® Journées Inter-COREVIH Fabrice BAUER CHU Rouen Prise en charge du risque coronarien chez le patient VIH.

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1 ® Journées Inter-COREVIH Fabrice BAUER CHU Rouen Prise en charge du risque coronarien chez le patient VIH

2 ® Le patient VIH est à plus haut risque d’accident coronarien Identification des hospitalisations pour IDM et AVC entre 1996 et 2008 chez 20 305 adultes VIH+ et 203 050 adultes VIH- appariés sur âge, sexe et année de suivi, au sein du programme Kaiser Permanente (Californie) Taux ajustés d'hospitalisation pour IDM : ratio d’incidence VIH+ versus VIH-

3 ® Le patient VIH est à plus haut risque d’accident coronarien DAD Study Group,NEJM 349: 1993-2003, 2003 Suivi des patients VIH sur une période prolongée > 4 ans. Evaluation des accidents cardiovasculaire sous traitement

4 ® En effet, le processus d’athérosclérose est accéléré chez le patient VIH (indépendamment des AR) Après ajustement sur les variables démographiques (âge, sexe, race) et les facteurs de risque cardiovasculaire (tabac, diabète, HTA), la prévalence d’un CAC score positif est plus élevée chez les patients VIH+ (OR = 2,7 ; IC 95 % = 1,06-6,7 ; p = 0,037) Ce résultat est observé également si l’analyse est restreinte aux patients VIH+ jamais traités (OR = 3,3 ; p = 0,11)

5 ® Cette accélération est certainement lié aux cofacteurs de risque cardiovasculaire Smoking Dyslipidemia Hypertension Diabetes Treatment of Dyslipidemia Treatment of Dyslipidemia DAD Study Group,NEJM 349: 1993-2003, 2003

6 ® Événements cardiovasculaires chez les patients VIH : rôle prédicteur des particules de HDL-cholestérol l Étude nichée dans SMART : mesure des lipoprotéines à l’inclusion chez les 248 patients (« cas ») ayant développé un événement cardiovasculaire (ECV) et 480 témoins appariés sur l’âge, le sexe, le pays, la date de randomisation l Les ECV sont associés de manière indépendante à un taux bas de particules HDL, même après ajustement sur les facteurs de risque cardiovasculaire, le LDL-cholestérol, les lipides, l’IL-6, la CRP-us et les D-dimères l Parmi les différentes particules HDL, l’association aux ECV est retrouvée pour les particules HDL de petite taille (small HDL) mais par pour les particules de taille moyenne ou grande Taux médian à l’inclusionCasTémoinsp HDL-cholestérol (mg/l)0,380,420,03 Particules HDL (total) [  mol/l] 28,430,20,0001 Il n’y a pas de différence sur les autres paramètres lipidiques 143

7 ® Effet des AR sur le bilan lipidique Petit et al Horm Metab Res 2000 ACV Hyperlipémie Anti-Rétroviraux ?

8 ® IDENTIFICATION D’UN NOUVEAU FRCV ANRS C04 : risque d’IDM selon l’exposition aux INTI et aux IP 145 l Étude cas-témoin au sein de la base de données hospitalières française (FHDH) l Évaluation de l’association entre le risque d’IDM et l’exposition : Cumulée à certains IP Cumulée à certains INTI Récente (actuelle ou arrêt au cours des 6 derniers mois) et antérieure (arrêt depuis plus de 6 mois) à certains INTI l Analyse des patients avec 1er épisode d’IDM (2000 – 2006) l 289 cas d’IDM appariés avec 884 patients VIH+ sans IDM (témoins) l Recueil des facteurs de risque cardio-vasculaire, CD4 actuel et nadir, rapport CD4/CD8, CV, historique du traitement ARV, stade CDC l PAS D AJUSTEMENT

