontré usage sécuritaire de routine de rtPA en deça de 3 hrs post début des sx

Controverse ECASS III (2008) a démontré le bénéfice de la thrombolyse rtPA 3 à 4h30 post AVC ischémique aigu, alors que les études précédentes n’avaient pas démontré de bénéfice après 3h

Métaanalyse Lansberg 2009

Population Patients thrombolysés entre 3h et 4h30 post début symptômes AVC ischémique aigu

But de l’étude Metaanalyse de tous les essais cliniques randomisés (n>100) de patients traités par thombolyse 3h à 4h30 post AVC ischémique aigu

Issues primaires 1) Bonne issue globale À 90 jours : odds ratio global basé sur 3 échelles - mRS 0-1 - NIHSS 0-1 - Barthel index >95

Échelle de Rankin modifiée (mRS) 0 Aucun symptôme. 1 Présence de symptômes sans incapacité notable : apte à exécuter toutes les tâches et activités habituelles. 2 Légère incapacité : incapable d’exécuter les activités courantes, mais apte à prendre soin de ses propres affaires sans aide. 3 Incapacité modérée : nécessite de l’aide quoique la marche soit encore autonome. 4 Incapacité modérément grave : incapable de marcher ou de voir à l’hygiène personnelle sans aide. 5 Incapacité grave : confiné au lit et incontinent; soins infirmiers nécessaires en permanence. 0-1 bon fonctionnement 6 mort Dichotomique : 0-1 favorable 2-6 défavorable

NIHSS sur 42 Niveau de conscience Mouvements oculaires Champs visuels Paralysie faciale Motricité MS Motricité MI Ataxie Sensitif Aphasie Dysarthrie Héminégligence 5 et moins : léger Plus de 25 : très sévère Favorable 0-1

Barthel index sur 100 Alimentation Bain Habillage Soins personnels Anorectal Contrôle sphinctérien vésical Usage des toilettes Transfert du lit au fauteuil Déplacements Escaliers 0: dépendance totale (ou mort pour fin de l’étude) 100 : indépendance Favorable : 95 et plus

Issues primaires 2) Bonne issue fonctionnelle À 90 jours : mRS 0-1

Issues primaires 3) Mortalité à 90 jours

Critères d’exclusion Études observationnelles Études de moins de 100 patients

Table. Characteristics of the Cohort of Patients Treated With tPA Between 3 to 4.5 Hours in ECASS-1, ECASS-2, ECASS-3, and ATLANTIS ECASS-1 ECASS-2 ECASS-3 ATLANTIS n 234 265 821 302 Mean age (SD) 64.7 (11.9) 65.5 (11.0 ) 65.2 (11.6) 65.4 (11.6) Mean NIHSS score (SD) 15.2 (5.7) 13.5 (5.7) 11.2 (5.8) 13.0 (6.2) Median NIHSS score 15 13 10 12 Diabetes 15.8% 17.7% 15.7% 21.2% Median time-to-treatment 3 h 50 3 h 55 3 h 58 4 h 01

Résultats Outcome favorable : résultats ne peuvent pas être dérivés du modèle d’intégration des 3 échelles

ECASS I, JAMA, 1995 (n= 234) Hausse non significative du taux de mortalité à 90 jours Pas de différence significative du point de vue de l’issue globale et fonctionnelle Limites: Dose supérieure de rtPA (1,1mg/kg) Haux taux d’infraction au protocole (17%) The European Cooperative Acute Stroke Study

ECASS II, Lancet, 1998 (n=265) Réduction significative du taux de mortalité à 90 jours Réduction absolue de 8,8% (6,9% vs 15,6%) OR 0,40 IC 95% [0,17;0,90] p=0,03 Pas de différence significative du point de vue de l’issue globale et fonctionnelle

ATLANTIS, JAMA, 1999 (n=302) Part B : 3-5h, médiane de 4h36 Hausse non significative de 2% du taux d’issue favorable fonctionnelle Hausse de 5,4% du taux d’hémorragie intracérébrale symptomatique p<0,001 Hausse non significative de 4% du taux de mortalité (11% vs 6,9%) p=0,09 Recombinant tissue-type plasminogen activator (alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after symptom onset.

ECASS III, NEJM, 2008 (n=821) 821 patients rtPA entre 3h et 4h30 post AVC aigu, médiane 3h59 : Hausse absolue de 7,2% du taux d’issue favorable fonctionnelle après 90 jours (52,4% vs 45,2%, OR 1,34, IC 95% [1,02 ;1,76], p = 0,04) Hausse du taux d’hémorragie intracrânienne (27% vs 17,6% p =0,001) Hausse du taux d’hémorragie intracrânienne symptomatique (2,4% vs 0,2%) p = 0,008 Réduction non significative du taux de mortalité (7,7% vs 8,4% p=0,68)

Résultats Thrombolyse avec rtPA de 3 à 4h30 a résulté dans une issue globale plus positive que le placebo (OR 1,31, p=0,002) De plus, un mRS (issue fonctionnelle) plus favorable (OR 1,31, p=0,01) avec un NNT=15 Pas de différence de mortalité à 90 jours (OR 1,04, p=0,83)

