Cas clinique d’Hématologie. Thrombocytémie essentielle Cas clinique d’Hématologie Thrombocytémie essentielle acutisée en leucémie aiguë myéloïde Andréa CHARBEL 18 /12 / 2012

Présentation du patient Monsieur H, 62 ans 1m79, 93 kg (IMC = 29) Encore en activité professionnelle : agent de douane. Père décédé d’une maladie de Vaquez.

Antécédents Appendicectomie. Intervention pour problème de cloison nasale. Lithiase urétrale gauche, traitée il y a 10 ans. Hypercholestérolémie & HTA En 2000, problème oculaire lié à un petit accident ischémique. Présence d’un goître plongeant simplement surveillé. Depuis 2004, traitement par Zoloft® et arrêt du tabac.

Circonstances de découverte Mars 2005 : Anomalie au niveau de son hémogramme de contrôle. NFS : Hb : 16,1 g/dL VGM : 50% (N : 80-100%) GB : 15 700/mm3 (N : 4 000 – 10 000 / mm3 ) PNN : 76% soit 11 932/mm3 (N : 2 000 – 7 500 / mm3 ) Plaquettes : 1 470 000/mm3 (N : 150 000 – 450 000 / mm3 ) Discrète myélémie  Microcytose  Hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles  Thrombocytose

Circonstances de découverte Echographie de contrôle : splénomégalie très modérée. Épisode grippal et description des symptômes au niveau fonctionnel associant : - paresthésies au niveau des bras et des cuisses - sensations de brûlures au niveau des pieds - acouphènes Suspicion d’un syndrome myéloprolifératif chronique, mais lequel ?

Circonstances de découverte Réalisation d’un bilan complet pour confirmer la suspicion : NFS : Hb : 15,4 g/dL avec VGM : 93 fl GB : 16 400/mm3 avec PNN à 72% soit 11 808/mm3 Plaquettes : 1 436 000/mm3 Bilan d’hémostase : TP à 62% Vitamine B12 : normale et PAL : normal EPO endogène normal Myélogramme sternal : moelle de richesse diminuée Caryotype médullaire normal de type 46 XY Recherche de transcrit BCR Abelson : négatif Mesure du volume globulaire total : 126% de la norme mais avec un volume plasmatique normal à 102%

Frottis sanguin de thrombocytémie essentielle, coloré au MGG. Conclusion : Suite aux bilans clinique et biologique, on a pu affirmer que Mr H est atteint d’une thrombocytémie essentielle. Frottis sanguin de thrombocytémie essentielle, coloré au MGG.

La Thrombocytémie essentielle  Syndrome Myéloprolifératif Hémopathie myéloïde consécutive à la prolifération clonale des mégacaryocytes responsable d’une augmentation des plaquettes au-delà de 500 000/mm3 . Découverte fortuite le plus souvent à l’occasion d’une complication thrombotique ou hémorragique avec la présence d’une splénomégalie modérée dans environ 20% des cas. Épidémiologie : Adulte, 50-60 ans le plus souvent Fréquence : 1 à 2,5 cas/100 000 habitants/an

Au niveau clinique Diagnostic clinique & biologique : 50% des cas : Affection asymptomatique. Autres cas : Accidents thrombotiques et hémorragiques  thromboses fréquentes. Microthrombi  érythromélalgie, maux de tête, paresthésie et ischémie des extrémités. Splénomégalie de volume modérée, dans 20-50% des cas. Si plaquettes > 1 000- 1 500 G/L, possibilité d’hémorragies cutanées, muqueuses peu sévères.

Au niveau biologique 1. Hémogramme : - Numération plaquettaire > 600 G/l de manière chronique. - Hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles jusqu’à 20 G/l. - Possible discrète myélémie (<5%). - Absence d’anémie dans la plupart des cas. 2. Myélogramme et biopsie ostéo-médullaire : - Biopsie ostéo-médullaire : cellularité médullaire normale ou augmentée, avec adipocytes rares. Peu ou pas de fibrose. - Moelle : richesse normale ou augmentée. Les mégacaryocytes sont nombreux, de taille géante et avec un noyau hypersegmenté.

