PRISE EN CHARGE DU RISQUE CV EN MÉDECINE GÉNÉRALE NOUVEAUTÉS ET ACTUALISATION Glem-Fomécor 20/03/2013 Préparé par François Chevalier et Roger van Cutsem

Objectifs Mettre à jour nos connaissances sur des aspects nouveaux ou en évolution dans certains domaines de la prise en charge du risque cardio-vasculaire en médecine générale, tant d’un point de vue identification du risque que traitement. Analyser les recommandations « en vogue » au sujet du calcul et l’interprétation du risque CV global. Proposer à ce sujet une ligne de conduite cohérente avec notre façon de travailler.

Ce dont nous ne parlerons pas HTA Tabagisme Obésité Décompensation cardiaque et marqueurs cardiaques Troubles de l’hémostase

L’athérosclérose réduit l’espérance de vie (de 8 à 12 ans après 60 ans) Séminaire RCV DMG Paris Diderot-Paris 7 4

Cholestérol total et LDL-Cholestérol d’après O.Descamps dans « Les marqueurs de risque CV en pratique » Le cholestérol du plasma est principalement transporté par les petites particules LDL (low density lipoprotéins), mais aussi dans une moindre mesure par les HDL (high density lp) et VLDL (very low density lp., surtout riches en triglycérides). Les LDL sont formées lorsque les VLDL produites par le foie perdent leur triglycérides sous l’action de la lipoprotéine lipase et deviennent plus petites et plus denses, contenant en proportion plus de cholestérol.

Cholestérol total et LDL-Cholestérol (suite) d’après O.Descamps dans « Les marqueurs de risque CV en pratique » Les LDL et les VLDL sont associées à un profil plus athérogène, surtout si elles sont chimiquement modifiées, par exemple par oxydation. Alors que la plupart des autres facteurs de risque, tels que HDL bas, HTA, diabète, (tabac?) interviennent comme modulateurs de l’athérosclérose, les particules LDL et donc le cholestérol- LDL constituent véritablement le « substrat biochimique » majeyr de ceytte pathologie.

Relations épidémiologiques d’après O.Descamps dans « Les marqueurs de risque CV en pratique »

Dosage du CT et du LDL-C Cholestérol total: dosage aisé, précis (variation inter- labo de +/-5%), peu couteux (2,50€), peu influencé par les repas (sauf si hyperTG sévère). Conversion: mmol/L x 40 = mg/DL Valeurs normales = Σ des valeurs normales LDL/HDL/TG LDL-C: dosage direct couteux et peu pratiqué. Méthode de calcul (formule de Friedewald -1978): LDL = CT – HDL – TG/5 (en mg/dL) Limites du calcul: dosage après 14h de jeûne et TG < 400mg/dL

Valeurs idéale, moyenne et critique du LDL-C En prévention primaire: Valeurs idéales: <115 mg/dL Valeur moyenne: 160 mg/dL Valeurs critiques: > 220mg/dL En prévention secondaire: Valeurs critiques: >100 mg/dL Objectifs thérapeutiques (en constante évolution…): Risque très élevé: 70 à 100 mg/dL Risque élevé: 100 à 130 mg/dL Risque modéré: 115 à 160 mg/dL

HDL-Cholestérol Lipoprotéines de haute densité qui acceptent le cholestérol à partir des cellules périphériques et le transportent de façon rétrograde vers le foie. Elles ont en outre des propriétés anti-oxydantes, anti-inflammatoires, anti-thrombotiques et protectrices de l’endothélium vasculaire. Dans les études prospectives observationnelles, un taux bas de HDL-c est défavorable sur le plan CV, tant en prévention primaire que secondaire; à l’inverse, un taux spontanément élevé est considéré comme athéroprotecteur.