9 ® Cas (n = 289)Témoins (n = 884) Homme (% )88,989,1 Age médian, années46,946,3 Hypertension artérielle (%)20,611,8 Tabac (%)72,743,9 ATCD familial coronarien (%)18,56,7 Hypercholestérolémie (%)51,732,6 Usager de drogue i.v. (%)13,39,5 Nombre de facteurs de risque cardiovasculaire 0 (%) 1-2 (%) ≥ 3 (%) 1 59,5 39,4 18,4 62,6 19 CV < 50 c/ml (%)43,351,7 CD4/mm 3 médiane (IQR)427 (256-638)451 (291-634) Rapport CD4/CD8  1 (%) 6,613,1 Naïf d’ARV à l’inclusion dans FHDH (%)72,776,6 Caractéristiques des cas (1 er IDM) et des témoins (sans IDM) ANRS C04 : risque d’IDM selon l’exposition aux INTI et aux IP (3) 146

10 ® ANRS C04 : risque d’IDM et exposition à l’abacavir et autres INTI Modèle final 148 Lang S, CROI 2009 Abs. 43LB

11 ® Exposition cumulée (par année supplémentaire) ANRS C04 : risque d’IDM et exposition aux inhibiteurs de protéase Odds-ratio ajusté (IC 95 %) Saquinavir ± r 0,8211,751,51,25 1,240,98 1,10 1,15 0,80 0,96 0,90,7 p = 0,669 p = 0,117 Indinavir ± r Nelfinavir Lopinavir/r Amprénavir/fosamprénavir ± r 1,28 0,98 1,12 p = 0,110 1,721,09 1,37 p = 0,006 1,951,19 1,52 p = 0,001 Résultats identiques si l’analyse est restreinte aux patients en 1 ère ligne de traitement ARV à l’entrée dans la cohorte Dans une analyse regroupant l’ensemble des IP sauf le SQV, l’odds-ratio d’IDM est de 1,16 par année supplémentaire d’exposition aux IP 149 Lang S, CROI 2009 Abs. 43LB

12 ® IDM (n) Année s-pt 523 138 108 ZDV 33174 407 ddI 14829 676 ddC 40595 320 d4T 554 152 009 3TC 22153 300 ABC 13939 157 TDF 29868 469 IDV ± r 19756 529 NFV 15037 136 LPV/r 22144 657 SQV ± r 22861 855 NVP 22158 946 EFV 1,260,78 0,99 1,080,99 1,04 1,41 1,00 1,09 1,82 0,941,06 1,02 0,781,32 1,03 0,98 1,09 1,21 0,95 1,55 0,99 0,941,05 1,07 1,011,14 0,851,52 1,05 0,92 1,19 1,12 1,07 1,18 1,110,98 1,04 1,211,05 1,13 1,05 1,110,98 0,97 1,03 0,92 1,02 0,961,08 1,68 2,13 1,33 RR (IC 95 %) utilisation récente RR (IC 95 %) par année d’exposition 1,41,11,21,310,70,80,91,51,61,7 1,01 0,422,43 1,03 0,931,14 Lundgren J, CROI 2009, Abs. 44LB 154 D:A:D 2009 : risque d’IDM selon l’exposition aux différents antirétroviraux (3)

13 ® D:A:D 2009 : % de temps de suivi passé avec un score de Framingham ≥ 10 % à 10 ans pour les différents ARV % du suivi passé avec ce niveau de risque 0 5 10 15 20 25 ZDVddlddCd4T3TCABCTDFIDVNFVLPVSQVNVPEFV Risque coronarien modéré = 10-20 % à 10 ansRisque élevé > 20 % à 10 ans Globalement, pour tous les ARV, 12 % à 16 % du temps a été passé avec un risque coronarien à 10 ans prédit, par l’équation de Framingham, de 10 à 20 %, et 6 à 8 % du temps avec un risque > 20 % 152 Lundgren J, CROI 2009, Abs. 44LB