3. Biologie moléculaire : Recherche d'une mutation du gène JAK 2. 4. Autres examens : - Culture in vitro des progéniteurs érythroblastiques et mégacaryocytaires. - Dosage de l’EPO. - Caryotype - Hémostase Diagnostic positif si : - numération plaquettaire > 500 G/L. - présence d’une mutation de JAK 2. En l’absence de mutation JAK 2 : - absence de cause de thrombocytose réactionnelle. - bilan martial normal. - Absence de fibrose collagène sur la BOM . - Absence de chromosome Philadelphie. - Aucune évidence cytogénétique ou morphologique de syndrome myélodysplasique

Évolution : variable, espérance de 5-10 ans ou plus. Vers une myélofibrose avec métaplasie myéloïde dans 5 -15% des cas, après 15 ans. Vers une leucémie aiguë myéloïde dans 3-5% des cas. Traitement : 1- Éviction des facteurs de risque (tabac, maladies vasculaires, excès de cholestérol,…). 2- Aspirine à faibles doses (50 – 100 mg/j) en prévention des thromboses. 3- * Patients avec risque thrombotique élevé : Hydroxyurée (Hydréa®) + aspirine. * Risque intermédiaire : aspirine ± Hydroxyurée (Hydréa®) . * Risque faible : aspirine seule.

Prise en Charge thérapeutique Avril 2005 Début du traitement instauré par Vercyte® 4 cp/j pdt 15 jours puis 2 cp/jour x 5 jours/sem 2005 à 2009 Poursuite du traitement par Vercyte® : 2 cp/j x5 jours/sem  Bonne tolérance du traitement. Plaquettes au alentour de 700 000/mm3 En Octobre : Renforcement du traitement  à 2 cp/jour tous les jours + Aspirine 100 mg/j. En Décembre : AEG mineure et toujours ↑° des plaquettes.  Prescription d’ANAGRELIDE (Xagrid®) : 1 mg/jour administré en 2 prises + Aspirine 100 mg/j. Fin 2009

Prise en Charge thérapeutique Présence de manifestations fonctionnelles générales. Poursuite de Vercyte ® : 3cp/j, 5 jours/sem + Aspirine 100 mg/j tous les 2-3 jours. Plaquettes = 650-750 000/mm3 2010 à 2012 Fin Octobre 2012 Consultation chez son médecin généraliste pour syndrome grippal  pas d’amélioration de l’AEG et asthénie grandissante  demande de réalisation d’un hémogramme. 05/11 2012 Réalisation d’un myélogramme avec prélèvement pour caryotype et biologie moléculaire.  Découverte d’une LAM 6 non hyperleucocytaire. En 2010, Refus de prendre l’Anagrélide. 08/11 2012 J1 du traitement par induction classique « 3+7 »

NFS qui révèle essentiellement : - Plaquettes à 21 000/mm3, - VS à 107, - Hb à 10,8 g/dL, - Ht à 32,7%, - Présence de 6% de blastes  Acutisation en Leucémie Aiguë Myéloïde ? Décision du médecin traitant d’envoyer Mr H, au CHU d’Amiens devant cette AEG persistante et ce bilan biologique perturbé.

03/11/2012 : admisssion de Mr H au service 03/11/2012 : admisssion de Mr H au service d’hématologie suite à une prise de sang aux urgences du CHU d’Amiens : - GB : 5 900/mm3 (N : 4 000 – 10 000 / mm3) - PNN : 3 000/ mm3 (N : 2 000 – 7 500 / mm3 ) - Lymphocytes : 1 200/ mm3 (N : 1 000 – 4 000 / mm3 ) - Myélémie - Blastose circulante à 8% + Perturbations du bilan hépatique avec une cytolyse et une cholestase 3 fois la normale + LDH à 7400 + Albumine à 25 g/L , Pré-albumine à 0,08 + Férritinémie à 1 900 ng/mL

