Cas clinique Biblio du 22/02/12 CHU Rouen

Mme B… 58 ans Anamnèse : apparition d’un ictère cutanéo-muqueux depuis octobre 2011, sans autre signe associé Consulte son médecin traitant BH : perturbation  SAU

Mme B… 58 ans ATCD : Maladie de crohn associé à un syndrome de Sweet Fissure anale opérée en 2007 HTA Lombosciatique Ovariectomie pour polykystose Appendicectomie Allergie à la Pénicilline Consommation d’alcool (2 verres/jour), cessé depuis 1 mois

Mme B… 58 ans Examen clinique Pas d’AEG Auscultation cardio-pulmonaire normale Abdomen souple, dépressible, indolore, pas de masse abdominale perçue Ictère cutanéo-muqueux Circulation veineuse collatérale Angiomes stellaires Pas de flapping Pas d’ascite Mollets souples Pas de douleurs

Mme B… 58 ans Examens complémentaires Biologie : Hb : 13.3 g/dL GB : 6,7 G/L dont PNN : 4,14 G/L Plaq : 222 G/L Ionogramme sanguin normal

Mme B… 58 ans Hépatite aiguë sévère BH : ASAT : 1313 ALAT : 812 GGT : 187 PAL : 132 Bili T : 353 TP : 42 % Facteur V : 44 % Les sérologies virales sont négatives (hépatite A, B, C, E EBV, CMV, HSV, VZV ) Hépatite aiguë sévère

Mme B… 58 ans Hyperprotidémie : 88g/L EPP : Echographie abdominale : Hypergammaglobulinémie dont IgG : 61,7g/L Echographie abdominale : Normale

Mme B… 58 ans Hépatite auto-immune Devant ce contexte d’hépatite aiguë associé à une élévation des gammaglobuline, réalisation d’un bilan auto-immun Anticorps anti-muscle lisse : négatif Anticorps anti-LKM1 : négatif Anticorps anti-nucléaire : positif Anticorps anti-cytoplasme des polynucléaire : positif Hépatite auto-immune

Mme B… 58 ans Traitement : Mise en route d’un traitement par corticoïde à la dose de 50 mg/ jour Amélioration rapide du bilan hépatique Introduction 2 mois plus tard de l’Azathioprine

Hépatite auto-immune

Définition HAI Maladie inflammatoire du foie Auto-anticorps sériques Non due à des médicaments, infections, toxiques Auto-anticorps sériques Hypergammaglobulinémie polyclonale Infiltration péri-portale lympho-plasmocytaire

Épidémiologie Maladie rare: incidence 0.7 / 100 000 habitants 10 à 20 % des hépatites chroniques Gradient Nord-Sud : + fréquent dans le nord Tout age mais il y a 2 pics d’apparition : 10 à 30 ans et 40 à 50 ans Prédominance féminine (4/1)

Classification 2 Types de HAI HAI type 1 La plus fréquente (80%) Anticorps anti-muscle lisse de spécificité anti-actine avec en immunofluorescence indirecte : fluorescence des microfilaments du cytosquelette anticorps anti-nucléaires Atteinte extra-hépatique fréquente (50% des cas) Czaja AJ et al. J Gastroenterol 1995 The validity and importance of subtypes in autoimmune hepatitis: a point of view.

Classification HAI type 2 : Surtout patients jeunes Anticorps antimicrosome de type 1 (anti-LKM1) de foie et de rein, dirigé contre l’iso-enzyme CYP2D6 des cytochromes P450 Immunofluorescence : fluorescence homogène du cytoplasme des hépatocytes et une fluorescence plus faible des cellules de la 3ème portion des tubes contournés proximaux rénaux de rat ± anticorps anti-cytosol du foie (anti-LC1) Formes extra-hépatiques fréquentes (>type1) Suzana vitozzi et al. J immunological method :Auto-antibody detection in type 2 auto-immune hepatitis unsing a chimera reconbinant protein Martiny E. et al . Hepatology 1988 : Antibody to liver cytosol in patient with auto-immune chronique active hepatitis type 2

Classification HAI type 3 : Controversé Présence anticorps de l’antigène soluble du foie Ces anticorps sont présents dans les HAI type 1 Ballot E. et al. J hepatol 2000 Antibodies to soluble liver Antigen : an additional marker in type 1 AIH.