Dosage du HDL-c Différentes méthodes de précision variable (variation de 5 à 20%). Coût: 4,60€ Peu influencé par le repas. Valeurs souhaitables: >40 (homme) et 50 (femme) mg/dL Conversion: mmol/L x 40 = mg/DL

Triglycérides Les TG en circulation ne sont pas « per se » athérogènes; ils constituent un carburant cellulaire du métabolisme aérobique. L’athérogénicité attribué aux TG est attribuable aux: 1. Facteurs sous-jacents: excès de glucides et calories et hyperinsulinémie induite 2. Lipoprotéines de transport des TG (apoB100, VLDL et IDL) 3. Modification défavorable sur taux de LDL et HDL Dosage: Différentes méthodes de précision variable (variation de 5 à 20%). A jeun!. Coût: 3€ Normalité: <150mg/dL Conversion: mmol/L x 90 = mg/DL

Apolipoprotéines Apolipoprotéines A-l: lp principale du HDL Apolipoprotéine B100: mesure cumulée des lp athérogènes d’origine hépatique (principalement LDL) Rapport apoB/apoA-l = « le plus puissant facteur de risque modifiable prédictif de survenue d’un infarctus myocardique inaugural dans la population générale » (étude INTERHEART). Pas encore de valeurs seuils définies mais pourrait devenir « LE marqueur lipidique » de risque CV

Rapport non-HDL-cholestérol/HDL-c non-HDL-cholestérol = Cholestérol total – HDL Taux souhaité de non-HDL-cholestérol = taux souhaité de LDL-c + 30 mg/dL Ce rapport remplace avantageusement le rapport CT/HDL et est fortement corrélé au rapport apoB/apoA-l. Proposition de valeurs (à valider) HDL de référence 40 mg/dL pour l’homme et 50 pour la femme

Efficacité des statines Les statines réduisent de façon proportionnelle le taux de LDL- c et la morbi-mortalité cardiovasculaire aussi bien en prévention primaire que secondaire, chez la femme que chez l’homme. Statins for the primary prevention of CV disease (Cochrane 2013) : 18 «r.c.t. » incluant 56,934 patients (moyenne 57ans): « All-cause mortality and fatal and non-fatal CVD events were reduced with the use of statins, as was the need for revascularisation (…). Of 1000 people treated with a statin for 5 years, 18 would avoid a major CVD event wich compares well with other treatments used for preventing CV-disease. » L’effet bénéfique des statines est retrouvé quel que soit le le taux initial de cholestérol, pour tous les évènements CV (à l’exception des AVC hémorragiques) ; sans impact significatif sur les décès par cancer ou cause non-CV et sur l’incidence de cancer (CTT Collaboration 11/2010). Cette relation linéaire persiste au moins jusqu’à un taux de 70mg/dL de LDL-c (études TNT et IDEAL)

L’effet des statines sur la morbi-mortalité est équivalent aux autres traitements ou actions permettant une diminution du LDL-c (Analyse de méta-régression de Robinson et al ).

Equivalence thérapeutique des statines ROSUVA 5 = ATORVA 10 = SIMVA 20 = PRAVA 40 35% du LDL-c Chaque doublement de dose apporte -6% de réduction supplémentaire du LDL-c (moins entre atorva 40 =>80 et pas étudié pour prava >40). Ajout d’un fibrate apporte -10% et celle de l’Ezetimibe 10mg, – 20 à 25% de réduction supplémentaire du LDL-c

Choix d’une statine en fonction du coût Cout journalier pour la collectivité: ½ Crestor 10 = 0,44€ ½ Atorv.Téva 20 = 0,14€ - ¼ Atorv.Téva 40 = 0,07€ ½ Simvastatine EG 40 = 0,10€ 1 Pravastatine TEVA 40 = 0,35€

Tolérance des statines La tolérance des statines est considérée comme bonne et le reste même à dose élevée (Etude Newman: même incidence d’effets secondaires sous 10 et 80mg d’Atorvastatine). Rarement: rhabdomyolyses parfois mortelles, hépatites, pancréatites, Stevens-Johnson, fibroses pulmonaires; La surveillance des enzymes hépatiques (tolérance 3x la norme) est nécessaire tout au long du traitement, alors que les enzymes musculaires (tolérance 5x la norme) ne doivent être dosés qu’en cas de douleurs musculaires. Pas d’augmentation d’incidence des cancers et de la mortalité par cancer ou par autres causes non-CV.