Caryotype complexe avec une atteinte du 9p (translocation), du 16. Résultats Myélogramme Caryotype Immunophénotypage - Moëlle diluée - Nombreux blastes très basophiles, indifférenciés avec des mégacaryoblastes et/ou des proérythroblastes. - Asynchronisme de maturation. - Lignée granuleuse sans hiatus de maturation.  Aspect de leucémie aiguë myéloïde. Caryotype complexe avec une atteinte du 9p (translocation), du 16. 1% de Blastes CD45+, CD34+ partiel exprimant les 3 marqueurs myéloïdes : CD13+, CD33+, CD 117+

Leucémies Aiguës Myéloïdes Affections malignes caractérisées au niveau médullaire par la présence de cellules hématopoïétiques immatures (blastes) associée à un déficit en cellules matures. Épidémiologie : Adulte autour de 65 ans Fréquence : 4-5 cas / 100 000 habitants /an, 3000 nouveaux cas par an en France. Facteurs étiologiques : - Chimiothérapies anticancéreuses comme les agents alkylants (délai de 5-7 ans),responsables de 10 % des LAM. - Facteurs génétiques. - Facteurs viraux. - Exposition aux radiations ionisantes. - Toxiques : hydrocarbures benzéniques.(peinture sur carrosserie, caoutchouc, pétrochimie, tabagisme).

1. Signes liés à l’insuffisance médullaire : Signes cliniques : liés à l’insuffisance médullaire et à la prolifération des blastes (syndrome tumoral). 1. Signes liés à l’insuffisance médullaire : - Syndrome anémique (AEG, paleur, dyspnée…). - Syndrome infectieux (leucopénie) - Syndrome hémorragique (thrombopénie) 2. Signes tumoraux : - Hypertrophie des organes hématopoïétiques (adénopathies et splénomégalie) ou une hépatomégalie. - Localisations particulières, d'emblée ou au cours de l'évolution : ○ localisations méningées responsables de céphalées, de paralysies des nerfs périphériques ○ localisations cutanées sous forme de leucémides (LA monoblastiques) ○ gingivites hypertrophiques (LA monoblastiques) ○ douleurs osseuses

Diagnostic biologique : repose sur l'examen morphologique des blastes du sang et de la moelle osseuse, l'immunophénotypage et l'étude cytogénétique et moléculaire. 1. L’hémogramme :  Anémie : Très fréquente, rarement isolée. Normochrome, normocytaire (parfois macrocytaire) arégénérative.  Thrombopénie : fréquente, d’intensité variable parfois isolée.  Les leucocytes : normaux souvent diminués avec une neutropénie.  Présence de blastes, variable, parfois accompagnés d’autres cellules immatures et d’érythroblastes.  On définit les formes hyperleucocytaires, leucopéniques, avec ou sans blastose circulante. LAM M6 (sang)

2. Le myélogramme : INDISPENSABLE AU DIAGNOSTIC - Etude cytologique (microscopie optique) après coloration au MGG. - Etude cytochimique (microscopie optique) : myélopéroxydase, chloro-acétates butyrates estérases. 3. Immunophénotypage des blastes : Recherche par cytométrie de flux l'expression de divers antigènes de différenciation membranaires ou intra-cytoplasmiques. Confirme l’appartenance à une lignée et le stade de différenciation. 4. Cytogénétique (conventionnelle et hybridation in situ) : Recherche d'anomalies de nombre, ou de structure (délétions, translocations), permettant de mieux classer les divers types de leucémies aiguës. 5. Biologie moléculaire : Mise en évidence par PCR de transcrits de fusion ou d’anomalies moléculaires.  Intérêt pronostic + suivi de la maladie résiduelle après traitement.

Classification cytologique (FAB) : Leucémie Aiguë Myéloïde LAM M1 ou myéloblastique sans maturation granuleuse. LAM M2 ou myéloblastique avec maturation granuleuse. LAM M3 ou promyélocytaire. LAM M4 ou myélomonocytaire. LAM M5a (monoblastique) et M5b (monocytaire). LAM M6 ou érythroleucémie. LAM M7 ou mégacaryoblastique.

