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L'étude TOWARD : Tocilizumab in cOmbination With traditional DMARD therapy (tocilizumab en association avec un traitement traditionnel par DMARD)

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1 L'étude TOWARD : Tocilizumab in cOmbination With traditional DMARD therapy (tocilizumab en association avec un traitement traditionnel par DMARD)

2 Tocilizumab : un large programme de développement dans la PR Etude dose répétée ascendante Etude dose réponse Monothérapie SAMURAÏ DMARDs IR Lésions 52 semaines SATORI MTX IR S&S 24 semaines CHARISMA – étude dose réponse Monothérapie et association avec MTX AMBITION MONOTHERAPIE PR PRECOCE RADIATE anti-TNF IR OPTION MTX IR LITHE MTX IR JAPONINTERNATIONAL (Hors Japon) Phase II Phase III TOWARD DMARDs IR

3 TOWARD : population de létude Etude contrôlée, randomisée, en double aveugle Tocilizumab plus traitement de fond (DMARD) versus placebo + DMARD Patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) modérée à sévère avec une réponse inadéquate à au moins un DMARD Les patients pouvaient avoir été traités auparavant par des anti- TNF à la condition de ne pas avoir eu déchec primaire ou secondaire à ce traitement

4 TOWARD : objectifs de l'étude Evaluer l'efficacité et la tolérance du tocilizumab versus placebo, en association au traitement en cours stable, sur la réduction des signes et symptômes de la PR Critère principal d'évaluation : réponse ACR20 à la semaine 24 Critères secondaires d'évaluation : Réponses ACR50 et ACR70 Variation du DAS28, proportion de rémissions DAS28 et critères de réponse EULAR Autres (HAQ, FACIT-Fatigue et SF-36) Tolérance : Evénements indésirables Evaluations biologiques

5 TOWARD : schéma de l'étude (1) Tocilizumab ou placebo (6 perfusions) avec DMARDs à dose stable Au total, patients randomisés Les patients sortis prématurément de l'étude et les patients inclus dans une phase de traitement de secours (après la semaine 16) ont été classés comme non- répondeurs pour les analyses selon les critères de réponse ACR et EULAR Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD Patients randomisés

6 TOWARD : schéma de l'étude (2) Critère principal de jugement : réponse ACR20 à la semaine 24 TCZ 8 mg/kg + DMARD Placebo + DMARD Sélection RandomisationPériode de traitement 0 Semaine Traitement de secours Critère principal de jugement Perfusions

7 TOWARD : principaux critères d'inclusion Patients ayant reçu 1 DMARD parmi les suivants : méthotrexate, chloroquine, hydroxychloroquine, sels d'or par voie parentérale, sulfasalazine, azathioprine, léflunomide, à une dose pré-inclusion stable depuis au moins 8 semaines avant linclusion Tous les autres traitements de la PR stables Nombre d'articulations gonflées (NAG) 6 (sur 66) et nombre d'articulations douloureuses (NAD) 8 (sur 68) lors de la visite de sélection/initiale Elévation des marqueurs de la phase aiguë : Protéine C réactive (CRP) 1,0 mg/dl ou Vitesse de sédimentation (VS) 28 mm/h

8 TOWARD : présentation des populations d'analyse Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD Total des patients randomisés N'ayant reçu aucun médicament de l'étude 22 N'ayant pas reçu le bon médicament de l'étude 2*3 Inclus dans la population en intention de traiter (ITT) Inclus dans la population de tolérance *Deux patients randomisés dans le groupe placebo + DMARD ont reçu le TCZ + DMARD Trois patients randomisés dans le groupe TCZ + DMARD ont reçu le placebo + ARMM

9 TOWARD : données démographiques initiales et traitements antérieurs de la PR (population ITT) Placebo + DMARD (n = 413) TCZ 8 mg/kg + DMARD (n = 803) Femmes/hommes (%)84/1681/19 Age moyen (ans)5453 Nb. moyen de DMARDs antérieurs1,6 Nombre de DMARDs en cours (%) ou plus aucun Corticoïdes concomitants (%)5551 Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) concomitants (%) 7771

10 TOWARD : DMARDs à linclusion (population de tolérance) Placebo + DMARD (n = 414) TCZ 8 mg/kg + DMARD (n = 802) Patients (%) Dose moyenne Patients (%) Dose moyenne Méthotrexate (mg/sem.)73,91575,815 Chloroquine/ hydroxychloroquine (mg/sem.) 19, / , / Sulfasalazine (mg/j)14, , Léflunomide (mg/j)15,51812,119 Azathioprine (mg/j)2,2832,2103 Sels d'or par voie parentérale (mg/sem.) 0,7400,231

11 TOWARD : caractéristiques initiales de la maladie (population ITT) Placebo + DMARD (n = 413) TCZ 8 mg/kg + DMARD (n = 803) Ancienneté moyenne de la PR (ans)9,8 NAG moyen (sur 66 articulations)18,719,7 NAD moyen (sur 68 articulations)29,130,1 Score moyen du questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ) 1,5 Taux moyen de CRP (mg/dl)2,6 VS moyenne (mm/h)49,2 Facteur rhumatoïde (FR) positif (%)7578 DAS28 moyen6,656,69

12 TOWARD : flux des patients 370 (89 %) ont terminé l'étude751 (93 %) ont terminé l'étude patients inclus 415 randomisés sous placebo + DMARD 805 randomisés sous TCZ 8 mg/kg + DMARD 43 sortis 45 sous traitement de secours 2 n'ont reçu aucun médicament de l'étude 53 sortis 19 sous traitement de secours 1 n'a reçu aucun médicament de l'étude

