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Résultats du protocole EORTC 58951 dans le traitement des LAL de lenfant Expérience du service dhématologie CHU Hédi Chaker Sfax Moez Medhaffar, Imen Frikha,

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1 Résultats du protocole EORTC dans le traitement des LAL de lenfant Expérience du service dhématologie CHU Hédi Chaker Sfax Moez Medhaffar, Imen Frikha, Sondes Hadiji et al

2 Introduction En Occident: Taux de guérison: 80 à 90% A Sfax: Protocole BFM 83 jusquà 1999 => Taux de guérison ~ 30% A partir de Janvier 2000: protocole EORTC 58951

3 Patients Enfants : 1 an < âge < 16 ans Période: 12 ans Janviers 2000 jusquau Décembre 2011 LAL3 et lymphomes lymphoblastiques exclus

4 Méthodes Caractéristiques des patients: - âge, sexe, - Clinique - Hémogramme - CMF - Caryotype

5 Protocole groupe RF LAL B: et GB<10 000/mm³ et hyper-diploïdie 50 à 90 sans t(9,22) sans t(4,11) Frottis J8 < 10 3 blastes SNC - Méthodes Protocole groupe RM1 LAL B: et GB< /mm³ sans t(9,22) sans t(4,11) Frottis J8 < 10 3 blastes SNC - Protocole groupe RM2 LAL B+ GB>100000/mm³ Ou LALT OU SNC + sans t(9,22) sans t(4,11) +Frottis J8 < 10 3 blastes

6 Protocole groupe RE LAL avec: - mauvaise réponse à la préphase - ou échec de rémission après le protocole IA - ou t(9,22) - ou t(4,11) - ou hypodiploïdie près de lhaploïdie - ou leucémie indifférenciée Méthodes

7 Protocole groupe RE Indications de lallogreffe de MO: - tous les patients RE - les cortico-résistants: + un facteur - phénotype T - CD10 négative - présence de marqueur myéloïdes - GB>100000/mm³ Méthodes

8 Protocole EORTC: Pré-phase commune Dexaméthasone IV Méthodes

9 groupe RF Induction IA Consolidation IB MTX-HD Consolidation IIA-IIB Traitement entretien Méthodes groupe RM1 Induction IA Consolidation IB MTX-HD Consolidation IIA-IIB Traitement entretien groupe RM2 Induction IA Consolidation IB MTX-HD Consolidation IIA-IIB Traitement entretien

10 Protocole groupe RE Induction IA Consolidation précoce IB VANDA Allogreffe si donneur HLA Méthodes

11 Protocole groupe RE Induction IA Consolidation précoce IB VANDA Traitement intermédiaire: MTX-HD Consolidation Tardive: R1-R2-R3/R1-R2-R3 Traitement entretien Méthodes

12 Décès induction Les rémissions Décès en consolidation Les rechutes: taux et incidence cumulée Les Survies: SG et SSE SSR pour les patients en RC

13 Résultats 138 patients Recrutement : 12 cas par an en moyenne

14 Résultats Age: 13 mois à 15 ans âge moyen de 6 ans Sexe ratio H/F= 1,55

15 CaractéristiquesRésultats Syndrome tumoral Présent111 (80%) Elargissement médiastinal20 (18%) Atteinte SNC Oui 13 (9,4%) GB/mm3 Taux médian: Hb g/dl Plaquettes/mm (700 à ) 7 (2,4 à 13,3) (4000 à ) B IPT T Non informatif 95 (69%) 41 (30%) 2 (1%) Normal Caryotype Anormal Non informatif 70 (51%) 52 (38%) 16 (11%) Positive Bcr Abl Négative Non fait 2 (1%) 78 (57%) 58 (42%) Résultats

16

17 Réponse à la pré-phase Blastes J8Nombres (%) Corticosensibilité < 1000/mm³ 0 blastes 119 (86) 32 (23) 87 (63) Corticorésistance > 1000/mm³ 19 (14)

