Symposium sanofi SFCP 2012 Le 11/05/2012 Ajaccio

Dr. Jean-François BERDAH Les actualités thérapeutiques 2011-2012 dans la prise en charge du cancer de la prostate avancé Dr. Jean-François BERDAH

Cancer de la prostate avancé : Situation avant 2010 Métastatique hormono-sensible Métastatique Castration-résistant 1ère ligne Métastatique Castration-résistant 2ème ligne Analogues LHRH Pas de standard Docétaxel Anti-androgènes Antagoniste LHRH Premier gain en survie globale vs Mitoxantrone 2004 3 3 3 3 3

Quoi de neuf depuis ?

Au total : 5 produits ayant prouvé une augmentation de la survie globale et 1 de la survie sans progression SSP

Pour cibler l’os :

Mécanisme d’action du dénosumab D’après ASCO® GU 2012 – Mac Vicar GR D’après Roodman GD. N Engl J Med 2004;350(16):1655-64 7

Supplémentation en calcium et en vitamine D Dénosumab versus placebo, cancer de la prostate M0 et survenue de métastases osseuses chez les patients à haut risque (1) Critères d’inclusion CRPC M0 Haut risque de métastases osseuses PSA ≥ 8,0 ng/ml et/ou Temps doublement du PSA ≤ 10,0 mois Critères d’exclusion Métastases osseuses Métastases extrasquelettiques (sauf ganglions) Bisphosphonates IV Dénosumab 120 mg s.c. toutes les 4 sem. (n = 716) Supplémentation en calcium et en vitamine D Métastases osseuses ou décès Placebo 120 mg s.c. toutes les 4 sem. (n = 716) Objectif II : Temps  1ère M+ os SG Objectif I : Survie sans M+ os ASCO® GU 2012 – D’après Smith et al., abstr. 6 8

Dénosumab et prévention des métastases osseuses chez les patients CRPC M0 Médiane (mois) Événements Dénosumab 29,5 + 4,3 335 Placebo 25,2 370 ASCO® GU 2012 – D’après Smith et al., abstr. 6 9

Étude de prévention des complications osseuses : dénosumab versus acide zolédronique Résultats présentés à l’ESMO 2011 par K. Fizazi ASCO® GU 2012 – D’après Mac Vicar GR 10

Alpharadine : Une nouvelle option dans le CRPC métastatique Range of alpha-particle Radium-223 Bone surface Radium-223: mimétique du Ca2+ Excrétion dans le tube digestif Cible les métastases osseuses Faible pénétration dans les tissus adjacents C. Parker et al. ECCO 2011. Abstract 1LBA 11 11

ALSYMPCA : résultats finaux Étude de phase III avec l’alpharadin Critère principal : survie globale n = 809 Alpharadin (n = 541) Placebo (n = 268) 809 Suivi prévu : 3 ans ASCO® GU 2012 – D’après Parker C et al., abstr. 8 12

Alpharadin versus placebo Impact significatif sur la survie globale ASCO® GU 2012 – D’après Heinrich et al., abstr. 8 13

Nouvelles hormonothérapies

Selective Inhibition of CYP17 with Abiraterone Acetate is highly active in the treatment of Castration-Resistant Prostate Cancer. Attard, et al, J Clin.Oncol 27, 2009 Courtesy B. Tombal

Résultats de l’étude COU-AA-301 Analyse mise à jour (775 Evénements) Patients HR (95% Cl): 0.74 (0.64-0.86) p<0.0001 CRPC M+ progressif (n=1195) 1 oU 2 lignes de chimiothérapie antérieures 100 80 AA médiane SG (IC 95%): 15,8 mois (14.8-17.0) AA 1000mg quotidien Prednisone 5mg BID n = 707 60 Critères d'efficacité 40 Placebo médiane SG (IC 95%): 11,2 mois (10.4-13.1) Primaire : Survie globale 20 R 2:1 6 12 18 24 30 Survie globale (mois) Secondaires : TTP PFS (radio) PSA réponse Durée médiane de suivi : 20,2 mois Durée médiane de traitement : 8 mois avec AA vs 4 mois au placebo Placebo quotidien Prednisone 5mg BID n = 398 K. Fizazi et al. ECCO 2011. Abstract 7000 16 16

