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Les tests diagnostiques. Dépistage / Confirmation Pr. F. Kohler 2013/2014.

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1 Les tests diagnostiques. Dépistage / Confirmation Pr. F. Kohler 2013/2014

2 Le problème de la décision Problème général – Le juge : Risque de condamner un innocent Risque de laisser échapper un coupable – Le médecin : Risque de dire à la personne quelle nest pas malade et de ne pas traiter le malade Risque de dire à la personne quelle est malade et traiter à tort la personne saine. 2

3 Les tests diagnostiques Sont des outils daide à la décision médicale au même titre que les tests statistiques sont des outils de décision dans lincertain Peuvent reposer sur : – La présence ou labsence dun signe Babinski +, processus expansif sur une radio…. – Une valeur numérique comparée à une limite Taux de glycémie 3

4 Caractéristiques intrinsèques du test Elles ne dépendent pas de la prévalence de la maladie Elles concernent : – La reproductibilité du test – Les valeurs diagnostiques du test Sensibilité, spécificité Rapports de vraisemblance Indices Elles sont influencées par : – Le stade de la maladie – Les conditions de réalisation du test 4

5 Reproductibilité du test Plus un examen est reproductible plus il est fiable La reproductibilité peut être mesurée par le coefficient de Kappa 5

6 Kappa Exemple : – 100 lames danatomopathologie – Chaque lame est lue par 2 médecins – Le critère de jugement est binaire : présence de cancer Oui/Non => 4 combinaisons possibles Résumées dans un tableau de contingence à 4 cases 6

7 Kappa Médecin 1 Cancer +Cancer -Total Médecin 2 Cancer +18 (A)2 (B)20 (A+B) Cancer -4 (C)76 (D)80 (C+D) Total22 (A+C)78 (B+D) 100 (N =A+B+C+D) 7 Concordance observée = concordance réelle + concordance aléatoire. – p0 = (A+D)/N = 0,94 (94%) Concordance aléatoire est calculée sous l'hypothèse d'indépendance des jugements des 2 médecins – Effectifs théorique = Total ligne * Total colonne / N – A = (A+B)*(A+C)/N et D = (C+D)*(B+D)/N – pc = A+D/N =[(22*20)/100 + (78*80)/100]/100 = 0, 668 (66,8%) On admet que la concordance est : – bonne si Kappa > 0,6 – mauvaise si Kappa < 0,3 – intermédiaire entre les deux.

8 Etude de la reproductibilité Etudes comparatives avec répétition de mesures – 2 ou plusieurs répétitions dans des conditions maximales dindépendances des réalisations Aveugle Lots Conditions de réalisation … 8

9 Quelques points 9 Identification de la maladie – Pour évaluer le pourcentage de tests positifs chez les malades et de tests négatifs chez les non malades, il faut avoir un examen de référence. – Gold Standard 2 types de tests diagnostiques : – Examens avec réponses Positif/Négatif (recherche de BK dans les crachats/tuberculose) – Examens avec réponses quantitatives (glycémie/diabète) => Problème du seuil

10 Sensibilité, Spécificité, Rapports de vraisemblance Leurs déterminations nécessitent de disposer dun groupe de malades et dun groupe non atteint de la maladie – Attention au Gold Standard qui lui aussi nest pas « parfait » Sont indépendants de la prévalence Dépendent : – Du stade de la maladie – Des conditions de réalisation du test 10

11 Exemple de la fièvre Typhoïde 11

12 Sensibilité et Spécificité Aucun test nest parfait – Faux négatifs et Faux positifs Sensibilité : % de tests positifs chez les malades – Se = VP/(VP+FN) Spécificité : % de tests négatifs chez les non malades – Sp = VN/(VN+FP) Malade Non Malade Test +VPFP Test -FNVN TotalVP+FNVN+FP VP : Vrai positif VN : vrai négatif FP : Faux positif FN : Faux négatif 12

13 Rappel sur la précision dun pourcentage 13

14 Rapports de vraisemblance et Indice de Youden Le test idéal sensibilité = 1 et spécificité = 1 nexiste pas Rapports de vraisemblance – RV+ : L = – Un sujet a L fois plus de chance d'avoir le test positif s'il est atteint de la maladie que dans le cas contraire – RV- : Indice de Youden : Y = Se + Sp – 1 14