Immunofluorescence Par des techniques d’immunofluorescence indirecte (IFI) identification des auto-anticorps présents dans le sérum des patients ayant une HAI. A : Les HAI de type 1 sont associées à la présence d’autoanticorps antimuscle lisse (AML) de spécificité antiactine. En IFI (estomac de rat), on note une fluorescence des microfilaments du cytosquelette. B: Les HAI de type 2 sont définies par la présence d’autoanticorps antimicrosomes de foie et de rein (anti-LKM-1). En IFI, on observe une fluorescence homogène des tubes contournés proximaux rénaux de rat.

Anticorps retrouvés dans les HAI

Physiopathologie Cause inconnue Maladie multifactorielle : facteurs génétiques, environnementaux, rôle des agents infectieux… Probablement sur terrain predisposé Femme jeune / sujet agé des 2 sexes Parent du 1er degré atteint de maladie auto-immune Fréquence d’atteinte auto-immune d’autres organes Déclenchement d’une réponse immunitaire dirigées contre les auto-antigènes récepteur de l’asialoglycoprotéine : auto-ag de HAI type 1 ? Cytochrome P450IID6, cible des Ac anti-LKM1 : auto-Ag de l’HAI type 2 ? Perturbation entre l’équilibre entre auto-agression et tolérance du soi, affecté par plusieurs facteurs internes / externes Maamouri N et al. Tunis Med 2004

Signes cliniques Signes non spécifiques : asthénie, ictère, hépatomégalie … 3 présentations possibles : Présentation aiguë (tableau d’hépatite virale) : 25 % présentation insidieuse : reconnu à un stade évolué  cirrhose avec hépatomégalie, signe d’insuffisance hépato-cellulaire chronique ou d’HTTP stade plus tardif avec les complications de l’HTP/IHC Manifestation dysimmunitaire extra-hépatique (arthralgie, dysthyroïdie, diabète) Rarement forme sub-fulminante/fulminante (enfant, type 2) Bittencourt PLet al. J clinic gastroenterol 2008 Frequency of concurrent autoimmune disorders in patients with autoimmune hepatitis

Signes biologiques Cytolyse hépatique avec transaminases > 5-10 N Hypergammaglobulinémie polyclonale à prédominance d’IgG Augmentation de la VS

Signes histologiques Inflammation lympho-plasmocytaire portale et péri-portale avec nécrose parcellaire d’intensité variable Nécrose lobulaire avec renforcement autour des veines centrolobulaires Fibrose porto-centrale Cirrhose constituée Élimination d’autres causes : alcoolique, hémochromatose, déficit en alpha anti-trypsine Ne permet pas l’élimination : Hépatite chronique virale ou d’origine médicamenteuse type auto-immune

Critères diagnostics Diagnostic facile quand tous les signes cliniques, biologiques, sérologiques, et histologiques sont réunis 4 critères : Hépatite d’interface Augmentation des gammaglobulines sériques Détection d’auto-anticorps à titre significatif L’absence d’autres causes d’hépatopathie (alccolique, dysmétabolique, virale, médicamenteuse, cirrhose biliaire primitive…)

Critères diagnostics Plus difficile Présentation atypique ou présence de peu de signes cliniques, biologiques, sérologiques et histologiques  Groupe international des HAI : une grille de score dg des HAI Chez les patients n’ayant pas les auto-anticorps habituels D’autres marqueurs sont utilisés Dans les syndromes de chevauchements « overlap syndromes » : Association entre - HAI - cholestase (PAL>4N) due à une cirrhose biliaire primitive / cholangite sclérosante primitive / cholangite auto-immune Pas de frontière histologique claire entre les sd cholestatiques auto-immuns du foie et l’hépatite auto-immune Manifestation clinique de chaque entité Evolution spontanée plus sévère que les formes isolées Traitement de chacune des formes : immunosupresseur + acide ursodesoxycolique CBP HAI CAI CSP

Critères diagnostics

Critères diagnostics

Critères diagnostics Validité de cette méthode a été validé sur 6 études évaluant un total de 983 patients Alvarez F,et al. International Autoimmune hepatitis Group Report : review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 19999 ; 31 : 929-938

