PLAN.

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1 PLAN

2 1. INTRODUCTION

3 1971-1978 : John O’Keefe et coll. TRANSP. 1 FONCTIONS DE L ’HIPPOCAMPE
1954 Green & Arduini Vigilance « comportementale » 1955 Milner & Penfield Mémoire à court terme 1959 Grastyan Comportement d’orientation 1967 Adey Traitement de l’information 1967 Douglas Inhibition comportementale 1969 Olds et Hirano Apprentissage 1969 Vanderwolf Mouvement volontaire 1970 Hirano et al. Habituation 1970 Komisaruk Comportements rythmiques : John O’Keefe et coll. Traitement et mémorisation de l’information spatiale, élaboration et exploitation d ’une carte cognitive

4 Comportement = association S-R (behaviourisme)
Pavlov (PN 1904) : "la cloche et le fameux chien" SI + SC = RI puis SC = RI (viande) + (son) = (salivation) puis (son) = (salivation) Thorndicke ( ): "les boîtes à problème et le chat" L'apprentissage n'a lieu que s'il est motivé par rapport à un objectif. Il se fait par rapport aux conséquences d'un comportement. Skinner ( ): "la boîte de Skinner et le rat" Le renforcement d'un couple S-R associe le S et la R et installe, tout en le consolidant, le conditionnement de la réponse. Il est l'élément-clé de l'apprentissage. Racines de la conception d'une carte = années 30 (point de vue "gestaltiste") Tolman : "la carte" L'animal se forge une représentation mentale de son environnement = "carte cognitive" (les lieux sont représentés les uns par rapport aux autres, plutôt que par rapport à la position de l'organisme)

5 A C B D E Guidage local Carte cognitive TRANSP. 2
Route : définie par rapport au but du comportement Carte : indépendante du but, de la tâche ou du comportement

6 TRANSP. 3 36% 17% (O ’Keefe et Nadel, The Hippocampus as a Cognitive Map, Oxford University Press, 1978)

7 Boîte d’arrivée (renforcée) Boîte de départ TRANSP. 4
Blocage de l'allée Boîte de départ Exploration libre Entraînement au passage dans l'allée centrale Blocage de l'allée centrale (O ’Keefe et Nadel, The Hippocampus as a Cognitive Map, Oxford University Press, 1978)

8 TRANSP. 5 Repaire X Marcheur RAT X Repaire Marcheur RAT 1 mètre

9 HIPP CTRL TRANSP. 6 IBOTENATE 12 10 ERRORS 8 6 4 2 4-TRIAL BLOCKS GD
CA1 CA3 IBOTENATE 16 14 HIPP 12 12 10 10 ERRORS ERRORS 8 8 6 6 4 4 2 CTRL 2 1 2 3 4 5 6 4-TRIAL BLOCKS 4-TRIAL BLOCKS (Cassel et coll., Neurobiol. Learn. Mem. 69, 1998, 22-45)

10 Sham Col1 Col3 Col6 TRANSP. 7 25%
COLCHICINE Sham Col1 Col3 Col6 25% (d’après Jeltsch et al., Neurobiol. Learn. Mem. 76, 2001,

11 GAUCHE DROITE * * * * 350 TRANSP. 8 ANT INT POST conducteurs de taxi
témoins hippocampique (POST) Indice de volume 350 Expérience des conducteurs en mois (d’après Maguire et al., PNAS 97, 2000, )

12 2. CELLULES DE LIEU : DECOUVERTE ET CARACTERISTIQUES
ELECTROPHYSIOLOGIQUES

13 Ant. Post. Plan de coupe Électrodes d’enregistrement TRANSP. 9
HIPPOCAMPE Électrodes d’enregistrement CA1 GD CA3

14 TRANSP. 9' Electrode multi-brins Vis de réglage Chevilles Ciment dentaire

15 TRANSP. 9'' 1971 : O'Keefe et Dostrovsky, Brain Research 34, Enregistrement de 76 cellules hippocampiques, dont 3 avec activation maximale en rapport avec le lieu Communauté scientifique Scepticismpe Cynisme Indifférence de prudence sauvage dédaigneuse 1973 : Ranck, Experimental Neurology 41, Approche neuroéthologique : observe, note tout et enregistre. Nombreuses catégories de cellules ("firing repertoires"): -approche consommatoire -fin de séquence comportementale -début de séquence comportementale -morsure de l'expérimentateur… Le manuscrit faisait 85 pages. Best et White (Hippocampus 9, , 1999) : " Une conclusion que l'on peut faire à partir de l'étude de Ranck est que l'approche neuroéthologique n'est pas très économique en mots. Elle nécessite un grand nombre de mots par cellule"

