LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE

DEFINITION Prolifération lymphoïde monoclonale, syndrome lymphoprolifératif responsable d’une infiltration médullaire, sanguine, parfois ganglionnaire, constituée de lymphocytes matures de morphologie normale et de phénotype B La plus fréquente des leucémies Pathologie de l’adulte après 50 ans: âge médian = 64 ans PAS CHEZ L’ENFANT

DIAGNOSTIC Circonstances de découverte / clinique NFS : hyperlymphocytose Syndrome tumoral (inconstant): polyadénopathies, splénomégalie Complications infectieuses révélatrices (parfois): zona, pneumopathie récidivante

DIAGNOSTIC NFS Hyperlymphocytose, d’importance variable, supérieure à 4000/mm3 Définition récente = hyperlymphocytose B supérieure à 5000/mm3. Persistant sur plusieurs examens au-delà de 6-8 semaines De morphologie normale et monomorphe sur le frottis sanguin Autres lignées normales dans les 1ers stades de la maladie

DIAGNOSTIC Frottis sanguin coloré au May Grünwald Giemsa: Net excès de petits lymphocytes matures morphologiquement normaux associés à la présence de « cellules éclatées » (marquées d’une croix) appelés Ombres de Gumprecht

DIAGNOSTIC Immunophénotypage des lymphocytes sanguins Réalisé par cytométrie de flux Affirme la nature B des lymphocytes (CD19+ CD20+) Recherche le profil d’expression de 5 marqueurs importants: CD5, CD23, FMC7, CD22, Immunoglobulines de surface + CD38 en facteur pronostique Calcul d’un score diagnostic = le score de Matutes

IMMUNOPHENOTYPAGE exemples de profil immunologique Diagnostic des syndromes lymphoprolifératifs (SLP)

SCORE de MATUTES et CATOVSKY Réf. Leukemia & Lymphoma, 1994, vol. 13, suppl. 1, p 11-14 LLC B : score > 3 (97 % des cas); Autres hémopathies B: score B  3 points 1 modèle LLC B 0 modèle LNH B exp. SIg + ++/+++ % CD5 - % CD23 % FMC7 exp.CD22 +/-

HISTOGRAMMES DE FLUORESCENCE CD19+CD5+ CD19+CD23+ LLC B CD19+/CD5+/ CD23+ CD4+ CD8+

DIAGNOSTIC Myélogramme N’a aucun intérêt et ne doit pas être réalisé pour affirmer la maladie Réalisé en cas de cytopénies associées (anémie et/ou thrombopénie) pour en affirmer le caractère central ou périphérique. Adénogramme (en cas de syndrome tumoral) - Pas utile au diagnostic

DIAGNOSTIC Autres examens Electrophorèse des protéines sériques Peut être normale Peut montrer une hypogammaglobulinémie (facteurs favorisants d’infection) Peut montrer un composant monoclonal (10% des cas) le plus souvent de nature IgM et < 5g/l Test de Coombs direct A faire systématiquement +/- associée à une hémolyse LDH, β2 microglobuline

DIAGNOSTIC Anomalies chromosomiques fréquentes: Délétion 13q Délétion 11q, localisation de ATM codant pour une protéine agissant dans la voie de réponse aux dommages de l’ADN Trisomie 12 Délétion 17p: localisation du gène suppresseur de tumeur p53 (la délétion est prédictive d’un état réfractaire aux agents alkylants et aux analogues des purines)

DIAGNOSTIC Marqueurs pronostiques péjoratifs Sont très nombreux dans cette pathologie Stade de la maladie selon la classification Binet (cf infra) Temps de doublement de la lymphocytose sanguine: si inférieur à 12 mois = pronostic plus péjoratif Thymidine kinase sérique, LDH, β2 microglobuline

DIAGNOSTIC Marqueurs pronostiques péjoratifs Expression de CD38 sur la membrane des cellules lymphoïdes B Expression de ZAP-70 dans le cytoplasme des cellules lymphoïdes B Profil mutationnel des gènes des Ig avec profil non muté Anomalies cytogénétiques défavorables: 11q; 17p-

Classification clinique selon Binet DIAGNOSTIC Classification clinique selon Binet Stade Définition Pronostic Médiane de Survie A Hémoglobine > 10g/dl ou Plaquettes > 100G/l Atteinte au plus de deux aires ganglionnaires Bon 9 ans B Atteinte d’au moins trois aires ganglionnaires Intermédiaire 5 ans C Hémoglobine < 10g/dl ou Plaquettes < 100G/l Mauvais 2 ans 5 aires ganglionnaires sont définies : tête et cou, creux axillaires (uni ou bilatéral), régions inguinales (uni ou bilatéral), splénomégalie, hépatomégalie. A savoir ++++

Evolution / complications Variable pronostique Temps médian de recours à un traitement (an) Médiane de survie (an) FISH 13q- (seule anomalie) 7.5 > 11 à 15 Caryotype normal 4 > 10 à 15 +12 3 10 11q- 1 6 à 9 17 p- < 1 2 à 4 Gènes des immunoglobulines Muté > 8 > 20 Non muté < 4 7 à 10 ZAP-70 Négative 9 à 10 Positive 3 à 4 8 à 10 CD38 Négatif > 5 Positif

Evolution / complications Au moment du diagnostic, 70% des patients au stade A, 20% au stade B, 10% au stade C Les stades A resteront pour la moitié d’entre-eux en stade A et auront une survie comparable à celle de la population du même âge Évolueront pour l’autre moitié vers des stades B ou C A partir des stades B et C, la survie moyenne devient inférieur à 10 ans

Evolution / complications Infections Le plus souvent bactériennes mais aussi virales (herpès, zona) Sont favorisées par la présence d’une hypogammaglobulinémie, d’une insuffisance médullaire, de certains traitements Anémie hémolytique auto-immune / thrombopénie Transformation en lymphome de haut grade = syndrome de Richter. Rare mais grave avec apparition ou augmentation rapide du syndrome tumoral, des signes généraux et des LDH Augmentation de l’incidence des tumeurs solides

Traitement Abstention thérapeutique dans les stades A Stade B évolutifs ou C; standard thérapeutique de 1ère ligne, pour les patients pouvant le tolérer (moins de 70 ans, peu de co-morbidités): association R-FC, Rituximab (anti-CD20) + Fludarabine + Cyclophosphamide Autres: bendamustine et rituximab, R-FC à doses adaptées, Alemtuzumab (anti-CD52)… Traitement intensifs suivis d’Auto ou allogreffes de cellules souches hématopoïétiques: sujets plus jeunes.

Diagnostics différentiels Rappels anatomie ganglionnaire

Diagnostics différentiels Lymphocytoses transitoires polyclonales d’origine infectieuse AUTRES SYNDROMES LYMPHOPROLIFERATIFS, Lymphomes malins non hodgkiniens en phase leucémique Lymphome du manteau Lymphome de la zone marginale ou à lymphocytes villeux Lymphome folliculaire Diagnostic différentiel sur le score de Matutes, l’histologie ganglionnaires, analyse cytogénétiques A voir pour l’internat, pas au programme de 3èmeannée