La cicatrisation muqueuse dans la Recto colite hémorragique C.MELCHIOR interne

M L 30 ans: Recto-colite hémorragique évoluant depuis 1997 diagnostiquée en 2007 traitée par Pentasa Hospitalisation en avril 2009 pour poussée sévère de RCH: >50 émissions glairo-sanglantes par jour Échec de la corticothérapie IV

Bilan lésionnel: Colo-IRM : Aspect de colite inflammatoire, s'étendant du rectum jusqu'à l'hémi-côlon transverse droite en continu avec présence d'ulcérations profondes et d'un épanchement péritonéal. Recto-sigmoïdoscopie: recto-colite ulcéré sévère. Biopsies rectales et sigmoïdiennes: poussée sévère de rectocolite hémorragique, accompagnée d'un aspect cicatriciel de la muqueuse

CR détaillé de la recto sigmoïdoscopie: Rectum : aspect de muqueuse érythémateuse, boursouflée, fragile, pleurant le sang de l'anus jusqu'à 30 cm de la marge anale. Présence d'ulcérations profondes punctiformes sur 15 % de la surface au niveau du rectum. Sigmoïde : présence d'ulcérations profondes linéaires mettant à nu de la musculeuse. Présence de pseudo-polypes. Lésions touchant 30 % de la surface au niveau du sigmoïde. Absence d'ulcération en puits. Disparition du lacis vasculaire du rectum et du sigmoïde.

UC-DAI (Ulcerative Colitis-Disease Activity Index) ou score « Mayo »: Équivalent de cicatrisation muqueuse endoscopique Lésions endoscopiques modérées à sévères

Décollements et ulcérations en puits Ulcérations superficielles Granité, érosions multiples Ulcérations creusantes, muqueuse boursouflée

Inclusion dans le protocole CYSIF: Étude prospective multicentrique du GETAID comparant la ciclosporine et l’infliximab dans les poussées sévères, corticorésistante de RCH -> randomisation dans le bras infliximab Évolution favorable avec un retour à un transit de 4 selles par jour (transit habituel)après 2 injections Permettant un sevrage progressif des corticoïdes

Pourquoi le Protocole CYSIF? Poussée sévère dans 15% des RCH Ttt= Corticothérapie IV, mais inefficacité dans 30-40% des cas Ttt de secours: Colectomie (30% ) Immunosuppresseurs : ciclosporine, efficacité dans 60-80% établie depuis 15 ans, mais nombreux EI (HTA, paresthésie, crise comitiale, infections opportunistes…) = ttt de référence Infliximab, peu de données Comparés vs placebo, Pas de comparaison ciclo vs IFX

Ciclosporine vs placebo dans la poussée sévère de RCH: La ciclosporine évite le recours à la colectomie S.Lichtiger, NEJM 1994, 26, 330; p 1841-45

Infliximab versus placebo dans les poussées sévères de RCH: Jarnerot G et al, Gastro 2005

Résultats étude CYSIF, échec du ttt: -absence de réponse clinique à j7, -absence de rémission sans corticoide à j 98, -Rechute entre j7 et j 98, -Événement secondaire entrainant l’arrêt du ttt -colectomie, -décès

Surveillance à 3 mois: Coloscopie totale: Aspect cicatriciel dans les zones explorées. Persistance d'un aspect discrètement pétéchial dans une ampoule rectale qui paraît de calibre rétréci Biopsies étagées: Colite cicatricielle compatible avec une recto-colite hémorragique en phase cicatricielle. Absence d'élément de caractère suspect de malignité sur les documents étudiés.

Les enjeux de la cicatrisation muqueuse dans la RCH?

Du temps ou M Lerebours était encore jeune… L’objectif thérapeutique était la rémission clinique Stratégie d’escalade thérapeutique progressive basée sur les symptômes Ttt efficaces mais souvent prescrits trop tardivement Pas de modification de l’histoire naturelle de la maladie (complications)

Mais qu’est ce que la cicatrisation muqueuse? CM endoscopique: En théorie, c’est la guérison de toutes les lésions inflammatoires et ulcéreuses de la muqueuse (absence de sang, d’érosion, d’ulcère ou de fragilité muqueuse) En pratique, c’est la disparition des ulcérations en endoscopie L’aspect granité, l’érythème, les modifications vasculaires (score Mayo 1) ne remettent pas toujours en cause la cicatrisation muqueuse!!! Pbm: les scores endoscopiques sont adaptés pour évaluer la sévérité des lésions et non pas leur disparition

Par quels moyens obtenir la CME? Post U 2010; 173-180, X. Treton, A. Attar, Y. Bouhnik