16 Toutes sortes de profils d'activité des cellules
TRANSP. 10 GD CA1 CA3 Unité de lieu Unité de déplacement flairant affalé, vigilant Toutes sortes de profils d'activité des cellules enregistrées par rapport au comportement de l'animal buvant mangeant se toilettant immobile Cellules de déplacement : Activité électrique de champ = Rythme thêta (env. 8 Hz, ample et lent) se déplace 1 s (d’après O ’Keefe et Nadel, The Hippocampus as a Cognitive Map, Oxford University Press, 1978)

17 TRANSP. 11 Les cellules de lieu branche A changée pièce obscurcie
(d’après O ’Keefe et Nadel, The Hippocampus as a Cognitive Map, Oxford University Press, 1978)

18 3. CELLULES DE LIEU : DETERMINANTS SENSORIELS DU CONTRÔLE DES CHAMPS D'ACTIVITE

19 DETERMINANTS SENSORIELS DES CELLULES DE LIEU?
TRANSP. 12 DETERMINANTS SENSORIELS DES CELLULES DE LIEU? REPERES LOCAUX ? ROTATION 180° OU BIEN REPERES DISTAUX ? ROTATION 180° Problème posé de manière dichotomique, mais réponse plus complexe !

20 TRANSP. 13 Protocole: rats affamés, équipés de dispositifs d’enregistrement convertissant chaque spike en un flash lumineux émis par une diode (LED). Ce flash est capté par une caméra qui enregistre les coordonnées d ’émission. Le rat doit, à partir d ’une branche de départ, rejoindre une branche cible (où il est nourri), passer par la branche « non-cible » avant de retourner dans la branche de départ (où il reçoit un complément de nourriture). On joue sur la disposition de l’environnement extérieur, l ’orientation du rat, et les branches « départ », « cible » et « non-cible ». source lumineuse affiche ventilateur sirène (d’après O ’Keefe et Nadel, The Hippocampus as a Cognitive Map, Oxford University Press, 1978)

21 TRANSP. 14 (d’après O ’Keefe et Nadel, The Hippocampus as a Cognitive Map, Oxford University Press, 1978)

22 Animal retiré de l’enceinte entre les séances (180°)
TRANSP. 15 Animal retiré de l’enceinte entre les séances (180°) DONC : Champ stable/indice local car indice local stable Animal laissé dans l’enceinte entre les séances (180°) DONC : Champ stable/carte cognitive car indice local instable Animal laissé dans l’enceinte entre les séances (45°) DONC : Champ stable/indice local car instabilité légère de l'indice local (Muller et coll., cités par Poucet et coll., Rev. Neurosci. 11, 2000, )

23 Animal retiré de l’enceinte entre les séances
TRANSP. 16 Animal retiré de l’enceinte entre les séances Le retrait de l'indice entraîne une instabilité du champ Animal laissé dans l’enceinte entre les séances Le champ reste stable lorsque l'indice est retiré en présence de l'animal Animal laissé dans l’enceinte entre les séances et les indices olfactifs du plancher sont brouillés. Le retrait de l'indice conjugué au brouillage olfactif entraîne une instabilité du champ (Muller et coll., cités par Poucet et coll., Rev. Neurosci. 11, 2000, )

24 altérations sensorielles
TRANSP. 16' Expériences de manipulation de l'environnement sensoriel pluralité de canaux sensoriels/champs On retient Prédominance visuelle Compensation olfactive ou autre possible altérations sensorielles Hill et Best utilisent des rats sourds et leur bandent les yeux : -les champs d'activité suivent la rotation du labyrinthe -quelques cellules ont des champs stables. Si on désoriente le rat avant de le placer dans l'appareil, ces champs deviennent instables DONC : rôle du système vestibulaire (seulement chez le rat qui ne voit et n'entend pas!) Champs d'activité d'une cellule donnée: -différents dans plusieurs dispositifs -stables pendant une séance (plusieurs heures) -stables pendant des séances espacées par plusieurs semaines à condition que l'agencement de l'environnement reste stable.