18 Résultats Décès induction: onze patients : 8% 0 décès groupe RF 5 décès groupe RM1 soit 8,3% 6 décès groupe RM2 soit 16,2% 0 décès groupe RE 8,7% }

19 Age (ans) Sexe Groupe de risque Etat hématologique Date de décès Cause de décès 3FRM1NEJ23Sepsis sévère 4FRM1RCJ43Sepsis sévère 9MRM1NEJ41Sd hémorragique 9FRM1NEJ20Sepsis sévère 15FRM1NEJ28EME 1.5MRM2NEJ29Sepsis sévère 2MRM2NEJ25Sepsis sévère 3FRM2NEJ31Sepsis sévère 13MRM2NEJ18EME 15MRM2RCJ32Sepsis sévère 15MRM2NEJ25Sepsis sévère Décès induction:

20 Résultats Echec de rémission: 5 patients Taux de RC: 96% TotalRFRM1RM2RE RC (1 cure)115 (89%)9 (100%)56 (100%)32 (100%)18 (56%) RC (2 cure)124 (96%)---27 (84%)

21 Résultats Stratification en groupe de risques RF 9 patients (7%) RM1 60 patients (43%) RM2 37 patients (27%) RE 32 patients (23%) Echec de rémission: 5 patients Taux de RC: 96%

22 Résultats Décès consolidation: cinq patients : 4,5%

23 Résultats Décès consolidation: cinq patients : 4,5% Age (ans) Sexe Gpe ttque Réponse induction Phase du ttt Cause de DC 5MRFRC1C2Varicelle 5FRM1RC1IbEDC septique 5FRM2RC1IbAbcés pulm 11MRERC12 éme R3EDC septique 13FRERC2IbEDC septique

24 27 Patients RE mis en RC Typage HLA réalisé chez 21 Présence dun donneur chez 9 Greffe réalisée chez 3: vivants en RC Résultats

25 Les rechutes: 28 patients (25%) ont rechuté dans un délai de 3 mois à 71 mois Incidence cumulée est de 20,5 % à 3 ans

26 Résultats Les rechutes: groupe RF: 0 groupe RM1: 13 (25,0 %) groupe RM2: 4 (13,7 %) groupe RE: 11 (45,8 %)

27 Résultats: survie globale 65% Avec un recul moyen de 55 mois

28 Résultats: survie sans événement 61%

29 Résultats: survie sans rechute 73%

30 Résultats: survie globale <1000 blastes 70% 35% p= 0,006 >1000 blastes

31 Résultats: survie sans événement Blastes< % 35% p= 0,013 Blastes>1000

32 Résultats: survie sans rechute 76% 51% P=0,05 Blaste <1000 Blaste >1000

33 Résultats: survie globale p= 0,3 72% 66% 49% 52%

34 Résultats: survie sans événement 67% 60% 43% 51% P= 0,55

35 Résultats: survie sans rechute 75% 70% 50% 71% p=0,78

36 Résultats: survie globale 68% 56% p= 0,06 LALB LALT

37 Résultats: survie sans événement 65% 54% p=0,165 LALB LALT

38 Résultats: survie sans rechute 72% 77% p=0,62 LALB LALT

39 Résultats: survie globale 89% 72% 40% 70% p= 0,02 RF RM1 RM2 RE

40 Résultats: survie sans événement 89% 67% 37% p= 0,018 RF RM2 RM1 RE

41 Résultats: survie sans rechute 100% 84% 75% 49% p=0,013 RF RM1 RM2 RE

42 Résultats: survie sans rechute 100% 84% 75% 49% p=0,013 RF RM1 RM2 RE } p=0,284

43 Résultats: TotalRFRM1RM2RE Décès Induct 11 (8%)0560 Décès consolid 5 (4,5)1112 Rechutes28 (25%)013 (25%)4 (13,7%)11 (45,8%) SG65%89%72%7040% SSE61%89%67% 37% SSR73%100%75%84%49%