15 Variations du seuil Chez les malades, les valeurs sont plus élevées que chez les non malades (Diabète) Un augmentation de la valeur de la limite va : Augmenter la spécificité Diminuer la sensibilité Chez les malades, les valeurs sont moins élevées que chez les non malades (Hypothyroïdie) Un augmentation de la valeur de la limite va : Diminuer la spécificité Augmenter la sensibilité 15

16 Variation du seuil A chaque limite, on a une valeur de spécificité et de sensibilité => Courbe ROC Test : – A : aucun intérêt – D : le meilleur test Aire sous la courbe ROC : AROC – Sert à comparer les tests Receiver Operating Characteristic (détection des avions ennemis par les radars pendant la seconde guerre mondiale) 16

17 Valeur diagnostique dun test La valeur diagnostique d'un test est d'autant plus grande que l'indice de Youden est plus proche de 1. L'apport diagnostique d'un résultat positif du test est d'autant plus grand que le RV+ (L) est plus élevé. L'apport diagnostique d'un résultat négatif d'autant plus grand que le RV- est plus petit et proche de zéro. B.Grenier 17

18 Règle de Sackett Si un test a une spécificité élevée, un résultat positif confirme lhypothèse diagnostique. Si un test a une sensibilité élevée, un résultat négatif élimine le diagnostic. Donc : – En dépistage on prend un test à sensibilité élevée (on privilégie la sensibilité sur la spécificité) suivi dun test de confirmation. – En confirmation diagnostique, on privilégie la spécificité. 18

19 Performances extrinsèques dun test Valeurs prédictives positives et négative. – La fréquence de la maladie (prévalence) dans la population est la probabilité pré-test. – La fréquence de la maladie dans les personnes ayant un test positif est la valeur prédictive positive (VPP). Cest la probabilité post-test. – Valeur prédictive négative (VPN) = Fréquence des non malades chez les sujets ayant un test négatif 19

20 Détermination des valeurs prédictives Il faut connaitre 3 éléments : – Sensibilité – Spécificité – Prévalence Méthodes : – Arbre des probabilités – Théorème de Bayes – Reconstitution dun tableau à 4 cases 20

21 Arbre des probabilité et Théorème de Bayes 21 Test Négatif Malade Non Malade Prévalence 1 - Prévalence Test Positif Test Négatif Sensibilité 1 - Sensibilité 1 - Spécificité Spécificité

22 Reconstruction du tableau à 4 cases Exemple : prévalence = 6%, Se = 98%, SP = 95% – L = 0,98/(1-0,95)= 19,6 On prend arbitrairement 1000 sujets doù – VP+FN = 1000*0,06 = 60 – VN+FP = 940 – VP = 60*0,98 = 58,8 – VN = 940*0,95 = 893 – FP et FN par différences Malade Non Malade Total Test +58,847105,8 Test -1, ,2 Total VPP = 58,8/105,8 = 0,556 = 55,6% VPN = 893/894,4 = 0,999 = 99,9% 22

23 Source HAS 23 prévalence = 6%, Se = 98%, SP = 95% L = 0,98/(1-0,95)= 19,6

24 VPP, VPN et prévalence Pour une sensibilité donnée, VPP et VPN varient en fonction de la prévalence. Prévalence augmente : – VPP augmente – VPN diminue 24

25 VPP, VPN et la prévalence Prévalence du paludisme – 90% en Afrique – 0,001 (1 pour mille) en France. Un test biologique est utilisé pour le diagnostic avec une sensibilité de 95% et une spécificité de 85%. – => L = 6,3 =0,05 Quelles seront les probabilités pour des patients africains et français davoir le paludisme quand le test est positif et inversement de ne pas avoir la maladie quand le test est négatif ? 25

26 Gain diagnostique dun test Gain diagnostique positif – Cest la différence entre la probabilité pré-test (prévalence) de la maladie et la probabilité post- test (valeur prédictive positive) – Gain positif = VPP – prévalence