25 A B C A B C Fin Début Début Fin TRANSP. 17
Rats énucléés 8 jours après la naissance : SURPRISE ! Fin A B Début C Début A B Fin C (Save et coll., cités par Poucet et coll., Rev. Neurosci. 11, 2000, )

26 TRANSP. 17' D'OU: -Les informations visuelles ne sont pas indispensables à la navigation -La disposition des objets s'avère suffisante à assurer une navigation -Ce dernier système est toutefois moins fiable et nécessite un calibrage plus fréquent (NB : rats aveugles bien plus souvent au contact des objets) DONC : L'utilisation d'indices locaux non-visuels et d'indices kinesthésiques est suffisante à assurer une navigation, à condition que l'animal ait pu interagir avec son environnement. QUESTION : Tous les indices sont-ils équivalents en matière de contrôle de l'activité des cellules de lieu? Jeu sur la configuration, le potentiel d'indication directionnelle d'une configuration d'objets et la proximité des objets par rapport au centre d'une enceinte.

27 Objets en position centrale
TRANSP. 18 Objets en position centrale A B A B C C Les indices distaux pilotent (ambiguïté/information directionnelle) Objets en périphérie, triangle isocèle B C A B C A Les indices proximaux pilotent (pas d'ambiguïté) Objets en périphérie, triangle équilatéral B C A B C A Les indices proximaux pilotent (peu d'ambiguïté), mais il y a des ratés par rapport à la configuration des objets (conflits entre deux systèmes de traitement de l'information) (D ’après Cressant et al., cités parPoucet et coll., Rev. Neurosci. 11, 2000, )

28 (organisation lamellaire et topogra- phique des terminaisons)
TRANSP. 19 FONCTIONNEMENT DU SYSTEME / O'KEEFE ET NADEL, 1978 CORTEX ENTORHINAL (organisation lamellaire et topogra- phique des terminaisons) intégration et distribution de l ’information sensorielle CA1 GD CA3 modulation et syn- chronisation (thêta) SEPTUM/Ach & GABA (terminaisons diffuses)

29 TRANSP. 20 CORTEX ENTORHINAL GYRUS DENTE

30 4. CELLULES DE LIEU ET MEMOIRE SPATIALE

31 50 j. 1 j. 10 j. 1 j. ENTRAINEMENT TEST: MESURE: %age de freezing
TRANSP. 21 ETUDE LESIONNNELLE Hippocampe, lieu de stockage de la carte? En fait, on peut montrer que sa lésion perturbe l'acquisition de nouvelles informations, pour l'instant non spatiales (mais ne perturbe pas le rappel d'informations préalablement acquises) ENTRAINEMENT CONT.A CONT.B 50 j. 1 j. 10 x (son-choc) 10 x (son-choc) LESION HIPP. DORS. TEST: MESURE: %age de freezing CONT.B CONT.A 10 j. 1 j. CTRL CTRL HIPP HIPP (d’après Anagnostaras, J. Neurosci. 19, 1999, )

32 N W N W ENTRAINEMENT TRANSP. 22 ETUDE LESIONNNELLE 1d L 16d 32d 8d 64d
TEST 8d TEST L CTRL 8d TEST L 8d TEST HIPP N W SHAM HIPP (d’après Ramos, Eur. J. Neurosci. 10, 1998, )

33 ACTIVATION NEOCORTICALE
TRANSP. 23 ETUDE METABOLIQUE APPRENTISSAGE (3 branches appatées/8) 5 jours MEME TEST 25 jours ACTIVATION HIPPOCAMPIQUE MEME TEST NOUVEAU TEST ACTIVATION NEOCORTICALE ACTIVATION HIPPOCAMPIQUE D ’après Bontempi et al., Nature 400, 1999,

34 TRANSP. 23' DONC : -une lésion de l'hippocampe perturbe la mémoire épisodique (de travail) à caractère spatial, -une lésion de l'hippocampe ne perturbe pas le rappel d'une information spatiale mémorisée depuis un certain temps (long terme), -un apprentissage spatial en cours ou le rappel d'un apprentissage récent se traduit par une activation de l'hippocampe, -le rappel d'un apprentissage spatial établi depuis un certain temps s'accompagne d'une activation néocorticale, et non d'une activation de l'hippocampe.