Critères diagnostics

Indicateurs pronostiques Nécrose en pont Transaminases > 10 N Transaminases > 5 N et gammaglobulines > 2 N Lésions de cirrhose

Facteurs pronostics Facteurs immunologiques : Anticorps anti-antigène soluble du foie : + sévère et + de rechute Taux d’Ac anti recepteur de l’asialoglycoprotéine et du recepteur soluble de l’interleukine 2 : Marqueurs de l’activité de la maladie Facteurs immunogénétiques : HLA-B8 : plus grand degré de sévérité de l’inflammation au dg + plus grand risque de rechute après le ttt HLA-DR3 : plus faible probabilité de rémission après ttt + rechutes plus fréquentes HLA-DR4 : age plus élevé + meilleur pronostic Ma Y. et al. J Hepatol 2001 : Anti-SLA antibody is a marker of severity of liver damage in patients with autoimmune liver disease. Dejica et al. Z gastro-enterol 1997 : Anti-asialoglycoprotein receptor antibodies and soluble IL-2 receptor levels as marker for inflammation in HAI Donaldson PT et al. Hepatology 1991 : Susceptibility to autoimmune chronic active hepatitis : human leucocyte antigens DR4 and A1-B8-DR3 are independent risk factors.

Évolution Poussée successive Parfois spontanément résolutive Séquelle : fibrose pouvant évoluer vers la cirrhose Risque : évolution vers un CHC (plus faible que pour les autres causes d’hépatopathies chroniques) Survie moyenne : 80% à 10 ans sauf si signes de gravité  évolution plus rapide de la maladie : prise en charge urgente

Évolution Augmentation des transaminases = 5-10 N et augmentation des gammaglobulines > 2N : mortalité sans traitement 60 % à 6 mois et 90% à 10 ans Inflammation péri-portale : 20% cirrhose à 5 ans Nécrose en pont ou péri-lobulaire : cirrhose 80 % à 5 ans Cirrhose : mortalité est de 60 % à 5 ans Cooksley WGE et al. Hepatology1986 : The prognosis of chronic active hepatitis without cirrhosis in relation to bridging necrosis.

Traitement But : limiter l’activité de la maladie et limiter les rechutes ultérieures  diminuer le risque d’évolution vers la cirrhose / ses complications Les HAI répondent vite à un traitement immunosupresseur / corticothérapie

Traitement : indications Formes fulminantes (URGENCE) Hépatites sub-aiguës transaminases > 5-10 N et Hypergamma > 2 N Signes cliniques invalidants Hépatite histologique modérée à sévère (nécrose en « pont » ou multi-lobulaire)

Traitement : indications

Traitement : schéma thérapeutique 2 schémas thérapeutiques : Prednisone seule : 60 mg/ j puis décroissance sur 4 semaines pour obtenir une dose < 20 mg / jour, maintien ttt 2 ans lorsque la rémission est atteinte Prednisone (30mg/j) + azathioprine (1-2mg/kg) Décroissance prednisone sur 4 sem  10 mg/j Décroissance AZA de 25 mg toutes les 3 semaines Treatment strategies in autoimmune hepatitis. Clin Liver Dis 2002, Cjaja AJ

Traitement: schéma thérapeutique Comment choisir entre prednisone – association PRED-AZA  en fonction du terrain du patient Association PRED-AZA Patient qui seront traités en continu pdt 6 mois F. ménopausée Pathologie métabolique : Diabète, HTA Ostéoporose, Obésité Instabilité émotionnelle Prednisone seule : Femme jeune désirant une grossesse Cytopénie

Traitement : effets indésirables Moins d’effets indésirables quand association car dose de prednisone est réduite et il y a moins d’effets secondaire avec l’azathioprine 40 % (prednisone seule) vs 10 % (association) Prévention systématique des EI des corticoïdes : Règles hygiéno-diététiques bisphosphonates Summerskyl et al. Gut 1975 :Prednisone for chronic active liver disease: dose titration, standard dose and combination with azathioprine compound.