27 Test et Re Test En population générale, la fréquence de la maladie est de 6%, on fait un test diagnostic A qui a une sensibilité de 98% et une spécificité de 95%. – VPP = 55,6% On envoie les sujets positifs au centre de référence où lon fait le même test – VPP = (0,556*0,98)/((0,556*0,98)+ (1-0,556)*(1- 0,95))= 96,1% 27

28 Résumé : Facteurs influençant les caractéristiques dun test Pour la sensibilité et la spécificité : Le stade de la maladie et les conditions de réalisation – Exemple ; fièvre typhoïde et test de Vidal et Felix, test de dépistage du VIH… Pour les VPP et VPN : – La sensibilité et la spécificité – la prévalence de la maladie La prévalence : connaissances épidémiologique du lieu dexercice Test et re test : si on envoie les sujets positifs faire une deuxième fois le test on modifie la prévalence (dans le groupe + cest la VPP du premier test) et de ce fait lors de la répétition la VPP de la répétition sera augmentée de manière importante et la VPN diminuée.

29 Influence du Gold Standard Conséquences dun gold standard (GS) « pas si en or » que cela… – Exemple : la prévalence de la maladie est de 0,10 (10%) Le gold standard nest pas parfait… Il a une sensibilité de 0, 95 (95%) et une spécificité de 0,90 (90%) Le nouveau test a une sensibilité de 0,98 (98%) et une spécificité de 0,95 (95%) Malade Non Malade Malade Non Malade Gold standard Nouveau test Gold standard Nouveau test Total Total La réalité :

30 Suite Dans la pratique, la prévalence nest pas connue et lon considère comme malade tous ceux qui ont un gold standard positif. Le Gold standard fait croire que sur les personnes il y a « malades »= 9500 (vrais malades) (non réellement malades), parmi lesquels le nouveaux test donne : – 9500 * 0,98 (= 9310 ) * 0,05 (= 450) = 9760 Tests positifs – 9500 * 0,02 (= 190) * 0,95 (= 8550) = 8740 Tests négatifs Le Gold standard fait croire sur les personnes quil y (vrais non malade) (faux non malade) = « non malades » parmi lesquels le nouveaux test donne : – * 0,02 (=4050) * 0,98 (=490) = 4540 Tests positifs – * 0,95 (=76950) *0,02 (= 10) = Tests négatifs

31 Résultats de létude face au gold standard Le nouveau test apparaît avec les caractéristiques suivantes : Malade (GS+) Non Malade (GS-)Total Nouveau Test Nouveau Test Total Sensibilité = 0,52 (52%) Spécificité = 0,94 (94%) Véritable sensibilité = 0,98 (98%) Véritable spécificité = 0,95 (95%) Attention : tout ce qui est jaune et qui brille nest pas de lor… le nouveau test pourrait apparaître comme moins performant quun autre vis-à-vis ce GS alors que ce serait linverse.

32 « Bilan de plusieurs tests indépendants » Cas fréquent : – On réalise une batterie de n tests indépendants les uns des autres Batterie de biologie, de tests cutanés… – Chaque test a ses caractéristiques intrinsèques – Dans la batterie un test au moins est positif. Quelle est la probabilité chez un sujet sain davoir au moins un test positif dans cette batterie de n tests ? 32

33 Suite Exemple simplifié pour comprendre : – On réalise une batterie de 40 tests cutanés diagnostiques dallergie. – Les tests sont indépendants les uns des autres – Chaque test a une spécificité de 95% Chez un sujet sain quelle est la probabilité davoir au moins un test positif dans cette batterie ? 33

34 Suite Le nombre de tests positifs dans la batterie : – Suit une loi binomiale – Varie de 0 à N – Pour un test la probabilité davoir un test positif si lon nest pas malade (FP) = 1-spécificité = 0,05 – La probabilité davoir 0 test positif dans cette batterie de 40 tests est de : – La probabilité davoir au moins un test positif est de : 34