Interactions avec les statines Augmentation du risque de rhabdomoylyse quand association avec statine. Risque augmenté d’hémorragie sous antivitamine K Simvastatine et atorvastatine métabolisés par CYP 3A4 du cytochrome P450. La pravastatine est la statine de premier choix chez les patients à risque d’interactions.

Comment calculer l’impact théorique attendu d’un traitement par statine (dose équivalente simva 20) Pour rappel: LDL-C de 1mmole/L (=40mg/dL) 21% morbidité CV Taux LDL mg/dL / 5,5 = en % de la morbidité CV à 5 ans

Prévention CV chez le patient âgé « Les facteurs de risque CV sont-ils identiques chez les personnes âgées ? » Minerva 2010; 9(8): 89-89Chevalier P, Boland B. Minerva 2010; 9(8): Surpoids Comme nous le montre une étude épidémiologique (1), contrairement à l’ensemble des adultes, la relation entre surpoids et mortalité semble différente chez les personnes âgées. La relation poids-mortalité apparaît en « courbe en J », avec accroissement de la mortalité pour des valeurs faibles et élevées de l’Indice de Masse Corporelle (IMC) Cet exemple de différence apparente entre données épidémiologiques et résultats d’intervention pour les facteurs de risque est-il le seul d’une différence possible entre personnes âgées et personnes plus jeunes ? La question subsidiaire est de définir des tranches d’âge parmi les personnes âgées, et d’étudier plus attentivement les personnes de 65 à 74 ans, de 75 à 84 ans, et celles de plus de 85 ans.

Cholestérolémie Une méta-analyse (4) a confirmé l’intérêt d’un traitement par statine en prévention secondaire chez des personnes âgées de 65 à 82 ans en termes de réduction de la mortalité de toute cause (RRR 22% à 5 ans). L’importante RCT PROSPER dans une population âgée de 70 à 82 ans à risque CV accru mais en majorité en prévention primaire (5), n’a par contre pas montré de bénéfice pour la (prava)statine. Récemment, une sous-analyse de l’étude JUPITER en prévention primaire pour le groupe des personnes de 70 ans et plus n’a pas non plus montré de diminution significative de la mortalité sous (rosuva)statine (7). A l’opposé, une étude d’observation (8) prospective sur 3 ans en moyenne d’une population étatsunienne âgée de 65 à 98 ans montre (…)qu’un taux faible de cholestérol est un facteur prédictif robuste de mortalité chez des personnes âgées non démentes. Ces observations rejoignent celles de l’étude de la ville de Leiden (9) qui a montré un paradoxe chez des personnes de 85 ans et plus : comparés au tertile à cholestérol bas (200 mg/dl), les tertiles à cholestérol moyen ( ) et élevé (260 mg/dl) ont montré un risque relatif de mortalité abaissé respectivement à 81% et à 64%.

Hypertension artérielle En 1986 déjà, une étude (10) montrait l’intérêt de traiter une HTA chez les personnes de plus de 60 ans (moyenne 72±8) en termes de réduction d’événements CV mais pas de la mortalité globale. Semblables résultats ont été observés dans les années ’90 (11,12 et13). Par contre, une récente étude (14,15) a elle montré l’intérêt d’un traitement (diurétique ± IEC) chez des personnes ≥ 80 ans et hypertendues en termes de diminution de la mortalité globale, et surtout de l’insuffisance cardiaque avec un NST d’environ 50 à 2 ans. La prévention chez des personnes âgées en bonne santé d‘un premier accident CV mortel ou non par diurétique visant une cible accessible (TA 150/80 mmHg) est efficace, simple et bien tolérée. L’étude ACCOMPLISH (16) a montré que l’ajout à un IEC, chez des personnes hypertendues de 70 ans et plus, d’un antagoniste calcique ou d’un diurétique n’entraînait pas de différences significatives en termes de mortalité CV ou d’accidents vasculaires cardiaques ou cérébraux. D’autre part, une étude d’observation sur 9 ans d’une population finlandaise âgée d’au moins 85 ans (17) montrait, après ajustement pour l’âge, le sexe, les capacités fonctionnelles et les comorbidités, qu’une pression systolique plus basse ( 140 et de PAD >70 mmHg après 85 ans n’étaient pas un facteur de risque de mortalité, quelle que soit l’anamnèse d’hypertension. Au contraire de chiffres inférieurs à 140/70 mmHg.

