Cas CLinique Gras-Champel Valérie Centre Régional de Pharmacovigilance d’Amiens

Femme née en 1917 (1m60; 55kg) dont les antécédents sont : une insuffisance cardiaque et une hypercholestérolémie. Depuis 15 ans, elle est sous Triatec ®, Zocor ® et depuis 1 mois, elle a 1 cp de Temesta ® le soir pour dormir car elle est angoissée. La nuit, pour aller aux toilettes, elle se lève et chute sans pouvoir se relever. Son aide ménagère la découvre le lendemain matin et appelle le samu. A l’entrée, la conscience est normale ainsi que le bilan hémodynamique. Le bilan biologique montre une NFS et un ionogramme normaux, une créatininémie à 95µmol/L et des CPK à 1000 UI/L.

1- Bien comprendre le contexte initial: 2- Bien comprendre le problème : 3- Bien comprendre la cause:

1- Bien comprendre le contexte initial: Femme née en 1917 (1m60; 55kg) dont les antécédents sont : une insuffisance cardiaque et une hypercholestérolémie. Depuis 15 ans, elle est sous Triatec ®, Zocor ® et depuis 1 mois, elle a 1 cp de Temesta ® le soir pour dormir. - La patiente - La maladie - Le traitement

La patiente ? - Femme âgé !!! de 88 ans - IMC = Poids (kg) = 55 = 21 taille 2 (m 2 ) (1,60) 2 Poids normal - Malade

Quels sont les facteurs de risque particuliers aux personnes âgées ?

[d’après Cusack 1996] Altération fonctionnelle des organes

Altérations fonctionnelles des organes [Mamy 1991 ; Tumer 1992; Cusack 1996] Processus normal de vieillissement = à partir de 30 ans perte d’environ 1% de la fonction de la plupart de nos organes chaque année

Lien entre l’âge et la fréquence des maladies McLean A. J. et. al. Pharmacol Rev 2004; 56: Coresh J Ann Intern Med 2006;145: Cancer HTA Diabète Maladie rénale chronique

Facteurs contribuant à la survenue d'EI chez les sujets âgés [Cusack 1996] Modifications pharmacocinétiques Modifications pharmacodynamiques Modifications pharmacologiques

Pharmacologie : Etudes des médicaments dans leurs interactions avec « les systèmes biologiques » Science des médicaments et des poisons 1 2 Pharmacocinétique : Etude du devenir des médicaments dans l’organisme Ce que nous faisons des médicaments Pharmacodynamie : Etude du lieu d’action des médicaments et de leurs effets Ce que les médicaments nous font

♦ Gastro-intestinale : atrophie gastrique et villositaire -  des sécrétions digestives :  de l'acidité -  de la vitesse de vidange gastrique -  du flux sanguin splanchnique -  de la force de contraction des muscles lisses Faible impact ♦ Muscle :  de la résorption en IM liée à la  de la masse musculaire et/ou l'immobilité ♦ Sous-cutanée et trans-cutanée :  de la résorption liée à la pauvreté de la vascularisation sous-cutanée Résorption - Absorption Âge - Modifications Pharmacocinétiques

Distribution Âge - Modifications Pharmacocinétiques ♦ Modification de la composition corporelle (+++)  eau corporelle -10% à -15%  tissu adipeux  masse maigre ♦ Rapport médicament lié/médicament libre  albuminémie   -acide glycoprotéine Aggravation par certains états pathologiques ♦ Réduction des débits sanguins des organes et tissus ♦  Perméabilité barrière hémato-encéphalique

Distribution ♦ Conséquences sur la distribution des médicaments  volume de distribution des médicaments hydrosolubles  volume de distribution des médicaments liposolubles Allongement de la phase de distribution et distribution préférentielle des médicaments vers le cerveau

♦ Peu d’altération histologique liée à l’âge MAIS ♦ diminution du débit sanguin hépatique de près de 50 % dans le grand âge ♦ diminution du poids et de la taille du foie  Diminution des fonctions hépatocytaires quantitativement plus que qualitativement  Réduction de l’effet de 1er passage hépatique (morphine) Métabolisme hépatique

Elimination rénale ♦ Modifications anatomiques  poids des reins (cortex)  nombre de néphrons fonctionnels ♦ Modifications fonctionnelles  flux sanguin rénal (cortex) 10% par décade à partir de 40 ans  filtration glomérulaire avec une importante variabilité (+++)  sécrétion et réabsorption tubulaires insuffisance rénale chronique « physiologique » à estimer