44 Commentaire - Fréquence: des formes T des formes avec caryotype Nle des formes cortico-résistantes des LAL VHR - Amélioration des SG SSE et des DFS mais loin de lobjectif (20% de )

45 Comment améliorer?

46 Améliore la TRM Introduire létude de la MRD Allogreffe de moelle Commentaire

47 Améliorer la TRM Introduire létude de la MRD Allogreffe de moelle Commentaire

48 Mortalité liée au traitement: TRM Mortalité à linduction 1,7 à 4% + Mortalité à la consolidation 4% 13 workshop international des LAL de lenfant Dans notre série cette TRM est de 12,5% ( infectieuse dans 81% des cas) TRM induction de 8% et TRM consolidation 4,5%

49 commentaire 11,9%1,8%

50 Résultats: survie globale P=0,55 67% 64%

51 Résultats: survie sans événement p= 0,37 66,5% 58%

52 Résultats: survie sans rechute p=0,66 74% 72%

53 Améliore la TRM Introduire létude de la MRD Allogreffe de moelle Commentaire

54 Année AgeSexerisqueBlast J8Délai Rechute/RC MRM105 mois FRM19575mois MRM mois MRM mois MRM mois MRM mois FRM1020 mois MRM1028 mois FRM mois MRM mois MRM1035 mois MRM1047 mois FRM1071 mois Caractéristiques des rechutes RM1

55 Année AgeSexe risqueBlastJ8Délai Rechute/RC MRM2405mois FRM mois FRM280022mois MRM2057 mois Caractéristiques des rechutes RM2

56 Blastose à J8 des cortico-sensibles 0 blastes vs blastes 77% 52% p= 0,05 86% 52% P=0,0001 p= 0,018 47% 72% SG SSESSR Medhaffar et al, Poster EHA Barcelone 2010

57 p= 0,004 Blastose à J8 tous patients 0 blastes vs blastes p=0,0019 p<0,001 SG SSESSR 77% 46% 72% 43% 86% 52% Medhaffar et al, Poster EHA Barcelone 2010

58 Etude de la MRD Minimal residual disease after induction is the strongest predictor of prognosis in intermediate risk relapsed acute lymphoblastic leukaemia - Long-term results of trial ALL-REZ BFM P95/96. Eckert C et al Eur J Cancer Dec 19

59 Proposition Groupe RM1: si frottis à J8 non blastique induction RM1 avec MRD post induction si MRD < RM1 si < MRD < RM2? si MRD > RE

60 Proposition Groupe RM1: si frottis à J8 blastique induction RM2 avec MRD post induction si MRD < RM1? Ou RM2? si < MRD < RM2? si MRD > RE

61 Proposition Groupe RM2: induction RM2 avec MRD post induction si MRD < RM2 si < MRD < RM2? si MRD > RE

62 Améliore la TRM Introduire létude de la MRD Allogreffe de moelle Commentaire

63 Année AgeSexeRisqueBlasteJ8 Délai Rechute/RC MRE9353 mois MRE>10003 mois MRE>10005 mois MRE>10008 mois MRE31013 mois MRE023 mois FRE>100025mois MRE> mois MRE027 mois MRE6637 mois MRE> mois Caractéristiques des rechutes RE Groupe RE: 11 rechutes soit 45,6%

64 VHR: 23% des patients Rentabilité du typage HLA= 43% Réalisation de la greffe géno= 33% Résultat de la greffe satisfaisant Commentaire

65 Mais??? Beaucoup de patients narrivent pas à la greffe Rechutes précoces Etat général ne permet pas la greffe Condition défavorable Besoin dautres sources de donneurs? Résultats des greffes Phéno?

66 Commentaire

67 To be continued … Conclusion

68 Remerciements Service dhématologie Service de Pédiatrie Laboratoire dhématologie CRTS de Sfax CNGMO Labo Hémato HAO Institut Pasteur CNTS à Tunis

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