Sous corticothérapie: Absence de cicatrisation muqueuse dans le temps Lié à l’effet anti-prolifératif des traitements Absence de rémission endoscopique

5 amino-salicylés en forme topique: Méta-analyse avec 10 études évaluant l’efficacité des formes topiques des 5 –ASA versus placebo Taux de rémission endoscopique: 36 vs 17% mais définition CME diffère d’une étude à l’autre Marshall, gut 1997, 40: 775-81

Mésalazine MMX et CME 517 RCH légères à modérées randomisées MMX vs placebo pendant une semaine Évaluation CME à 8 semaines G.R. Lichtenstein Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: 205-15

ACT 1 & 2: CME avec IFX 60%CME à 8 sem Études randomisées contre placebo 364 RCH modérées à sévères 60%CME à 8 sem P. Rutgeerts et al, NEJM 2005; 353: 2462-76

SUCCESS: IFX, AZA ou IFX+AZA dans la RCH modérée à sévère

Ciclosporine et CME dans les poussées sévères de RCH: 15 patients 15 patients Haens, gastroenterology 2001; 120: 1323-1329

Tacrolimus dans les RCH réfractaires: H. Ogata et al, gut 2006; 55: 1255-62 19 patients avec RCH réfractaires 12/19 CME avec hautes concentrations sériques de tacrolimus 10-15 ng/mL

Valeur pronostique de la CME?

Diminution du risque de colectomie à 5 ans avec CME à 1 an: ! Étude norvégienne 513 RCH (dans les années 1990, avant les biothérapies) RR= 0.22 IC=0.06-0.79 CME à 1 an Absence de CME à 1 an Froslie et al, gastroenterology 2007, 133:412-22

L’absence de CME à 3 mois associée à une évolution défavorable Survenue d’un événement défavorable{recours à un immunosupresseur, hospitalisation, colectomie} A: CME complète Étude italienne prospective 157 RCH Corticoïdes au diagnostic B: CME partielle En analyse multivariée le seul facteur associé à une évolution défavorable à 5 ans HR=3.63 pour le risque d’hospitalisation et HR=8.3 pour le risque de colectomie Ardizzone clin Gastroenterol Heptaol 2011; 9:483-489 e3

CME clinique et endoscopique à 6 semaines associées à un moindre risque de rechute clinique à 1 an: CME et rémission clinique rémission clinique à 1 an: 80% vs 23 % Rémission clinique et absence CME Études prospective de 78 RCH active réévaluée après 6 semaines de ttt local et oral par 5 ASA, puis de 12 mois de ttt d’entretien Meucci et al, Gastroenterology 2006; 126: 451-9

Corrélation score de qualité de vie et activité endoscopique: IBDQ-D A.Zhan et al, inflam bowel disease 2006; 12:1058

Réduction du risque de cancer: Variables Odds ratio à 95% p Score d’inflammation endoscopique 2.54 IC= [1.45-4.44] 0.001 Score d’inflammation histologique 5.13 IC= [2.36-11.14] <0.001 68 RCH vs 136 témoins Corrélation significative en analyse multivariée, avec le risque de CCR Rutter et al, gastroenterology 2004; 126:451-9

Marqueurs non invasifs de la CM: Calprotectine fécale? Colo IRM, entéro IRM? Mais surtout validés dans la maladie de Crohn….

La cicatrisation muqueuse comme objectif thérapeutique? En faveur de la CME Contre la CME La présence de lésions endoscopiques sévère augmente le risque de chirurgie Pas de définition validée de la CME La réapparition de lésions endoscopiques, augmente le risque de récidive clinique postopératoires Complexité des scores endoscopiques actuel qui restent inadaptés pour caractériser la CME L’obtention d’une CME est associée à une diminution du risque de rechutes, d’hospitalisations et de chirurgie Risques d’effets secondaires en cas de majoration des traitements pour obtenir la CME chez les patients en rémission clinique mais pas endoscopique La CME permet de sélectionner les patients pouvant envisager de réduire/interrompre leurs traitements Nécessité d’examens endoscopiques, donc invasifs, pour vérifier la CME La CME pourrait être associée à une réduction du risque de dysplasie/cancer intestinal La CME est associée à une meilleure évolution, mais faut-il tout faire pour l’obtenir?

Conclusion: L’objectif majeur de la prise en charge doit être la cicatrisation muqueuse endoscopique Elle permet aussi de sélectionner les malades chez lesquels une désescalade thérapeutique est possible Faut-il intensifier le ttt chez un patient cliniquement asymptomatique, avec des lésions endoscopiques persistantes? L’utilisation précoce des biothérapies permettra t’elle d’atteindre une CME prolongée?