Âge - Modifications Pharmacodynamiques  de la densité de certains récepteurs (bien démontrée chez l’animal)  des mécanismes post-récepteurs responsables de la transmission du signal généré Modification de la sensibilité aux récepteurs 1 2  de la sensibilité aux barorécepteurs régulant la pression artérielle = prédisposition à l’hypotension orthostatique  de la sensibilité à certains récepteurs Comme les sédatifs-hypnotiques et opioïdes = prédisposition à la somnolence, aux chutes 3  production locale digestive d’opioïde endogène = susceptibilité à la constipation Âge - Modifications Pharmacodynamiques

Facteurs contribuant à la survenue d'EI chez les sujets âgés [Cusack 1996] Polymédication Âge - Polymédication Polymorbidité

Credes- SPS 2000 Taux de consommateurs de pharmacie sur 1 an

♦ 3 à 5 maladies en moyenne ♦ 4 à 5 médicaments par ordonnance en moyenne ♦ Plus l’automédication et les ordonnances « cachées » [Sylvie Legrin DGS/GTNDO, mise à jour 27/03/2003; Credes- SPS 2000 ] Interactions médicamenteuses Mauvaise observance Erreur de prise

3 = Evénement aigu

La maladie ? Insuffisance cardiaque Hypercholestérolémie Insomnies

Le cœur, est un muscle puissant dont les contractions rythment la circulation sanguine : - apporte à tous les organes l’oxygène et diverses substances nutritives dont ils ont besoin pour fonctionner ; - ramène vers le cœur et les poumons le sang chargé en gaz carbonique, pour qu’il puisse de nouveau s’oxygéner ; - transporte vers le foie et les reins les déchets des organes pour qu’ils soient éliminés (toxines, urée…). On parle d’insuffisance cardiaque quand le cœur ne peut plus assurer correctement son travail de « pompe » et que ses contractions deviennent insuffisantes ou de mauvaise qualité.

Conséquences = le sang peine alors à « revenir » vers le cœur, d’où : un fort ralentissement de la circulation (stase), la formation d’œdèmes, mais aussi un manque d’oxygénation des organes et une accumulation des substances toxiques.

L’hypercholestérolémie ? Augmentation du taux de cholestérol : - lié aux HDL (lipoprotéines de forte densité) non athérogène - lié aux LDL (lipoprotéines de faible densité) athérogène. Hypercholestérolémie = facteur de risque essentiel des maladies cardiovasculaires. Baisse du taux de LDL-cholestérol diminue la fréquence de survenue des accidents vasculaires et améliorait la survie.

H HO  AB CD H C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C C CC C CH 3 - COO - * Acétate radio- marqué ( 14 C) Le cholestérol résulte d'un assemblage d'acétyl-CoA Synthèse hépatique Les lipides membranaires : le cholestérol

Les lipides : 2 grandes fonctions Structure constituants des membranes lipoprotéines + Autres rôles biologiques spécifiques: Médiateurs, hormones, vitamines, coenzymes, émusifiants, transporteurs d'électrons Energie Un des carburants de l’organisme Réserves

Il existe plusieurs classes de lipoprotéines A l'origine, classification selon la densité = proportions respectives de triglycérides et protéines COMPOSITION (% masse) Lipoprotéine Densité protéines cholestérol cholestérol phospho- triglycérides (g/ml) libre estérifié lipides Chylomicrons <1, VLDL 0,95-1, LDL 1,006-1, HDL 1,063-1, Les lipoprotéines Formes de transport des triglycérides et du cholestérol dosages sanguins dosage dans les lipoprotéines

STENOSE PERTURBATIONS VASO-MOTRICES THROMBOSE

Cholestérol : Rôle important en pathologie Athérosclérose Accumulation parois artérielles

- 0 facteur de risque*, conc LDL-cholestérol < 2,20 g/l (5,7 mmol/l) - 1 facteur de risque*, conc LDL-cholestérol < 1,90 g/l (4,9 mmol/l) - 2 facteurs de risque*, conc LDL-cholestérol < 1,60 g/l (4,1 mmol/l) - > 2 facteurs de risque*, conc LDL-cholestérol < 1,30 g/l (3,4 mmol/l) ; - en présence d’ATCD de maladie cardiovasculaire avérée ou de risques équivalents, les concentrations de LDL-cholestérol doivent être < 1 g/l (2,6 mmol/l). Recommandations Afssaps mars 2005 Cinq niveaux « cibles » de LDL-cholestérol définissent l’intervention thérapeutique /facteurs de risques

Age - homme de 50 ans ou plus - femme de 60 ans ou plus Antécédents familiaux de maladie coronaire précoce - infarctus du myocarde ou mort subite avant 55 ans chez le père ou chez un parent du 1er degré de sexe masculin ; - infarctus du myocarde ou mort subite avant 65 ans chez la mère ou chez un parent du 1er degré desexe féminin. Tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans Hypertension artérielle permanente traitée ou non Diabète de type 2 traité ou non HDL-cholestérol < 0, 40 g/l (1,0 mmol/l) quel que soit le sexe Facteurs de risque ?