14 ® Rôle prépondérant de ABC dans les accidents coronariens ABCZDVddlddCd4T3TCTDFIDVSQVNLVLPVAPV ABC+++TT ZDVT ddl+++ ddC d4TT 3TC TDF IDV±r ++ SQV NLVT LPV/r ++ APV±r ++

15 ® ABC et risque d’IDM : quel est le mécanisme ? l L’association entre ABC et risque d’IDM est retrouvée dans les 5 études avec recueil prospectif et non retrouvée dans les 2 études avec recueil rétrospectif l L’effet de l’ABC serait (sub)aigu et réversible (risque disparaissant à l’arrêt de l’ABC) Ceci suggère que l’ABC n’a pas de propriétés pro-athérogènes l Les résultats disponibles, nécessitant confirmation, suggèrent que l’ABC agirait via un effet inflammatoire provoquant : Une instabilité et une rupture de plaques d’athérome pré-existantes Et/ou une thrombose (mise en évidence d’une hyper-réactivité plaquettaire chez les patients recevant de l’ABC (2) ) (1) Reiss P, CROI 2009, Abs. 152 ; (2) Satchell C, CROI 2009, Abs. 151 161

16 ® Marqueurs inflammatoires et d’activation endothéliale : réduction similaire sous ABC/3TC et sous TDF/FTC (essai HEAT) l Essai HEAT : étude randomisée chez 688 patients naïfs d’ARV : LPV/r qd + (ABC/3TC ou TDF/FTC). Paires d’échantillons biologiques pour analyse des bio-marqueurs disponibles chez 476 patients (dont 22 avec échec virologique : 16 sous ABC/3TC + 6 sous TDF/FTC) McComsey G, CROI 2009, Abs. 732 159 0 2 4 6 8 10 p = 0,01 Traitement sans ABC Traitement avec ABC 2,8 4,9 Médiane

17 ® Le risque d’IDM avec ABC semble être un phénomène (sub)aigu et réversible Risque coronarien Seulement au cours de la 1 ère année d’exposition à ABC ? (données FHDH) IP : augmentation progressive du risque avec exposition cumulée Début ABCArrêt ABC Temps 162 Reiss P, CROI 2009, Abs. 152

18 ® Journées G4/VIH Fabrice BAUER CHU Rouen Prise en charge du risque coronarien chez le patient VIH

19 ® Correction des facteurs de risque cardiovasculaire l PA < 140/90 mm Hg (130/80 chez le diabétique) l Hémoglobine glyquée < 6% l Sevrage tabagique l LDL ajusté aux autres facteurs de risque: question des statines? l Ajustement des AR

20 ® Principaux hypolipémiants l 2 classes majeures Statines (preuve sur la morbi- mortalité) Fibrates (Pas de preuve sur la morbi-mortalité) l Recours possibles à d’autres classes Ezétimibe Oméga 3 Niacine Résine EFFET PLEIOTROPE

21 ® Utilisation des statines chez le patient VIH. Interactions statines-IP: IP sont des inhibiteurs du cytP450 3A

22 ® Alternatives hypolipémiantes chez le patient recevant un traitement AR Ezetimibe Niacine Omega 3

23 ® Impact of HAART Regimens on Lipids ATV/r with TDF/FTC DRV/r with TDF/FTC SQV/r with TDF/FTC Modest impact on lipids FPV/r with TDF/FTC ATV/r with ABC/3TC FPV/r with ABC/3TC LPV/r with nucs Highest impact on lipids Lower Impact on lipids NVP* EFV Rilpivirine Adapted From Eckhardt and Glesby Curr Opin HIV/AIDS 2008;3:226-33

24 ® Bonne usage des statines en prévention primaire et secondaire DEFINITION DU PATIENT A HAUT RISQUE

25 ® Bonne usage des statines en prévention primaire et secondaire DEFINITION DU PATIENT A FAIBLE RISQUE

