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Utilisation de modèles mécanistiques pour lanalyse et la préparation des essais : exemple de limmunothérapie chez les patients infectés par le VIH Rodolphe.

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Présentation au sujet: "Utilisation de modèles mécanistiques pour lanalyse et la préparation des essais : exemple de limmunothérapie chez les patients infectés par le VIH Rodolphe."— Transcription de la présentation:

1 Utilisation de modèles mécanistiques pour lanalyse et la préparation des essais : exemple de limmunothérapie chez les patients infectés par le VIH Rodolphe Thiébaut INSERM U897 « Epidémiologie et Biostatistique », Université Bordeaux Segalen ISPED, CHU de Bordeaux USMR, Bordeaux, France

2 Remerciements Biostatistique –Julia Drylewicz –Daniel Commenges Immunologie –Yves Levy –Michael Lederman –Irini Sereti Cytheris –Stéphanie Beq –Thérèse Crough

3 Contexte Restauration immunitaire chez les patients infectés par le VIH-1 potentiellement incomplète et/ou lente Interventions immunologiques en complément du traitement antirétroviral –Vaccins thérapeutiques –Immunothérapies

4 Contexte Chez les patients infectés par le VIH –Association entre immunodépression et IL-7 (e.g. Napolitano NM 2001) –Association entre restauration et IL-7 (e.g. Rajasuriar JID 2010) Effets de lIL-7 de la thymopoièse (Mackall Blood 2001) de la prolifération périphérique (Fry Blood 2001) de la survie (Seddon NI 2003)

5 Contexte (Levy JCI 2009)

6 Design Phase I/IIa randomized placebo controlled, single- blind inter-patient dose escalation study 8 patients to CYT107 (glycosylated rhIL-7) and 2 patients to placebo at each of 3 dose levels (10, 20, and 30 μg/kg) = 30 patients x 11 measures/pt

7 Evolution des T CD4+

8 Evolution des T CD4+Ki67+

9 Questions La dynamique des T CD4+ peut-elle être expliquée seulement par laugmentation de prolifération périphérique? Quelle dose dIL-7 faut-il donner chez un patient ayant 300 CD4+/µL pour passer >500 CD4+/µL au bout de 12 mois? Combien de fois faudrait-il répéter les injections dIL-7 pour permettre à un patient de rester avec des CD4+>500/µL?

10 Questions Dans un essai de phase II/III peut-on utiliser des injections de maintenance basées sur une seule injection plutôt que trois? Quel est le nombre de sujets nécessaire pour un critère de temps passé au dessus de 500 CD4/µL?

11 Comment répondre? Modèle descriptif ? –Régression multivariée avec polynomes ou splines –Mais interprétation? Validité externe? Une autre approche : Modèle mécanistique

12 Modèle mathématique IL-7

13 Modèle mathématique

14 Modification du taux de prolifération

15 Modification du taux de survie

16 Modèle statistique Effets aléatoires Modèle dobservation

17 Estimation des paramètres Principe –Résolution numérique du système déquations différentielles –Intégration sur les effets aléatoires –Optimisation Méthodes disponibles –Marquardt (EMRODE pour Estimation in Models with Random effects based on Ordinary Differential Equations) –SAEM (Monolix) –Approche Bayésienne (WinBugs) –FOCE (NONMEM)

18 Estimations avec une modification de la prolifération IL-7 =3.2 =1 =0.16= 0.03

19 Effet linéaire sur la prolifération

20 Trajectoires prédites vs observées (prolifération modifiée uniquement)

21 Estimations avec une modification de la prolifération et survie IL-7 =12 =1 =0.22=0.063 (avt IL7) =0.057 (ap IL7)

22 Trajectoires prédites vs observées (taux de prolifération et survie)

23 Trajectoires prédites et observées : comparaison des modèles Modification de la prolifération (AIC 168) Modification de la prolifération et survie (AIC 136)

24 Conclusion 1 La dynamique des T CD4+ peut-elle être expliquée seulement par laugmentation de prolifération périphérique? Non, diminution du taux de perte des CD4 après lIL-7 (augmentation de la survie) Résultats confirmés sur la population de cellules CD4 naives Résultats confirmés sur les données dun autre essai de phase 1 (rh-IL7)

25 Prédictions Principe –Utilisation des valeurs de paramètres obtenues dans la première étape –Simulation des trajectoires des marqueurs selon différents scénarios Calcul du nombre dinjections attendues et du temps passé au dessus de 500 CD4/µL pour un futur essai Exploration de la possibilité de réaliser une seule injection au lieu de trois lors de la répétition des injections

26 Prédictions Prédictions pour une stratégie de maintenance >500 CD4/µL pendant 24 mois: –Nombre dinjections: 2 à 3 cures –Temps passé au dessus de 500 CD4/µL: 11 à 17 mois

27 Prédictions Prédictions pour la répétition en une seule injection selon différents scénarios

28 Limites Complexité des méthodes et des outils Amélioration de laccessibilité en cours Identifiabilité des paramètres Mais de plus en plus de données Importance des hypothèses biologiques… potentiellement très fausses Pertinence de lapproche à évaluer en fonction du contexte

29 Conclusion Modélisation mécanistique appliquée en épidémiologie clinique: Outil de compréhension et de quantification des effets IL-7 exogène = PROLIFERATION > SURVIE > THYMOPOIESE Outil de prédiction –Individuel –Population

30 Merci


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