35 SYSTEME D’INTEGRATION
TRANSP. 24 INFORMATIONS SENSORIELLES Convergence CORTEX ENTORHINAL Représentation spatiale SYSTEME DES CELLULES DE LIEU MODULE HIPPOCAMPIQUE complément Contexte spatial séparation SYSTEME D’INTEGRATION RAPIDE D ’EVENEMENTS NOUVEAUX STOCKAGE A LONG TERME (LENT) MODULE NEOCORTICAL (d’après Poucet et coll., Rev. Neurosci. 11, 2000, )

36 5 4 3 2 1 1 2 3 4 5 6 7 8 Working memory errors TRANSP. 25
Entraînement de rats jusqu'à un bon niveau de performances dans un labyrinthe radial classique, puis -MK-801 et nouvel essai dans la même pièce -MK changement de pièce et nouveau test. 5 5 4 4 3 Working memory errors 3 2 1 1 2 1 2 3 4 5 6 7 8 ROOM 1 4 8 ROOM 2 MK-801 No Drug MK-801 1 2 3 5 6 7 9 DONC, 2 mécanismes en jeu : -NMDA-dépendant pour acquérir -NMDA-indépendant pour "travailler" sur les représentations consolidées (d’après Shapiro et O ’Connor, Behavioral Neuroscience 106, 1992, )

37 TRANSP. 26 Test dans une piscine de Morris, PF déplacée tous les jours (on compare latence 1/latence 2 en jouant sur le délai entre deux essais, le traitement chirurgical ou pharmacologique (D-AP5 : antagoniste NMDA)) 15 sec 20 min 120 min LESION 90 15 sec 20 min 120 min 80 70 HIPP 60 LATENCY 50 40 30 CTRL 20 10 1 2 1 2 1 2 TRIAL INJECTION 15 sec 20 min 120 min D-AP5, i.c.v. LCRa (d ’après Steele et Morris, Hippocampus 9 (1999) )

38 TRANSP. 27 15 sec 120 min INJECTION
LCRa D-AP5, intrahipp. (d ’après Steele et Morris, Hippocampus 9 (1999) )

39 TRANSP. 27' DONC : Les antagonistes NMDA devraient interférer avec la stabilité de la formation et/ou la formation des champs récepteurs des cellules de lieu. ET SURTOUT : Les antagonistes NMDA devraient rester sans effet sur la stabilité des champs récepteurs des cellules de lieu préalablement établis.

40 NaCl MK-801 ENV. FAMILIER Cell. A ENV. FAMILIER Cell. B
TRANSP. 28 NaCl MK-801 ENV. FAMILIER Cell. A ENV. FAMILIER Cell. B ENV. NON-FAMILIER Cell. C 30 min. (d’après Shapiro et Eichenbaum, Hippocampus 9, 1999, )

41 TRANSP. 28' DONC : A partir de ce qui précède, on serait assez tenté de considérer l'hippocampe comme la structure cérébrale où sont traitées, encodées, rappelées… toute une série d'informations concernant les caractéristiques topographiques, proximales et distales, de l'environnement dans lequel évolue un animal comme le Rat. Attention, un tel glissement apparaît assez rapidement comme décalé par rapport à une partie de la littérature, ce que Shapiro et Eichenbaum rappellent dans une revue de question récente (1999). En effet, la prise en compte d'un encodage de l'information "purement" spatiale ne suffit pas à expliquer tous les résultats expérimentaux publiés dans la littérature, et de loin pas! Voyons deux exemples:

42 N N S S TRANSP. 29 Séance 1 Séance 2 Les différents cas de figure :
Rat Les différents cas de figure : Rat Rat (d ’après Skaggs et McNaughton, Journal of Neuroscience 15, 1998, )

43 O2 O1 Cellule «à odeur» Cellule de lieu P5 P4 P3 P2 P1
TRANSP. 30 O2 9 odeurs (12x chaque), 9 positions (1x chaque) E1 – E2 – Pn = E1 – E2 – Pn = R… (108 essais = 1 séance) O1 P5 P4 P3 P2 P1 127 unités à activité complexe: 51 sans corrélat spatial (odeur, type d’essai) 40 avec corrélat spatial (dont 14 pures cellules de lieu) 36 sans corrélat particulier Cellule «à odeur» Cellule de lieu POSITION POSITION ODOR ODOR (d’après Wood et al., Nature 397, 1999, )