35 Suite Conclusions – Dans cet exemple, il y a 87% de chances davoir un test positif chez un sujet sain dans cette batterie de 40 tests – Si lon avait seulement 10 tests dans la batterie cette probabilité serait de 40% Dans la réalité, il faudrait tenir compte de la spécificité de chacun des tests mais dans lexemple celle-ci est bonne (95%) => Prudence 35

36 Méthodes détude des caractéristiques des tests diagnostiques Principes généraux quelques soit létude – Chaque sujet doit avoir le test à évaluer et le « gold standard » – Une étude faite uniquement chez des malades ne permettra que dobtenir la sensibilité Etude en population générale Etude « Cas/Témoins » 36

37 Etude en population générale Echantillon représentatif : – Tirage au sort des sujets Permet dévaluer la prévalence de la maladie, les caractéristiques intrinsèques et extrinsèques du test – Lecture directe sur la tableau à 4 cases des VPP et VPN Mais : – La prévalence étant en générale faible, on aura grand nombre de sujets « non malades » => Grande précision sur la spécificité et peu de malades => Faible précision sur la sensibilité. – Les résultats ne seront généralisables que : Si la prévalence dans le groupe cible est identique à celle du groupe détude Si le stade de la maladie et les conditions de réalisation du test sont identiques dans le groupe cible et le groupe détude 37

38 Etude Cas/Témoin 2 groupes : un groupe de malades et un de « non malades » deffectifs identiques Permet dévaluer les caractéristiques intrinsèques du test avec la même précision pour la sensibilité et la spécificité Mais : – Ne permet pas de « lire » directement les caractéristiques extrinsèques. VVP et VPN seront calculées pour différentes prévalence par le théorème de Bayes – Les résultats ne seront généralisables que si le stade de la maladie et les conditions de réalisation du test sont identiques dans le groupe cible et le groupe détude 38

39 Dépistage 39

40 Dépistage Définition (OMS) : – Le dépistage consiste à identifier présomptivement à laide de tests, dexamens ou dautres techniques (questionnaires…) susceptibles dune application rapide les sujets atteint dune maladie ou dune anomalie passées jusque là inaperçues – Les tests de dépistage doivent permettre de différencier les personnes apparemment en bonne santé mais qui sont probablement atteintes dune maladie et celles qui en sont exemptes. – Les tests de dépistage nont pas pour objet de poser un diagnostic. 40

41 Dépistage / Confirmation diagnostique Dépistage : – La personne ne se plaint de rien, la maladie nest pas perceptible mais : Elle est présente à une stade précoce : Anomalies à la mammographie. = Diagnostic précoce Elle nest pas présente mais on détecte un facteur de risque majeure : présence de mutations de BRCA1, BRCA2 et cancer du sein. Confirmation diagnostique – Il y a un point dappel ou un test de dépistage positif; 41

42 Principales différences entre test de dépistage et test diagnostique Test de dépistage Il est une étape avant le diagnostic de certitude Il est appliqué aux personnes apparemment indemnes de la maladie recherchée Il est pratiqué sur des groupes dindividus à haut risque Il ne constitue pas une aide à la décision thérapeutique Examen diagnostique Il doit donner une certitude diagnostique (examens spécifiques) Il est appliqué aux personnes présentant des troubles définis Il est essentiellement individuel Il est éventuellement utilisé en seconde ligne après un test de dépistage Il débouche sur une décision thérapeutique 42 Daprès Durand-Zaleski, 2000 (2).

43 Dépistage individuel / Dépistage collectif Dépistage = Action médicale délibérée et volontariste. Une proposition faite au patient. Le patient doit être informé aussi précisément que possible des conséquences qui peuvent découler du dépistage. Conséquence dune annonce qui peut être vraie ou fausse (loi du 4 mars 2002) – Annoncer une maladie alors quelle nest pas présente ou au contraire rassurer alors que la personne est malade – Langoisse de lincertitude On doit confirmer le diagnostique Et proposer un traitement 43

