Néphropathies tubulo-interstitielles chroniques

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1 Néphropathies tubulo-interstitielles chroniques
Cours internes juin 2016 Service de néphrologie CHU Rouen Lise Lelandais

2 Définition 10-15 % des causes d’insuffisance rénale chronique terminale. Histologie : atrophie tubulaire, fibrose interstitielle, +/- infiltrat inflammatoire de cellules mononucléées. +/- granulomes. Aux stades initiaux : les glomérules et les vaisseaux sont préservés. Aux stades avancés : glomérulosclérose, lésions vasculaires.

3 Sémiologie Protéinurie : de faible débit : < 1g/j
Protéines de bas poids moléculaire (béta2microglobuline, RBP, chaînes légères d’Ig ) => profil « tubulaire » à l’EPU ; +/- leucocyturie aseptique ; +/- dysfonction tubulaire ; HTA tardive (stade 4 et 5 de l’IRC) Évolution lente de l’IRC (perte 2 – 4 ml/min/an)

4 Dysfonction tubulaire
Concerne les fonctions de réabsorption tubulaire. acidose glycosurie Amino-acidurie Polyurie Natriurèse avec perte obligatoire de sel

5 Acidoses tubulaires, tubulopathies
Acidose tubulaire Type 2 (proximale) Type 1 (distale) Type 4 (distale) défaut Tb de réabsorption des HCO3 dans le TCP Défaut de secrétion des H+ par pompe à protons apicale dans le TCD hypoaldostéronisme Signes associés Fanconi (glycosurie, amino-acidurie, hypophosphorémie, hypouricémie) Hypercalciurie : Néphrocalcinose, ostéomalacie causes Myélome, cystinose Sjogrën, lupus, drépanocytose plomb Uropathies malformatives, insuffisance surrénalienne, hyporéninisme du diabète Anticalcineurines, Bactrim Fréquence chez l’adulte Rare rare fréquent kaliémie Basse, aggravée par l’apport d’alcalins Basse, corrigée par l’apport d’alcalins élevée

6 Intérêt de l’imagerie rénale
 - Le plus souvent : des reins de taille diminuée cortex aminci, dédifférenciation cortico-médullaire Ou selon les causes, on peut également voir  …

7 Intérêt de l’imagerie rénale
Asymétrie de taille des reins Reins bosselés avec des encoches néphropathie de reflux Puech et al. J Radiol 2004.

8 Intérêt de l’imagerie rénale
Calcifications rénales Néphrocalcinose

9 Intérêt de l’imagerie rénale
Néphromégalie, infiltration rénale hémopathie

10 Intérêt de l’imagerie rénale
Hydronéphrose bilatérale Mégauretère bilatéral, uropathies malformatives

11 Causes Infectieuses /Obstructives Médicamenteuses et toxiques
Métaboliques Hématologiques Dysimmunitaires Génétiques.

12 Causes infectieuses/obstructives
Obstacle chronique sur les voies urinaires => pyélonéphrite chronique Lithiase Malformations urologiques Valves de l’urètre postérieur Reflux vésico-urétéral Obstacle chronique : Prostate Vessie Tumeur du petit bassin Fibrose rétropéritonéale Cas particulier : tuberculose rénale Bilharziose urinaire.

13 Néphropathie de reflux
Distinguer reflux vésico-urétéral / néphropathie de reflux Anomalie congénitale qui aboutit à une incompétence de la valve urétéro-vésicale, le plus souvent liée à un segment intra-mural vésical trop court Insuffisance rénale chronique secondaire aux cicatrices corticales rénales reflux vésico-urétéral congénital Vessie neurologique

14 Reflux vésico-urétéral
Anomalie congénitale qui aboutit à une incompétence de la valve urétéro-vésicale, le plus souvent liée à un segment intra-mural vésical trop court Plus prononcé chez les jeunes enfants, tend à disparaître avec la croissance et l’âge. Fréquent +++ : % enfants, 0,1-1% des adultes. Diagnostic : cystographie rétrograde => Classification du reflux Traitement : Médical (antibioprophylaxie) Chirurgical (intervention de Cohen) Intérêt sur la survenue de nouvelles infections Pas de bénéfices sur développement de nouvelles cicatrices rénales, sur la protéinurie, sur le DFG.

15 Néphropathie de reflux
Insuffisance rénale chronique secondaire aux cicatrices corticales rénales liées à la combinaison : reflux vésico-urétéral + reflux intra-rénal + infection des urines. Reflux intra-rénal : Cylindres de protéine de Tamm Horsfall dans les tubules en amont de l’anse de Henlé. Glomérulosclérose : développement d’une protéinurie.