Références 1)Poelman T. Longevité plus importante en cas de surpoids chez les personnes âgées? MinervaF 2010;9(8):90-1.MinervaF 2010;9(8): )Afilalo J, Duque G, Steele R, et al. Statins for secondary prevention in elderly patients: a hierarchical bayesian meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2008;51: )Sheperd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al; PROSPER study group. PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER); a randomised controlled trial. Lancet 2002;360: )Lemiengre M. Traitement hypocholestérolémiant en MinervaF 2004;3(4):58-68.MinervaF 2004;3(4): )Glynn RJ, Koenig W, Nordestgaard BG, et al. Rosuvastatin for primary prevention in older persons with elevated C-reactive protein and low to average low-density lipoprotein cholesterol levels: exploratory analysis of a randomized trial. Ann Intern Med 2010;152: )Schupf N, Costa R, Luchsinger J, et al. Relationship between plasma lipids and all-cause mortality in nondemented elderly. J Am Geriatr Soc 2005;53: )Weverling-Rijnsburger AW, Blauw GJ, Lagaay AM, et al. Total cholesterol and risk of mortality in the oldest old. Lancet 1997;350: )Amery A, De Schaepdryver A. Intérêt du traitement de l’hypertension artérielle du sujet âgé. Thérapie 1986;41: )Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). SHEP Cooperative Research Group. JAMA 1991;265: )Staessen JA, Fagard R, Thijs L, et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Lancet 1997;350: )Gray J. Review: antihypertensive drugs reduce stroke in patients 80 years of age or older. EBM 1999;144. Comment on Gueyffier F, Bulpitt C, Boissel JP, et al, for the INDANA Group. Antihypertensive drugs in very old people: a subgroup meta- analysis of randomized controlled trials. Lancet 1999;353: )Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al; HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008;358: )De Cort P. Traitement de l’hypertension chez les personnes âgées d’au moins 80 ans. MinervaF 2008;7(9):130-1.MinervaF 2008;7(9): )Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al; ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med. 2008;359: )Rastas S, Pirttila T, Viramo P, et al. Association between blood pressure and survival over 9 years in a general population aged 85 and older. J Am Geriatr Soc 2006;54: )Van Bemmel T, Gussekloo J, Westendorp RG, Blauw GJ. In a population-based prospective study, no association between high blood pressure and mortality after 85 years. J Hypertens 2006;24: )De Ruijter W, Westendorp RG, Assendelft WJ, et al. Use of Framingham risk score and new biomarkers to predict cardiovascular mortality in older people: population based observational cohort study. BMJ 2009;338:a3083.

« Chez la personne âgée, la prévention CV c’est le dépistage de la FA et son traitement par anticoagulant, coumarinique à priori. » Avis d’expert: Dr B.Boland 2013

Hypercholestérolémie familiale Autosomique dominante, hétérozygote. Prévalence: 1/500 Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. BMJ 1991;303:893 PATIENTS--282 men and 244 women aged with heterozygous familial hypercholesterolaemia, followed up for 2234 person years during RESULTS--. Fifteen of the 24 deaths were due to coronary heart disease, giving a standardised mortality ratio of 386 (95% confidence interval 210 to 639). The excess mortality from this cause was highest at age (standardised mortality ratio 9686; 3670 to 21,800) and decreased significantly with age. The standardised mortality ratio for all causes was 183 (117 to 273) and also was highest at age (standardised mortality ratio 902; 329 to 1950). There was no significant difference between men and women.