44 Conditions de Mise en œuvre dun dépistage collectif Problème important de santé publique – Fréquence (prévalence) élevée, gravité Histoire naturelle et épidémiologie connues – Temps de latence suffisamment long avec : Maladie décelable pendant la phase de latence bénéfice dun traitement précoce par rapport à un traitement plus tardif Qualité du test de dépistage – Sensibilité, Spécificité, VPN : Privilégier la sensibilité sur la spécificité, VPN élevée. – Coût, faible risque, rapidité Acceptabilité par la population – Auto prélévement par pipette versus frottis cervicovaginaux Existence de traitements efficaces Bon rapport Coût / Bénéfice – Coût du dépistage/coût global des soins médicaux Efficacité, Bénéfices > Risques Continuité dans laction : – « pas une fois pour toute » (OMS) 44

45 Les différents types de dépistages systématique dit « de masse » : – la population recrutée est non sélectionnée. – Dans le cas particulier du critère dâge, le dépistage est considéré comme généralisé à lensemble de la tranche dâge considérée ; sélectif ou ciblé : – la population recrutée est sélectionnée sur des critères préalablement définis (facteurs de risque mis en évidence par des études contrôlées) ; multiple : – il consiste en la recherche simultanée de plusieurs affections par lutilisation simultanée de plusieurs tests de dépistage organisé ou communautaire : – la population est recrutée dans la communauté. – Le dépistage est proposé dans le cadre de campagnes de dépistage et il sappui sur la participation volontaire des sujets ; opportuniste : – la population est recrutée pour le dépistage lors dun recours au soins : hospitalisation, visite médicale, centre de santé ou de dépistage, médecin du travail ; Source HAS 45

46 Bénéfices et risques Les bénéfices du dépistage : – Amélioration du pronostic : baisse de la mortalité ou de la morbidité – Traitements moins radicaux, moins lourds – Économies de ressources – Réassurance si test négatif

47 Dépistage : Relation Médecin - Malade Le médecin ne doit pas sous-estimer les conséquences psychologiques que peut avoir la découverte d'une affection non suspectée. Le médecin est légitimement satisfait d'accroître les chances de guérison du patient grâce à cette action. Le patient peut vivre la déconvenue et l'anxiété d'être atteint d'une maladie, sans toujours percevoir le bénéfice probable d'un traitement précoce Un résultat négatif peut exposer à une fausse sécurité pour le patient et des conduites à risque 47

48 Confirmation diagnostique On soupçonne lexistence dune maladie – Du fait de la présence de signes et symptômes – Du fait dun dépistage positif Ou on hésite entre plusieurs maladies candidates Répétition des tests : – Tests en série – Test en parallèle 48

49 Bénéfices et risques Risques liés aux tests de dépistage – Risques lié au test de dépistage lui même – Risques liés aux Faux positifs – Traitements parfois inutiles – Conséquences psychologiques, sociales, économiques – Risques liés aux traitements – Risques liés aux Faux négatifs Fausse réassurance

50 Examen de santé périodique et dépistage 50 Source OMS

51 Organisation des services de soins et développement économique 51 Source OMS

52 Quelques définitions Evaluation externe de la qualité (EEQ) – Programme qui permet aux laboratoires ou aux centres de dépistage dévaluer la qualité de leurs résultats soit en les comparant avec ceux dautres laboratoires, par lanalyse de panels de contrôle des compétences, Soit en procédant à une nouvelle vérification à laveugle. – Cette évaluation comprend également une évaluation sur place du laboratoire pour déterminer la performance des tests et des opérations de dépistage. 52

53 Quelques définitions Panel de référence – Echantillons aliquotés (200 à 500 microlitres) et stables de sérum ou de plasma qui ont été fortement caractérisés; points limite, sous-type, titre, etc. connus. Collection de sérums – Source déchantillons de sérum doù est extrait un panel à des fins dévaluation. 53

54 Quelques définitions Méthode de référence – Algorithme défini par un pays pour déterminer le statut sérologique réel dun échantillon. Laboratoire national de référence(LNR) – Laboratoire reconnu au niveau national qui dispose des capacités et installations danalyse appropriées pour réaliser ou permettre laccès à des tests de confirmation capables de déterminer la sérologie réelle. 54

55 Méthode dévaluation de lefficacité du dépistage 55 Critère de jugement – Mortalité, morbidité spécifique de la maladie dépistée Essai randomisé Facteurs influant le résultat – Qualité du test de dépistage – Régularité du dépistage effectué par chaque personne – Exhaustivité du suivi – Intérêt en terme de bénéfice du traitement précoce