Analyse Echantillon doublé par rapport à ECASS III (de 821 à 1622) pour tx de 3 à 4h30 post AVC Donc meilleure confiance statistique pour l’issue favorable globale p =0,002 (vs p =0,04) Hausse de 31% de l’odds de l’issue favorable globale

Analyse Indice plus fiable et précis pour le pooling de la mortalité = pas de différence OR=1,04 p=0,83 Résultats des autres études dues à la chance : Hausse non significative de la mortalité ECASS I et ATLANTIS Réduction non significative de la mortalité ECASS III Mais Réduction significative de la mortalité ECASS II

Similitudes Études randomisées de rtPA pour AVC ischémique aigu Time to treatment similaires

Divergences Plus haute dose de rtPA dans ECASS I (1,1 mg/kg vs 0,9 mg/kg) a pu contribué à la hausse d’hémorragie intracrânienne symptomatique, donc à la hausse de mortalité

Métaanalyse excluant ECASS I Issue favorable globale inchangée OR= 1,27 p = 0,01 Issue favorable fonctionnelle inchangée OR = 1,28 p = 0,03 Réduction du OR de la mortalité de 1,05 à 1,87 non significative

Divergences ECASS III a exclu les patients qui avaient la combinaison d’un AVC antérieur et Db2 mais pas d’amélioration de l’efficacité de la rtPA car ECASS I et II ont des OR légèrement meilleurs que ECASS III pour l’issue globale favorable et ATLANTIS seulement a un OR inférieur à ECASS III pour l’issue globale favorable

Conclusion La thrombolyse de 3 à 4h30 post AVC ischémique aigu est bénéfique : elle hausse les issues favorables et ne change pas la mortalité.

En pratique Données du Réseau canadien contre les événements cérébrovasculaires (2008-2009) 51% des hôpitaux offraient rtPA (151/295 hôpitaux) Ils ont admis 70% des AVC ischémiques 11,8% d’entre eux ont été trombolysés Collecte canadienne de 38 210 patients avec AVC soignés dans 295 hôpitaux en 2008-2009

En pratique La grande majorité des patients ont été thrombolysés avant 4h30 Délai porte-à-aiguille médian : 72 min Taux de complication comparable à la littérature

Ouverture : délai traitement The Lancet, volume 375, Issue 9727, Pages 1695 - 1703, 15 May 2010   Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials   Prof Kennedy R Lees, Erich Bluhmki PhD, Prof Rüdiger von Kummer MD, Prof Thomas G Brott MD, Prof Danilo Toni MD, Prof James C Grotta MD, Prof Gregory W Albers MD, Prof Markku Kaste MD, John R Marler MD, Scott A Hamilton PhD, Prof Barbara C Tilley PhD, Prof Stephen M Davis, Prof Geoffrey A Donnan, Prof Werner Hacke MD, for the ECASS, ATLANTIS, NINDS and EPITHET rt-PA Study Group Investigators

Issue globale favorable mRS 0-1 0-90 min : hausse absolue de 12,5% OR 2,6 (95% IC 1,4-4,5) NNT = 4,5 p 0,001 91-180 min : hausse absolue de 13% OR 1,6 (95% IC 1,1-2,4) NNT = 9,0 p 0,01 181-270 min : hausse absolue de 6,9% OR 1,3 (IC 95% 1,1-1,7) NNT = 14,1 p 0,01 271-360 min : hausse absolue de 1,8% OR 1,2 (IC 95% 0,9-1,6) NNT 21,4 p 0,16

Traiter le plus tôt possible!

Médiagraphie LANSBERG, M. G. et al. Efficacity and Safety of Tissue Plasminogen Activator 3 to 4,5 Hours After Acute Ischemic Stroke: A Metaanalysis, Stroke 2009, 40:2438-2441 CARPENTER, C. R. et al. Thrombolytic Therapy for Acute Ischemic Stroke Beyond Three Hours, J Emerg Med, Vol. 40, no. 1, p. 82-92, 2011 CRONIN, C. A., Intravenous Tissue Plasminogen Activator for Stroke: A Review of the ECASS III Results in Relation to Prior Clinical Trials, J Emerg Med, Vol. 38, No. 1, p. 99-105, 2010 LEES, K. R. et al, Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials, Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials HACKE, W. et al. Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 Hours after Acute Ischemic Stroke, ECASS III, N Engl J Med 2008;359:1317-29. OCCETS, L’activateur tissulaire recombinant de la plasminogène dans l’accident vasculaire cérébral aigu, No. 38, novembre 2004 Réseau canadien contre les accidents cérébrovasculaires, La qualité des soins de l’AVC au Canada, http://www.canadianstrokenetwork.ca/index., [en ligne], 11 septembre 2011. SITS MOST Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Monitoring Study, The Internet Stroke Centre, http://www.strokecenter.org/trials/TrialDetail.aspx?tid=296 [en ligne], 11 sept 2011.