26 ® Stratégie d’utilisation des hypolipémiants chez le patient VIH l Efficacité théorique sur les anomalies biologiques l Intégrer à la prise en charge des autres FRCV l Associée à la prise en charge hygiéno-diététique l Objectifs recherchés individualisés en fonction des FRCV du patient l Prise en compte des interactions médicamenteuses

27 ® Recommandations pour la prise en charge de la dyslipidémie des patients sous HAART CT, TG, HDL (LDL, nonHDL calculés) à jeûn avant HAART et dans 3 à 6 mois suivants Statines LDL élevé et TG élevés Fibrates TG > 5g/L Comptage des facteurs de risque vasculaireSi plus de 2 FR, calcul du RCVG à 10 ans Intervention sur les FR non lipidiques (régime, tabac…) Si maintien au-dessus des seuils Modification du HAART ou hypolipémiants Hypolipémiants CID, 2003;37:613

28 ® Utilisation des hypolipémiants l En prévention primaire avec LDL au dessus de la norme (adaptée aux autres FRCV) avec TG < 4 g = statines l Statines: privilégier pravastatine, fluvastatine, rosuvastatine Si IP ou EFV augmenter progressivement les doses CI de la simvastatine, atorvastatine l Si objectif de LDL non atteint sous statines: association statines ézétimibe l Si intolérance aux statines : Ezetimibe ou fibrates l Si LDL atteint mais TG élevés sous statine peuvent se discuter Statine + fibrate (risque de rabdhomyolyse) Statine + Niacine (flush, insulinorésistance, hépatoxicité)

29 ® ABC et risque d’IDM : attitude pratique chez les patients sous ABC Risque cardiovasculaire absolu élevé ou modéré Risque cardiovasculaire absolu faible Pas d’alternative à ABC Alternative à ABC Poursuite ABC possible Remplacement ABC Prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaires modifiables (tabac…) Pas d’alternative à ABC Alternative à ABC Poursuite ABC possible Remplacement ABC OU Reiss P, CROI 2009, Abs. 152 163

30 STARTMRK – Variation du bilan lipidique par rapport à l’inclusion à S48 Co-prescription d’hypolipémiant RAL* # (%) EFV * # (%) ‘’ Nouvelle 3 (1) 11 (4) ‘’ Majorée 4 (1) 4 (1) 4 (1) ‡ p<0.001 ‡ * * *En association avec TDF/FTC ‡ ‡ ‡ T CHOL/HDL Mean Change (ratio) RAL EFV p = 0.292 Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey, USA All rights Reserved 2008 ICAAC-IDSA Abstract H-896a

31 Fasting Cholesterol Non HDL-C Fasting Triglycerides* Fasting LDL-C Fasting HDL-C 217 205166 158190 164116 10549 47 186 205138 159113 172109 10347 46 2%1%2% -15% -2% 4% -41% 1% -1% -13% P<0.001 P=0.704 nps** RAL + ARTs LPV/r + ARTs -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 214 211168 164210 219104 46 48 183 212138 166125 237103 10445 46 1% 3% -15% 4% 8% -43% -3% -1% -12% P<0.001 P=0.269 nps** Fasting Cholesterol Non HDL-C Fasting Triglycerides* Fasting LDL-C Fasting HDL-C *Median Percent Change **Not prespecified for test Mean mg/dL: At Baseline Change from baseline at week 12, mean% At Week 12 Protocol 032Protocol 033 Protocols 032, 033 Lipids-Mean Percent Change from Baseline at Week 12

32 ® Dépistage de la maladie coronaire Une épreuve d’effort à la recherche d’une angine de poitrine doit être systématiquement demandée au moindre signe clinique évocateur. Dans un deuxième temps, en fonction des résultats de ces examens, et dans le cas d’une suspicion de coronaropathie, on pourra réaliser une coronarographie et/ou une scintigraphie myocardique d’effort

33 ® La prévention de l’athérosclérose doit être l Feasible l Urgent l Necessary