TABLES POUR CALCUL DU RISQUE CV A qui profite le crime?

Quel est l’intérêt des tables de calcul de risque? Séminaire RCV DMG Paris Diderot-Paris 7 32

Calcul du risque CV absolu modèle de Framingham

De la mesure des scores de risque cardiovasculaire ou de la nuisance générée par la pléthore ? Rev Med Suisse 2012;8: Alain Junod

Recalibration en fonction du pays Le principe de la recalibration est simple : il ne remet pas en question les poids respectifs des différents facteurs de risque intervenant dans le score, mais il corrige ce dernier en prenant en compte la fréquence des facteurs de risque et des événements CV de la population du pays concerné et non pas de celle à partir de laquelle le score a été conçu. A titre d’exemple, le score de risque coronarien «dur» de Framingham 2001, recalibré en fonction des éléments épidémiologiques propres à une région de Catalogne attribue un risque de 7% au lieu des 18% proposé originalement.

Survol des différentes tables

Welcome to the European Society of Cardiology. Our mission: to reduce the burden of cardiovascular disease in Europe SCORE Risk Charts The European cardiovascular disease risk assessment model Benefits of SCORE Based on a large data set tested thoroughly on European data Operates with hard, reproducible end points (CVD death) Risk of CHD and stroke death can be derived separately Enables the development of an electronic interactive version of the risk chart The SCORE risk function can be calibrated to each country’s national mortality statistics The SCORE database was born combining results from: 12 European cohort studies 250,000 patients data collected 3 million person-years of observation worth 7,000 fatal CV events recorded.

ESC 2003 : SCORE Séminaire RCV DMG Paris Diderot-Paris 7 39 Bas Risque Belgique, France, Grèce, Italie, Luxembourg, Espagne, Suisse, Portugal

ESC 2003 : SCORE Séminaire RCV DMG Paris Diderot-Paris 7 40 Haut Risque

Welcome back to the European Society of Cardiology

« Predictive ability of the Score Belgium risk chart for CV mortality » Int J Cardiolol 2010 De Bacquer D, De Bacquer G

Et pourtant d’après l’OMS, la Belgique est un pays à faible risque CV (données 2006 à 2010)

« Il faut recolorier la table de risque ! » avis d’expert en février 2013

Et chez nos voisins hollandais?

Qu’en conclure? Soit les tables proposées par ECS en 2003 sont inexactes soit la Belgique fait partie des pays à « haut risque ». Le seuil d’intervention à 5% est impraticable car la quasi- totalité des hommes sont à traiter à partir de 63 ans, des hommes hypertendus à partir de 53 ans. Par contre, quasi aucun non-fumeur n’est à traiter avant 53 ans. Donc, on devrait traiter quasi tous les hommes mais tardivement…

Questions ouvertes et propositions de réponse Comment tenir compte des autres facteurs de risque comme le taux d’HDL, les antécédents familiaux, la sédentarité, l’obésité…. ? Réponse: voir table adaptée ci-dessous. Comment identifier les patients jeunes qui nécessiteraient un traitement précoce ? Réponse de bon sens mais non validée: en extrapolant le risque à 60 ans.

Table Score Belgium avec inclusion de facteurs de risque additionnels

Propositions pour un usage raisonné de la table SCORE Belgique 1. Relever le seuil d’intervention à 10% 2. Tenir compte des autres facteurs de risque CV tel que proposé dans la table « adaptée » 3. Pour les patients à risque intermédiaire (5 à 9%)extrapoler le risque à 60 ans. 4. Ne pas instaurer de traitement au-delà de 70 ans et, en prévention primaire, les stopper à 75 ans. 5. Identifier spécifiquement les cas d’hypercholestérolémie familiale (prévalence:1/400) sur base d’un LDL >200 Objectifs attendus: traiter moins de personnes mais mieux ciblées en fonction du risque global et plus précocement.