16 Néphropathie de reflux
La cystographie rétrograde peut être normale (disparition spontanée du reflux à la puberté) TDM : reins bosselés, encoches corticales Scintigraphie au DMSA : CICATRICES CORTICALES. Evolution de l’IRC : liée aux cicatrices corticales, indépendantes de la persistance du reflux. Un reflux unilatéral peut-il être responsable d’IRC ? Oui, si HSF du rein controlatéral par réduction néphronique.

17 Causes médicamenteuses / toxiques
Néphropathie au lithium Anti-calcineurines Chimiothérapies : Sels de platine … Néphropathie aux analgésiques, AINS Intoxication chronique au plomb Néphropathie environnementale : néphropathie aux acides aristolochiques (NAA) / herbes chinoises, néphropathie endémique des balkans Irradiation = néphropathie radique

18 Néphropathie au lithium
Risques rénaux liés à une exposition prolongée au lithium : Diabète insipide néphrogénique NTIC Hypercalcémie

19 Néphropathie au lithium : physiopathologie
Traitement : amiloride

20 Néphropathie au lithium : diagnostic
Diagnostic de présomption : Anamnèse : exposition prolongée au lithium Clinique : syndrome polyuro-polydipsique Biologie Diabète insipide néphrogénique IRC d’apparition progressive Protéinurie faible PBR : uniquement si éléments discordants

21 Néphropathie au lithium : ponction biopsie rénale
J Bouffard Bouffard-Vercelli Vercelli¹, P Trolliet Trolliet², R Cahen², M Ducret², PJ Valette Valette¹ (LYON).

22 Néphropathie au lithium : ponction biopsie rénale
La présence de kystes tubulaires est caractéristique de la néphropathie au lithium (62,5% des biopsies). J Bouffard Bouffard-Vercelli Vercelli¹, P Trolliet Trolliet², R Cahen², M Ducret², PJ Valette Valette¹ (LYON).

23 Intérêt de l’IRM dans la néphropathie au lithium
Kystes corticaux et médullaires

24 Traitement Arrêt du lithium ? Intérêt de l’amiloride.
Atteinte souvent non totalement réversible Évolution de l’IRC indépendamment de la poursuite ou non du traitement Rapport bénéfices-risques Intérêt de l’amiloride.

25 Néphropathie des anti-calcineurines
Néphropathie mixte (vasculaire et NTIC). Observée : En transplantation rénale Chez des transplantés d’autres organes : Transplantés hépatiques : 20% d’IRC à 5 ans (Ojo et al. 2003) A 10 ans de transplantation, 10% d’IRC terminale liée dans la majorité des cas à des lésions de néphrotoxicité des ACN (Pillebout et al., 2005)

26 Néphropathie des anti-calcineurines
Néphrotoxicité aigue / chronique Fonctionnelle, réversible et dose-dépendante, modif de l’hémodynamique intra-rénale, vasoconstriction intra-rénale, ischémie glomérulaire, diminution du DFG Artériolopathie, dépôts hyalins, atrophie tubulaire, fibrose interstitielle en bandes, glomérulosclérose Calcifications interstitielles Vacuoles dans les tubes proximaux Fibrose interstitielle en bandes Dépôts hyalins artériolaires

27 Néphrotoxicité des anti-calcineurines : physiopathologie

28 Néphrotoxicité des chimiothérapies
Sels de platine Cisplatine : toxicité aigue de type NTA, généralement réversible, IRC si dose cumulée > 700 mg/m2, signes associés : hypomagnésémie, hypocalcémie Carboplatine : adaptation de la dose à la fonction rénale selon formule de Calvert : Dose = AUC x (DFG + 25). Méthotrexate hautes doses NTA par précipitation tubulaire de MTX si pHu acide Ifosfamide

29 Autres causes Causes métaboliques Causes hématologiques
Hypercalcémie chronique : néphrocalcinose Hypokaliémie chronique Causes hématologiques Myélome : tubulopathie myélomateuse Infiltration par cellules tumorales Drépanocytose Causes dysimmunitaires Sarcoïdose Gougerot-Sjogrën TINU

30 Atteinte rénale de la sarcoïdose
Exemple d’une cohorte de 47 patients entre 1988 et 2007, Epidémiologie : 30 hommes, 17 femmes (M/F 1,76) 32 caucasiens, 15 sujets couleur Noire Age médian au diagnostic de 47 ans (21-76) Sémiologie : Atteinte rénale inaugurale dans 81% des cas, ayant conduit au diagnostic dans 48% des cas. Créatinine médiane 263 µmol/L ( µmol/L) 64 % protéinurie, médiane 0,7 g/24h [0-2,7] Sédiment urinaire : 21,7 % hématurie, 28 % leucocyturie Hypercalcémie : 30,5% des cas. Mathieu Mahévas, CHU Créteil, groupe sarcoïdose francophone (GSF)