Le traitement ? Insomnie ? - Temesta® = lorazépam = Benzodiazépine Hypercholestérolémie? - Zocor® = simvastatine = Inh HMG-CoAreductase Insuffisance cardiaque ? - Triatec ® = ramipril = IEC

TRIATEC -Enalapril = Inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) -Traitement de insuffisance cardiaque (IC) Le SRA est activé au cours de l‘IC aboutissant à la production d’angiotensine II, très puissant vasoconstricteur qui induit, via l'aldostérone, une rétention hydro- sodée importante + effet néfaste direct sur les fibres myocardiques favorisant la fibrose myocardique.

ZOCOR

TEMESTA - Anxiolytique - Hypnotique - Anticonvulsivante - Myorelaxante - Amnésiante Propriété commune à toutes les BZD

2- Bien comprendre le problème : La nuit, pour aller aux toilettes, elle se lève et chute sans pouvoir se relever. Son aide ménagère la découvre le lendemain matin et appel le samu. A l’entrée, la conscience est normale ainsi que le bilan hémodynamique. Le bilan biologique montre une NFS et un ionogramme normaux, une créatininémie à 95µmol/L et des CPK à 1000 UI/L.

- Chute + elle est restée une partie de la nuit par terre - Hémodynamique : pouls, TA - Bilan biologique (femme) : NFS (numération formule sanguine) : N Ionogramme : N Créatininémie (N = µmol/L) Créatine Phosphokinase (N: UI/L)

- Chute + elle est restée une partie de la nuit par terre - Hémodynamique : pouls, TA - Bilan biologique (femme) : NFS (numération formule sanguine) : N Ionogramme : N Créatininémie (N = µmol/L) Créatine Phosphokinase (N: UI/L)

Créatinine (1) Principalement un dérivé du métabolisme de la créatine musculaire Proportionnelle à la masse musculaire totale

Facteurs de variation de Créatinine Âge  Sexe ♀  Ethnie vs Caucasien : négroïde  ; hispanique  ; asiatique  Corps : musclé  ; obèse(stable) ; amputé  Maladies chroniques malnutrition, inflammation, déconditionnement musculaire  (cancer, maladie cardiovasculaire sévère, hospitalisés) maladies neuro-musculaires  Diète : végétarienne  ; régime carné  Stevens LA N Engl J Med 2006;354:

Filtrée par le glomérule et sécrétée par le tubule proximal **Excrétion urinaire de la créatinine = filtration + sécrétion** Excrétion extra-rénale habituellement minimale, mais augmentée chez les IRC Créatinine (2)

** Ne pas évaluer la fonction rénale avec la créatinine sérique (Cr s ) mais par la ClCr**

Cockcroft-Gault ClCr (mL/min) = (140 – âge) x poids (kg) X K Cr s (µmol/L) K = 1 si femme K = 1,25 si homme Estimation masse musculaire : âge, sexe, poids idéal

Modification of Diet in Renal Disease: Formule MDRD n= 1628 patients Estimation masse musculaire : âge, sexe, ethnie, poids Ajustement à la surface corporelle FG ( ml/mn/1,73m 2 )= 186 x [Créatinine( mg/dl )] s -1,154 x (âge) -0,203 x (0,742 si ♀ ) x (1,212 si Afro-Américain ) FG ( ml/mn/1,73m 2 )= x [Créatinine( µmol/l )] s -1,154 x (âge) -0,203 x (0,742 si ♀ ) x (1,212 si Afro-Américain) MDRD calculator sur google (mot clé : MDRD) Stevens LA N Engl J Med 2006;354: Brosius FC Circulation 2006;114:

Diagnostic d’insuffisance rénale ? - Cr plasmatique ≥ 150µmol/L - ClCr ≤ 50ml/min - Urée plasmatique ≥ 17 mmol/l Insuffisance rénale aiguë : IRA Caractère réversible Insuffisance rénale chronique : IRC Détérioration progressive et irréversible ClCr connue < 50 mL/min depuis ≥ 3 mois, avec ou sans dommage rénal

Stade 1 ClCr ≥ 90 mL/min Stade 2ClCr mL/minlégère Stade 3ClCr mL/minmodérée Stade 4ClCr < 30 mL/minsévère Stade 5ClCr < 10 mL/minterminale

ET POUR NOTRE PATIENTE ….. CLCr = 30 mL/min = IR sévère

Créatine phosphokinase =CPK = Enzymes musculaires Lorsque des cellules musculaires sont détruites, les CPK sont libérées dans la circulation sanguine et leur concentration sanguine est augmentées. En pratique, les CPK s’élèvent dans le sang lors de toute atteinte musculaire On parle de rhabdomyolyse