44 Combinaison des entrées REPRESENTATION CONTEXTUELLE
TRANSP. 31 EN RESUME : CE (INFORMATIONS PROPRES A L ’ENVIRONNEMENT) VISUELLES Échelle de pertinence proximales distales OLFACTIVES AUDITIVES KINESTHESIQUE TACTILES HIPP SYSTEME DES CELLULES DE LIEU COMPARATEUR Combinaison des entrées CARTE COGNITIVE Consolidation (NMDA) REPRESENTATION CONTEXTUELLE NCX STOCKAGE A LONG TERME Rappel (NMDA)

45 5. GENERALISATION A D'AUTRES ESPECES ?

46 TRANSP. 31' Et dans d'autres espèces ? -pas d'indication à propos de l'Homme -des expériences chez le macaque NB : chez les primates non-humains, l'organisation neuroanatomique de la formation hippocampique est comparable à celle qu'on trouve chez le rat.

47 Pariétal Préfrontal Temporal
TRANSP. 32 Néocortex Pariétal Préfrontal Temporal Gyrus parahippocampique Cortex périrhinal Cortex entorhinal Gyrus denté Subiculum CA3 CA1 (d’après Rolls, Hippocampus 9, 1999, )

48 TRANSP. 32' OR : -lésion hippocampique chez le macaque = déficits de mémoire spatiale MAIS : -on n'a jamais trouvé de cellules de lieu dans le SNC du macaque EXPERIENCES d'ENREGISTREMENT : -tâche de réponse spatiale différée (D,G): cellules spécifiques du côté -cellules de position/cellules du souvenir de la position -tâche de rappel d'une position sur un écran en jouant sur la nouveauté/familiarité (familier en bonne position = renforcement) : cellules qui répondent à la position d'un stimulus, quel qu'il soit et cellules qui répondent à la position et à la nature du stimulus

49 (d’après Rolls, Hippocampus 9, 1999, 467-480)
TRANSP. 33 FEIGENBAUM & ROLLS, 1991 Activité de la cellule( = active) Regards vers la paroi (n) -Il n'y a pas de cellules de lieu semblables à celles du rat, -Il y a des cellules de direction de la tête -Il y a des cellules de mouvement du corps -Il y a des cellules dont l'activation dépend de l'endroit fixé par le singe (d’après Rolls, Hippocampus 9, 1999, )

50 (d’après Rolls, Hippocampus 9, 1999, 467-480)
TRANSP. 34 rideau Champ d'activité de la cellule DONC : représentation abstraite de l'espace. (d’après Rolls, Hippocampus 9, 1999, )

51 TRANSP. 36 REFERENCES : ·        Anagnostaras et al., Journal of Neuroscience 19 (1999) ·        Benhamou et Poucet, Behavioural Processes 35 (1996) ·        Best et al., Annual Reviews in Neurosciences 24 (2001) ·        Best et White, Hippocampus 9 (1999) ·        Cressant et al., Hippocampus 9 (1999) ·        Maguire et al., PNAS 97 (2000) ·        Moser and Paulsen, Current Opinion in Neurobiology 11 (2001) ·        Muller et al., Hippocampus 9 (1999) ·        O'Keefe, Hippocampus 9 (1999) ·        Poucet et al., Reviews in the Neurosciences 11 (2000) ·        Ragozzino et al., Experimental Brain Research 139 (2001) ·        Ramos, European Journal of Neuroscience 10 (1998) ·        Redish, Behavioural Brain Research 127 (2001) ·        Rolls, Hippocampus 9 (1999) ·        Shapiro, Archives of Neurology 58 (2001) ·        Shapiro et Eichenbaum 9 (1999) ·        Sharp P.E., Hippocampus 9 (1999) ·        Skaggs et McNaughton, Journal of Neuroscience 15 (1998) ·        Steele et Morris, Hippocampus 9 (1999) ·        Taube, Hippocampus 9 (1999) ·        Vinogradova, Progress in Neurobiology 45 (1995) ·        Wood et al., Nature 397 (1999)