Cohorte d’ATU de l’acétate d’abiratérone en France : 408 patients inclus dans 19 centres Durée de traitement (médiane) : 6,1 mois (0,03-12,3 mois) 231 patients sur 408 toujours traités Faibles répondeurs (n = 165) : 96 jours Bons répondeurs (n = 243) : 252 jours Durée de l’HT avant CT (médiane) : 32,4 mois (0-238 mois) Durée de la CT avant traitement par acétate d’abiratérone (médianes) 1 ligne : 4,9 mois (0-24 mois) Toutes lignes confondues : 6,2 mois (0-50,2 mois) Parmi les répondeurs, élévation du taux de PSA chez environ 1 patient sur 3, mais poursuite du traitement si amélioration Arrêt de l’acétate d’abiratérone pour toxicité de grade 3 ou 4 : n = 13 Facteurs prédictifs de réponse Nombre de lignes de CT avant traitement par acétate d’abiratérone : 1 versus > 1 Score de Gleason : 6-7 versus 8-10 ATU : autorisation temporaire d’utilisation CT : chimiothérapie HT : hormonothérapie ASCO® GU 2012 – D’après Azria D et al., abstr. 1495 17

Cohorte d’ATU de l’acétate d’abiratérone Résultats Low-responders group: (40%) n=165 96 days [1-371] High-responders group: (60%) n=243 252 days [8-373] Facteurs prédictifs réponse Nombre de chimiothérapies 1 versus > 1 OR = 0,55 ; IC95 : 0,35-0,85 Score de Gleason 6-7 versus 8-10 OR = 0,60 ; IC95 : 0,39-0,85 CT>1 et Gleason 8-10 sont des facteurs prédictifs de mauvaise réponse ASCO® GU 2012 – D’après Azria D et al., abstr. 1495 18

Deux profils d’évolution sous abiraterone : (n=57) Cohorte de 57 patients traités par abiraterone pour CPRCm Deux profils d’évolution sous abiraterone : (n=57) Patients qui progressent précocement Patients répondeurs Efstathiou and al, JCO, 2012

Durée médiane réponse HT Existe-t-il un lien entre la réponse antérieure à l’hormonothérapie et l’efficacité des manipulations hormonales dans le CPRC N=108 Durée médiane réponse HT 16 mois [0-118] Durée réponse à l’HT <16mois > ou= 16mois Réponse du PSA 18% 58% SSP 3 mois 5 mois Yohann Loriot et al. abst # 213 ASCO GU 2012

AACR 2012 ( Ryan – Abs 3635) AACR 2012 (Ryan – Abs 434) Etude AA-301 (env. 10% des patients dans chaque bras) Reprise des serum avec dosage androgènes (T, Δ4, DHEA) et PSA Diminution des taux d’androgènes 90% vs baseline sous AA Corrélation statistique entre baisse androgènes et baisse PSA AACR 2012 (Ryan – Abs 434) Taux « élevés » d’androgènes à la baseline = OS ? Positif en multivariée, ajustement au ttt ou au PSA Y compris dans le bras Placebo + Prednisone

Glucocorticoïdes non requis mais autorisés Étude AFFIRM (1) MDV3100 dans le cancer de la prostate en post-docétaxel N=1199 Glucocorticoïdes non requis mais autorisés Objectif principal : survie globale ASCO® GU 2012 – D'après Scher H et al., abstr. LBA1 22

Étude AFFIRM (2) Résultats finaux ASCO® GU 2012 – D'après Scher H et al., abstr. LBA1 23

Nouvelle chimiothérapie

un nouveau taxane sélectionné Cabazitaxel : un nouveau taxane sélectionné parmi 450 molécules in vitro et in vivo sur des modèles : sensibles et résistants au docétaxel Kingston.JNaturalProducts.2009.p510/C2/Figure23/p511/Figures 28,31/C1/L15-17,33-41/p510/C2/L57-61 Docetaxel Cabazitaxel Dimethoxy derivative of docetaxel Cabazitaxel se lie à la tubuline et favorise son assemblage en microtubules tout en inhibant simultanément leur désassemblage* Il stabilise les microtubules, entraînant l’inhibition des fonctions cellulaires de la mitose et de l’interphase * *. Cabazitaxel Prescribing Information. Bridgewater, NJ: sanofi-aventis US. LLC; June 2010. 25 25

Cancer de la prostate résistant à la castration : traitement par Taxanes Taxotere® : Traitement standard en 1ère ligne pour le CRPC métastatique Taxotere : 75 mg/m2 tous les 21 jours (6 à 10 cycles) Avantage en terme de survie globale Jevtana® : Traitement standard en 2ème ligne pour le CRPC métastatique Jevtana : 25 mg/m2 tous les 21 jours (6 à 10 cycles) Consequently, there is a growing population of patients who have HRPC that is progressive despite docetaxel-based therapy and for whom there exists no standard of care In addition toxicity from taxanes-based regimens is relatively modest and patients often remain quite healthy and desire further therapy Tannock I, N Engl J Med, 2004; Petrylack D, N Engl J Med, 2004; de Bono J, Lancet 2010 26