3- Bien comprendre la cause (1): LA CHUTE ? - Age - Hypotension - Traitement BZD

3- Bien comprendre la cause (2): IRA ? - Age - Médicaments IEC - Insuffisance cardiaque

IR aiguë pré-rénale ou fonctionnelle Secondaire à une deshydratation, une hypotension, une hypovolémie… qui ne permettent pas de maintenir un débit suffisant de filtration glomérulaire. Baisse du flux sanguin rénal Baisse de la pression de filtration intraglomérulaire

IEC/sartan Vasodilatation de l’artère efférente rénale Souvent se surajoutent épisodes de pertes hydriques extrarénales (vomissements, diarrhée, infection fébrile) Réversible

Alors chez la patiente IEC+diurétique chez un IC avec IRC liée à l’âge DANGER !!!!

RHABDOMYOLYSE ? - Chute - Maladie sous-jacente - Médicament Statine

Statines métabolisme hépatique principalement  Pas d’ajustement pour la plupart  Si ClCr < 30 mL/min, utiliser dose minimale efficace car risque augmenté de rhabdomyolyse Rosuvastatine (Crestor * ) Ajustement en insuffisance rénale, max 10 mg si ClCr < 30 mL/min

La patiente rentre chez elle. A son traitement antérieur a été ajouté du Ceris ® car elle souffre d’incontinence urinaire. Après 5 jours, elle consulte son médecin traitant pour douleurs abdominales et lombaires. Les douleurs étant importantes, ce dernier lui prescrit un patch de Durogesic ® avec la forme la moins dosée (12µg). En 72h le tableau s’aggrave, elle a une dysurie, vomit et est très confuse. Le MT l’hospitalise. A l’entrée la bandelette urinaire est négative. Elle n’est pas fièvreuse. Un scanner vésical est réalisée.

Patiente âgée Attention à son rein ! Nouveaux symptôme : incontinence urinaire, douleurs abdominales et lombaire Nouveau traitement : Ceris puis Durogesic 1- Bien comprendre le contexte initial: La patiente, la maladie, le traitement ?

CERIS - Chlorure de trospium - Antispasmodique - Relachement des muscles lisses de la vessie - Effet anticholinergique

DUROGESIC - Fentanyl - Forme transdermique - Dérivé de la morphine - Opiacé fort

2- Bien comprendre le problème:  A présenté des problèmes aigus douleurs abdominales et lombaires dysurie confusion  Scanner ?

Rétention urinaire aiguë !

2- Bien comprendre la cause (1): Douleur? Rétention urinaire Effet iatrogène = effet anticholinergique Vomissement? Douleur Vomissement iatrogène : tous les morphiniques

2- Bien comprendre la cause (2): Confusion? Effet iatrogène médicamenteux :  surdosage morphinique  Dosage de la présentation la moins dosée à 12µg relativement élevé (= 30mg à 60mg de morphine orale/24h)  Absorption cutanée modifiée chez la personne âgée et dénutrie (dim caractère lipidique de l’épiderme, derme tissu sous-cutané)  Attention à la vasodilatation cutanée (fièvre)

2- Bien comprendre la cause (3): Confusion? Effet iatrogène médicamenteux :  effet anticholinergique  dont la confusion (effet central)  Autres : -sécheresse des muqueuses (nasales, buccale, peau,…), mydriase, hypertension oculaire, tachycardie, … -désorientation, agitation, hallucinations…

Pathologie iatrogène du sujet âgé Plus fréquente Plus grave Plus souvent atypique

EN PRATIQUE : CHEZ LE SUJET AGE -Donner le moins de médicament possible -Hiérarchiser les symptômes et privilégier les pathologies importantes -Reconsidérer périodiquement les traitements -Posologies plus faibles au départ !! (/ fonction rénale) -Familles de médicaments à problèmes : -Diurétiques: attention à la deshydratation, IRA fonctionnelle -IEC, ARA II, AINS, coxibs: retentissement sur l’hemodynamique rénale, surtout si deshydratation -BZD et apparentés: trop prescrits, à dose trop forte, trop longtemps -Anticholinergiques -Digitaliques… Potentially inappropriate drug prescription in the elderly in France: a population-based study from the French National Insurance Healthcare system.Potentially inappropriate drug prescription in the elderly in France: a population-based study from the French National Insurance Healthcare system. Bongue B, Laroche ML et al. Eur J Clin Pharmacol Dec;67(12):

Avoir un regard critique Mais ne pas oublier que le médicament est utile ! L’âge n’interdit pas un médicament mais doit en faire modifier les modalités de prescription