31 Sarcoïdose rénale et hypercalcémie
30,5% des sujets avec Calcémie > 2,75 mmol/L. Granulomes expriment la 1αhydroxylase Variations saisonnières 25OHvitD 1,25OHvitD 1αhydroxylase Mathieu Mahévas, CHU Créteil, groupe sarcoïdose francophone

32 Atteinte rénale de la sarcoïdose : histologie
Lésion spécifique : Granulomes sans nécrose caséeuse (inconstant) Lésions interstitielles aiguës constantes : Infiltrat lymphocytaire, tubulite Lésions interstitielles chroniques : Fibrose constante, atrophie tubulaire Atteinte glomérulaire rare : GEM , IgA … Mathieu Mahévas, CHU Créteil, groupe sarcoïdose francophone

33 Atteinte rénale de la sarcoïdose : traitement
Corticostéroïdes : Dose initiale 1mg/kg/j, décroissance progressive Durée longue (moyenne : 18 mois) Facteurs prédictifs de la réponse au traitement Fonction rénale à 1 mois de traitement Degré de fibrose Rajakariar, Kidney int 2006 Mathieu Mahévas, CHU Créteil, groupe sarcoïdose francophone

34 Atteintes rénales du syndrome de Sjogrën
Le plus souvent découverte tardive plusieurs années après le diagnostic de la maladie Formes d’atteinte rénale Acidose tubulaire proximale Syndrome de Fanconi Acidose tubulaire distale (type 1) : Hypercalciurie hypokaliémie Diabète insipide néphrogénique NTIC Rare : atteinte glomérulaire

35 Atteintes rénales du syndrome de Sjogrën
Ren et al. J Rheumatol February 2008

36 Atteintes rénales du syndrome de Sjogrën
PBR non indispensable au diagnostic de NTIC liée à SGS Réalisée si : Insuffisance rénale rapidement progressive Augmentation de la taille des reins Protéinurie importante => suspicion de maladie glomérulaire , rare+++ tardive (cryoglobulinémie) Pseudo-lymphome

37 Atteintes rénales du syndrome de Gougerot Sjogrën : PBR
PBR : infiltrat lymphocytaire prédominance de lymphocytes T CD4+ Le plus souvent respect de l’épithélium tubulaire. Immunohistochimie CD3 CD4 CD8 CD20 Evans et al., BMC Musculoskeletel Disord, 2016 Jan.

38 Atteintes rénales du syndrome de Sjogrën : traitement
Acidose tubulaire : Ttt symptomatique : alcalinisation, supplémentation potassique (citrate de potassium). NTIC : Corticostéroïdes 1 mg/kg/j Avant le stade de fibrose Immunosuppresseurs (manifestations viscérales graves) Endoxan Kaufman et al., Scand J Rheumatol, 2008 May. MMF Evans et al., BMC Musculoskeletel Disord, 2016 Jan.

39 Syndrome TINU Maladie rare, rapportée pour la première fois en 1975.
Associe une NTIC et une uvéite. Touche principalement la femme. L'étiologie est encore mal connue, impliquant probablement des mécanismes immunologiques et infectieux. Diagnostic différentiel : infections virales et bactériennes (mycobactérie, toxoplasmose, salmonellose, légionellose) maladies systémiques (sarcoïdose, lupus systémique, syndrome de Gougerot- Sgögren, maladie de Behçet) Traitement : corticothérapie orale forte dose, permettant une récupération complète de la fonction rénale.

40 Particularités de l’atteinte rénale Atteintes extra-rénales associées
Causes génétiques Gène (localisation) Protéine codée Terminologie Mode de transmission Particularités de l’atteinte rénale Atteintes extra-rénales associées NPHP1-9 (pour NPHP1, 2q13) Néphrocystines Néphrono-phtise Autosomique récessive Apparition dans l’enfance, stade terminal à l’adolescence, anémie marquée, troubles de concentration des urines avec perte de sel, kystes médullaires Dystrophies rétiniennes, fibrose hépatique, apraxie oculomotrice, retard mental, syndrome de Joubert (ataxie, retard mental, hypoplasie du vermis cérébelleux) UMOD (16p12.3) Uromoduline = protéine de Tamm Horsfall MCKD2, FHJN Autosomique dominante Evolution vers l’IRCT entre 40 et 60 ans Kystes médullaires Goutte précoce (avant 40 ans), hyperuricémie MUC-1 (2q13) Mucine 1 MCKD1 Kystes rénaux fréquents Hyperuricémie TCF2 (17q12) HNF1β (facteur de transcription) Kystes rénaux, dysplasie et hypoplasie rénale Diabète MODY5 (de révélation souvent tardive) Malformations génitales, hépatopathies REN (1q32.1) Rénine Hyporéninisme (hyperkaliémie, pressions artérielles basses) Anémie marquée, hyperuricémie, Les gènes décrits ne rendent pas compte de l’ensemble des formes héréditaires de NTIC. => d’autres gènes restent à identifier dans ces pathologies.