56 Difficultés méthodologiques 56 Comparaison de mortalité avant/après dépistage – Interprétation difficile : témoin historique – Cassure de la courbe après introduction du dépistage Comparaison de la prévalence – Mauvaise méthode. Le dépistage précoce dune maladie peut en augmenter la prévalence, en augmentant la durée pendant laquelle les sujets se savent malades Pb du « stock » de malades disponible Comparaison de la survie après diagnostic – Mauvaise méthode Biais de déplacement de lorigine et davance au diagnostic Sélection des cas de meilleur pronostic Biais de surdiagnostic Biais de sélection : volontariat du dépisté

57 Avance au diagnostic : lead time bias ED sera toujours supérieur à CD 57 Dr Catherine Arnaud

58 sélection des cas de meilleur pronostic : length time bias Le dépistage va surtout découvrir les cas de meilleur pronostic – Cas diagnostiqués hors dépistage = cas incident – Cas dépisté = cas prévalant Les maladies a évolution lente ont en général un pronostic meilleur. Les phases précliniques et cliniques sont proportionnelles – Les cas prévalents sont donc en moyenne dévolution plus lente que les cas incidents 58

59 Surdiagnostic Le dépistage peut révéler des affections qui nauraient pas évolué et nauraient jamais été diagnostiquées en labsence de dépistage. La meilleure survie de telles affections ne reflète en rien lefficacité du dépistage mais à nouveau un biais de sélection de formes de bon pronostic 59

60 Biais lié au volontariat Le dépistage est proposé à la totalité dune population cible, mais seule une partie des personnes sollicitées va réaliser le test. Les sujets qui volontairement acceptent de se plier aux contraintes dexamens périodiques de dépistage peuvent avoir un meilleur état de santé initial et une incidence pathologique plus faible que les sujet qui le refusent, auxquels ils sont comparés. De ce fait, les résultats observés chez les sujets volontaires ne peuvent pas être généralisés aux autres groupes. Ce biais sestompe si une forte proportion de la population cible participe 60

61 Evaluation dun dépistage Essai randomisé prospectif : – Le groupe expérimental __ qui bénéficie d'un dépistage est comparée un groupe contrôle qui n'est soumis à aucun dépistage. – La répartition de patients entre les 2 groupes est faite par tirage au sort (randomisation). En pratique : Essai en grappes : (cluster randomization trial) – On ne randomise pas individuellement des sujets, mais des groupes de sujets quon appelle des « grappes » (clusters). Ces unités de randomisation peuvent être des hôpitaux, des médecins, des familles, des villages. Il sagit dunités « sociales » – Aspects méthodologiques particuliers : Linclusion se fait après la randomisation Calcul du nombre de sujets nécessaires particuliers (tenir compte de la corrélation intra-grappe) 61

62 Coût du dépistage Coût unitaire : – Coût du test unitaire : consommable, personnel,… – Coût du diagnostic chez les personnes ayant un test de dépistage positif – Moins le coût du diagnostic des vrais malades Donc très dépendant de la spécificité du test (et de la sensibilité) A ces coûts sajoutent dautres coûts – Campagne dinformation – Journées de travail perdues, – …. 62

63 Intérêt économique dun dépistage Le dépistage est sujet aux rendements décroissants : – à sensibilité et spécificité constantes, la valeur prédictive positive (VPP) dun test de dépistage décroît rapidement au fur et à mesure que le dépistage est étendu à des groupes de population où la prévalence est plus faible. – Plus le dépistage est étendu plus il faudra multiplier le nombre de tests pour dépister un cas supplémentaire. En économie : raisonnement à la marge. – Le dépistage se justifie jusquau point où son coût marginal (coût lié à la détection dun cas supplémentaire) devient égal à son bénéfice marginal (complication ou décès supplémentaire évité, année de vie supplémentaire gagnée). – Au-delà de ce point, on peut être certain que les ressources seraient mieux employées ailleurs (coût dopportunité). 63


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