TROPIC : Cabazitaxel vs Mitoxantrone post docétaxel TROPIC slide deck. Slide5 MP CBZP Mediane Survie Globale(mois) 12.7 15.1 Hazard ratio 0.70 95% CI 0.59–0.83 P-value <.0001 30% de réduction du risque de décès 100 80 60 40 20 Censored MP CBZP Suivi médian : 12.8 mois Proportion of OS (%) 6 12 18 24 30 Time (months) Number at Risk MP CBZP 377 378 377 378 299 321 299 321 195 241 195 241 94 137 94 137 31 60 31 60 9 19 9 19 2 fois plus de patients en vie à 2 ans 27 27 27

Analyse de la SG en sous groupes Hazard ratio étude Tropic J–S de Bono et al, Lancet, Lancet 2010; 376: 1147–54.

Probabilité de survie globale (%) Chimiothérapie de 2ème ligne Essai TROPIC 6 16 24 36 48 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Probabilité de survie globale (%) Temps (mois) MP CbzP 42 12 Abs. 4525 Bénéfice en survie à partir du 1er cycle de docétaxel : 29 mois vs 25 mois En 2004 survie médiane 18,9 mois En 2010 survie médiane 29 mois Sartor A. O. et al. ASCO 2011. Abstract 4525 De Bono J. S. et al. ASCO 2011. Abstract 4526 29

Un profil de tolérance gérable dans la vie réelle TROPIC cabazitaxel ITT N=371 ATU France N=184 EAP Italie* N=16 German CUP** N=111 Cohorte Anglaise*** N=41 AGE >75ans 18% >70ans 38% >75ans 38% - Principaux EI Grade ≥ 3 Neutropénie fébrile 28 (7,5%) 6 (3,3%) 3,3% 4% 4,9% Diarrhée 23 (6,2%) 4 (2,2%) 1,1% 1% 2,4% Asthénie 17 (4,6%) 1 (0,5%) Grade1-2 Fatigue 9,8% *ASCO® GU 2012 – D’après Bracarda S et al., abstr. 253 **EAU 2012- Heindreich et al., abstr 128 ** *ASCO® GU 2012 – D’après Masson SB et al., abstr. 44

Les patients inclus dans l’étude TROPIC ,COU-AA-301 et AFFIRM: des profils différents CABA Mito ABI Placebo MDV 3100 Median age 68 67 69 Median Gleason NR 8 ECOG 0-1 93% 91% 89% 92% Significant pain 46% 45% 44% 28% 29% Visceral mets 25% 23% 19% 24.5% 21% ≥ 2 lines Chemotherapy 31% 30% 26% Median time from last Docetaxel dose to Randomisation 4.1 3.7 7.4* 8.2* Docetaxel stopped for progressive disease 63% 61% ~45% NR : not reported *AA Chi et al, ASCO-GU 2012. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl 5; abstr 15)

Vaccination

Sipuleucel-T (Provenge ; APC8015) avant Docetaxel chez les patients métastatiques asymptomatiques Le Sipuleucel-T fait appel à une immunothérapie cellulaire par des cellules dendritiques autologues pulsées ex vivo par une protéine de fusion recombinante (PA2024) associant GM-CSF et phosphatase acide prostatique. Les données de deux essais de phase III chez des patients métastatiques asymptomatiques ont montré une amélioration de la médiane de survie chez les patients recevant du Sipuleucel-T par rapport à un placebo. Kantoff et al, N Engl J Med 2011, 363 (5): 411-22 33

Étude de phase III : méthodologie Sipuleucel-T versus placebo Processus répété toutes les 2 sem. x 3 Mécanisme d’action exact non connu ASCO® GU 2012 – D’après Mac Vicar GR 34

Sipuleucel-T vs placebo 25.8 months sipuleucel-T 21.7 months placebo N Philip W. Kantoff, Engl J Med, Volume 363(5):411-422 July 29, 2010 35

Une approche de la stratégie thérapeutique ? 1ère ligne 1ère ligne Post docetaxel Post docetaxel Plutôt Chimiothérapie ? Gleason 8 - 10 Ou réponse à HT < 2 ans Ou maladie agressive ? D O C E T A X L Plutôt Hormonothérapie ? PS 2 (du fait de la CT antérieure) Toxicité persistante de TXT Cabazitaxel Abiraterone Alpharadin MDV 3100 Gleason 6 – 7 + Bons répondeurs à HT + Méta osseuses + PS 0 – 1 Séquence ?

A venir : Des développements en cours Des molécules prometteuses Dasatinib Ipilimumab Cabozantinib Des molécules prometteuses TAK 700 EPI-001 37