Traitement: effets indésirables Czaja AJ. Safety issues in the management of autoimmune hepatitis. Expert Opin Drug Safety 2008

Rémission Définition : Durée moyenne du traitement : 18-24 mois Disparition des symptômes avec normalisation du BH, des gammaglobulines et disparition de l’inflammation hépatique (biopsies) Durée moyenne du traitement : 18-24 mois 25% : rémission soutenu

Arrêt du traitement L’arrêt du traitement : Au moins après 2 ans de traitement avec normalisation des indices biologiques à plusieurs reprises Réduction progressive sur 3-6 mois Faire des analyses biologiques régulières, toutes les 3 semaines jusqu’à 3 mois après la fin du traitement, puis tous les 3 mois puis 6 mois et enfin tous les ans à vie

Réponse incomplète Définition : Amélioration sans normalisation des symptômes, indices biologiques et histologiques malgré traitement bien conduit pendant 2-3 ans Maintien d’une faible dose de corticoïdes (< 10mg/ j) ou de l’azathioprine si intolérance aux corticoïdes Montano Loza AJ.et al. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2007 : Current therapy for autoimmune hepatitis. Johnson PJ et al. New England Jmed : Azathioprine for long-term maintenance of remission in auto-immune hepatitis

Échec du traitement ] Les 2 plus étudiés Définition : aggravation clinique, biologique et histologique malgré le traitement habituel  augmentation des doses de prednisone seul ou des doses de l’AZA qd association, maintenu au moins 1 mois puis diminution progressive qd amélioration des ASAT D’autres traitements en cours d’évaluation : Immunosupresseurs Cyclosporine Mycophénolate mofetil cyclophosphamide 6-mercaptopurine Tacrolimus Autres Acide ursodesoxycholique Un autre ttt prometteur : le budesonide, en cours d’étude ] Les 2 plus étudiés

Rechute Définition : 2 stratégies thérapeutiques Recrudescence de la maladie après rémission complète et arrêt du traitement Augmentation ASAT > 3N Ré-augmentation des gammaglobulines  Reprendre rapidement un traitement 2 stratégies thérapeutiques Assoc prednisone+AZA puis Soit diminution des corticoïdes jusqu’à arrêt et maintien dose de l’azathioprine à 2mg/kg/j au long court Remission de 67 mois en médiane Soit arrêt azathioprine et maintien d’une faible dose de corticoïdes (<10mg/j) au long court (24 mois) Avantage pour les femmes jeunes désirant une grossesse Johnson PJ, et AL. N Engl J Med 1995 : Azathioprine for long-term maintenance of remission in autoimmune hepatitis.

Carcinome hépato-cellulaire 4 % des patients avec HAI type 1 Multiples rechutes : non prédictif de CHC Réponse initiale incomplète ou absente : non predictif de CHC FDR : cirrhose > 10 ans, homme, HTTP (ascite, VO, thrombocytopénie), ttt immunosuppresseur > 3 ans Recommandations : Dépistage CHC par une échographie hépatique tous les 6 mois chez les patients présentant une cirrhose Yeoman AD et al. HEPATOLOGY 2008 : Evaluation of risk factors in the development of hepatocellular carcinoma in autoimmune hepatitis: Implications for follow-up and screening.

Transplantation hépatique Indications Hépatite (sub) fulminante résistant à une corticothérapie à fortes doses Cirrhose avec complications sévères (score de MELD>15) CHC Taux de survie : 90 % à 5 ans, 75 % à 10 ans Récidive : 30 % Bismuth H et al , ann surg 1995 Orthotopic liver transplantation in fulminant et subfulminant hepatitis

Transplantation hépatique : récidive Récidive de l’HAI : 30 % des transplantés délai moyen de récidive : 4,6 ans Traitement : association Prednisone-Azathioprine ou dose élevée de corticoïdes + optimisation des taux des inhibiteurs de la calcineurine (Tacrolimus) Si insuffisant : ajout Mycophénolate Mofétil (2g/j) Si tjs insuffisant : switch Tacrolimus - Ciclosporine ou Sirolimus Penser à la re-transplantation …

Conclusion Maladie auto-immune Critères diagnostiques précis Traitement immunosuppresseur efficace Mais toujours des questions en suspens : Nature des auto-antigènes Compréhension des formes frontières Prise en charge thérapeutique quand échec des traitements habituels