Traitement : repose sur la polychimiothérapie et la greffe de Traitement : repose sur la polychimiothérapie et la greffe de cellules souches hématopoïétiques. Polychimiothérapie lourde + / - allogreffe de cellules souches hématopoïétiques : Traitement d’induction (1 ou 2 cures)  Objectif d’obtenir la rémission complète (RC) Traitement de consolidation après obtention de la RC Chimiothérapie intensive suivie d’une allogreffe de cellules hématopoïétiques ou traitement d’entretien si absence de greffe.

TraiTemenT par induction classique « 3+7 » 3 jours de DAUNORUBICINE à 60 mg/m2 (soit 120 mg) en IV + 7 jours de CYTARABINE à 200 mg/m2 (soit 400 mg) en IV. DAUNORUBICINE : Agent intercalent – Anthracycline - Inhibiteur des topoisomérases II : stabilise le complexe clivable ADN-topoisomérases II. - Indiquée dans les leucémies aiguës et les lymphomes. -EI : Toxicités cardiaque et hématologique; Troubles veineux et cutanés

TraiTemenT par induction classique « 3+7 » CYTARABINE : Antimétabolite – Antipyrimidique - Inhibiteur de la synthèse de l’ADN par incorporation à l’ADN et par inhibition directe de l’ADN polymérase. - Actif au niveau cellulaire par action d’un métabolite triphosphaté (ARA-CTP) - Indiquée dans les leucémies aiguës myéloïdes & lymphoblastiques et dans les leucémies secondaires. -EI : Toxicité hématologique dose-dépendante; accidents immuno- allergiques et toxicité cérébelleuse et oculaire à fortes doses.

SYNDROMES MYELOPROLIFERATIFS : Tableau diagnostic différentiel Hémopathies Signes Leucémie myéloïde Chronique Myélofibrose idiopathique Polyglobulie de Vaquez Thrombocytémie essentielle Splénomégalie ++ +++ + Globules rouges normaux  à   Globules blancs  myélémie +++ Variables, myélémie++ érythroblastose polynucléose Plaquettes   ou  Hyperplasie médullaire +++granuleuse ++ ou – selon stade évolutif ++ globale ++ mégacaryocytaire Myélofibrose absente + en cours d'évolution + à +++ absente, + à ++ en cours d'évolution absente, + en cours d'évolution Anomalie chromosomique spécifique Ph aucune PAL  Vit B12 sérique normale ou  Transformation aiguë 100% 5 à 10 % 5 à 30 % selon traitement 2% Survie médiane 3-4 ans 5ans 10 ans > 15 ans

VERCYTE® DCI : Pipobroman Classe : Agent Alkylant Propriétés : Dérivé de la pipérazine. Même profil d’efficacité, de tolérance et d’utilisation que l’Hydroxyurée (Hydréa®). Indications : Polyglobulie primitive (maladie de Vaquez) Utilisable dans les thrombocytémies primitives chez les patients âgés n’ayant pas eu de bonne réponse ou intolérants à l’Hydroxyurée. Posologie et mode d’administration : - Traitement d’attaque : 1 mg/kg/jour, soit 2 à 3 comprimés en prises fractionnées. - Traitement d’entretien : (quand l’Ht a été ramené à 50-55%) La posologie quotidienne peut être alors de 0,1 à 0,2 mg/kg/jour. AMM depuis mai 1983

- des troubles digestifs tels que nausées, vomissements, diarrhées, Effets indésirables : - des troubles digestifs tels que nausées, vomissements, diarrhées, crampes abdominales. - des rashs cutanés. Selon la commission de transparence de janvier 2005 : Résultats de l’étude clinique : - l’incidence des complications thrombotiques a été de 15,8% à 10 ans. - l’apparition d’une mylélofibrose a été observée chez 14 patients (8,5%) avec une incidence de 4,9% à 10 ans. - l’évolution de la polycythémie vraie en leucémie aiguë a été observée chez 32 patients (19,5%). L’incidence a été de 14,4% à 10 ans. - la survenue de tumeurs solides a été observée chez 21 patients (13%). Troubles digestifs tels que nausées, vomissements, diarrhées, crampes abdominales => association d’antiémétisants si besoin