41 Causes génétiques : maladies mitochondriales
Atteinte rénale Mutation Références HSF (hyalinose segmentaire et focale) mt 3243A>G mt 13513G>A Lau et al., Int Urol Nephrol 2007 : 1 cas Kurogouchi et al., Am J Nephrol 1998 : 1 cas Mochizuki et al., Clin Nephrol 1996 : 1 cas* Yanagihara et al., Intern Med 2001 : 1 cas Guéry et al., J Am Soc Nephrol 2003 : 2 cas* Lederer et al., Wien Klin Wochenschr 2010 : 1 cas Motoda et al., Rinsho Shinkeigaku 2013 : 1 cas NTIC Piccoli et al., BMC Nephrol 2012 : 1 cas* Guéry et al., J Am Soc Nephrol 2003 : 3 cas* Nécrose tubulaire aigue Hsieh et al., J Am Soc Nephrol 1996 : 1 cas Maladie kystique rénale Guéry et al., J Am Soc Nephrol 2003 : 1 cas Tumeur rénale Sangkhathat et al., Pediatr Surg Int 2005 : 1 cas, carcinome à cellules claires Piccoli et al., BMC Nephrol 2012 : 1 cas, oncocytome Résumé des cas rapportés dans la littérature d’atteinte rénale dans le syndrome MELAS * : atteinte vasculaire associée (Épaississement artériolaire fibreux, hyalinose artériolaire). .

42 Atteinte rénale des maladies mitochondriales : intérêt de la PBR
Visualisation de manière inconstante de mitochondries anormales, taille augmentée, présence de cristaux anomalies des crêtes neurales. Coupe en microscopie électronique d’une cellule épithéliale tubulaire d’un patient présentant un syndrome MELAS avec une atteinte rénale. Cellule épithéliale du tubule proximal présentant des mitochondries dysmorphiques prédominantes sur le côté droit de la cellule (x38000). Hotta et al., Kidney Int 2001.

43 Traitement des NTIC Traitement étiologique Prise en charge de l’IRC.
Arrêt du médicament/toxique en cause Traitement urologique => Levée de l’obstacle : Si obstacle récent Épaisseur du cortex correcte, fibrose pas trop évoluée Traitement d’une maladie dysimmunitaire (sarcoïdose, Gougerot, TINU) => corticothérapie Prise en charge de l’IRC.

44 Conduite à tenir pratique devant une NTIC : proposition
Profil clinico-biologique de NTIC Eléments d’orientation ? ATCD Urologiques Infections urinaires, Lithiase, Malformation, Chirurgie urologique Toxiques : plomb, NAA Médicaments : lithium, ACN, chimio, AINS, analgésiques ATCD familiaux, goutte précoce, syndrome polymalformatif Tb métabolique chronique Imagerie Malformation urologique Asymétrie de taille des reins Néphrocalcinose Kystes Néphromégalie Biologie Dysfonction tubulaire Acidose tubulaire hypercalcémie Clinique Syndrome sec Uvéite AEG Sd polymalformatif Cause évidente Cause possible Cystographie rétrograde/scintigraphie DMSA Enquête génétique Bilan auto-immun Pas d’orientation étiologique EPP FAN, anti-SSA, anti-SSB +/- Cystographie rétrograde +/- RXT, ECA, BGSA +/- PBR

45 Merci de votre attention

46 Acidoses tubulaires, tubulopathies
Acidose tubulaire Type 2 (proximale) Type 1 (distale) Type 4 (distale) défaut Tb de réabsorption des HCO3 dans le TCP Défaut de secrétion des H+ par pompe à protons apicale dans le TCD hypoaldostéronisme Signes associés Fanconi (glycosurie, amino-acidurie, hypophosphorémie, hypouricémie) Hypercalciurie : Néphrocalcinose, ostéomalacie causes Myélome, cystinose Sjogrën, lupus, drépanocytose plomb Uropathies malformatives, insuffisance surrénalienne, hyporéninisme du diabète Anticalcineurines, Bactrim Médicaments mimant le trouble Acétazolamide Spironolactone, amiloride Fréquence chez l’adulte Rare rare fréquent kaliémie Basse, aggravée par l’apport d’alcalins Basse, corrigée par l’apport d’alcalins élevée pHu Variable >5,5 <5,5

47 Néphropathie aux acides aristolochiques
Association NTIC évoluant lentement vers IRCT et tumeurs urothéliales. Néphropathie des herbes chinoises Néphropathie endémique des Balkans : néphropathie environnementale Agent causal ? mycotoxine produite par Penicillium et Aspergillus, parasitant les silos de céréales des villages endémiques ? Acides aristolochiques ?