13 TOWARD : amélioration significative des scores ACR avec le tocilizumab (population ITT) Placebo + DMARDTCZ 8 mg/kg + DMARD p < 0, ,5 % 60,8 % 9,0 % 37,6 % 2,9 % 20,5 % Patients (%) ACR20ACR50ACR70

14 TOWARD : réponse ACR20 rapide et prolongée avec le tocilizumab (population ITT) Placebo + DMARDTCZ 8 mg/kg + DMARD Patients (%) Temps (semaines)

15 TOWARD : amélioration rapide et prolongée du DAS28 avec le tocilizumab (population ITT) Placebo + DMARDTCZ 8 mg/kg + DMARD DAS28 moyen Temps (semaines)

16 TOWARD : amélioration significative du DAS28 à 24 semaines avec le tocilizumab (population ITT) Placebo + DMARD – 1,11 – 3,14 –3,5 –3,0 –2,5 –2,0 –1,5 –1,0 –0,5 0.0 Variation moyenne du DAS28 TCZ 8 mg/kg + DMARD p < 0,0001

17 TOWARD : augmentation significative de la rémission DAS28 à 24 semaines (population ITT) 3,4 % 30,2 % Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD p < 0,0001 Patients (%)

18 TOWARD : réponse clinique significative selon les critères de réponse EULAR à 24 semaines (population ITT ) Pas de réponse Réponse bonne/modérée p < 0,0001 Patients (%) Placebo + DMARDTCZ 8 mg/kg + DMARD 80 % 38 %

19 ~2/3 patients ont obtenu une réponse bonne/modérée dès la 2 ème semaine de traitement par tocilizumab TOWARD : amélioration rapide de l'activité de la maladie selon les critères de réponse EULAR (population ITT) Placebo + DMARDTCZ 8 mg/kg + DMARD Temps (semaines) Patients (%)

20 TOWARD : amélioration rapide et prolongée du nombre moyen darticulations gonflées avec le tocilizumab (population ITT) Temps (semaines) Placebo + DMARDTCZ 8 mg/kg + DMARD NAG moyen (sur 66 articulations)

21 TOWARD : amélioration rapide et prolongée du nombre moyen darticulations douloureuses avec le tocilizumab (population ITT) Temps (semaines) NAD moyen (sur 68 articulations) Placebo + DMARDTCZ 8 mg/kg + DMARD

22 TOWARD : le tocilizumab induit une normalisation rapide du taux de CRP (population ITT) 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3, Placebo + DMARDTCZ 8 mg/kg + DMARD Temps (semaines) Taux moyen de CRP (mg/dl)

23 TOWARD : le tocilizumab peut supprimer l'anémie chronique (population ITT) Le traitement par le tocilizumab régule à la baisse la production hépatique d'hepcidine, conduisant à une amélioration hautement significative du taux d'hémoglobine Hémoglobine (x 10 3 mg/dl) Temps (semaines) * Taux seuil d'hémoglobine correspondant à la LIN utilisé pour l'analyse Taux initial < 13 x10 3 mg/dl* Taux initial 13 x 10 3 mg/dl* Placebo + DMARDTCZ 8 mg/kg + DMARD

24 TOWARD : amélioration significative de la fatigue avec le tocilizumab (population ITT) DMCI = 4, Temps (semaines) Variation du score FACIT-Fatigue Placebo + DMARDTCZ 8 mg/kg + DMARD DMCI = différence minimale cliniquement importante

25 TOWARD : amélioration rapide et prolongée du score HAQ avec le tocilizumab (population ITT) – 0,6 – 0,5 – 0,4 – 0,3 – 0,2 –0, DMCI = différence minimale cliniquement importante DMCI = –0,22 Variation moyenne du score HAQ Placebo + DMARDTCZ 8 mg/kg + DMARD

26 TOWARD : améliorations cohérentes de tous les domaines de léchelle SF-36 avec le tocilizumab (population ITT) DMCI = 2,5–5, PFPRBPGHVSFERMHPCSMCS Variation à la semaine 24 par rapport à linclusion Placebo + DMARDTCZ 8 mg/kg + DMARD DMCI = différence minimale cliniquement importante

27 TOWARD : bénéfice clinique significatif avec le traitement par le tocilizumab Réponses ACR20, ACR50 et ACR70 cliniquement significatives Une proportion élevée de patients a obtenu une rémission DAS L'analyse des critères de réponse EULAR a révélé des réponses cliniques significativement meilleures sous TCZ + DMARD versus DMARD Le taux de CRP a rapidement été normalisé par le tocilizumab L'amélioration du taux d'hémoglobine manifeste dès la semaine 2 s'est maintenue tout au long de l'étude Des améliorations significatives des scores suivants ont également été observées : Score FACIT-Fatigue Score SF-36 Score HAQ

28 TOWARD : événements indésirables (EI) (population de tolérance) Patients, n (%) Placebo + DMARD (n = 414) TCZ 8 mg/kg + DMARD (n = 802) Tout EI253 (61,1)584 (72,8) EI sévère35 (8,5)62 (7,7) EI imputable au traitement130 (31,4)373 (46,5) EI grave18 (4,3)54 (6,7) EI conduisant à l'arrêt du traitement8 (1,9)31 (3,9) EI conduisant à l'adaptation de la dose 30 (7,2)111 (13,8) Décès2 (< 1)

29 TOWARD : faible incidence d'événements indésirables graves (EIG) avec le tocilizumab (population de tolérance) Patients, n (%) Placebo + DMARD (n = 414) TCZ 8 mg/kg + DMARD (n = 802) Patients avec 1 EIG 18 (4,3)54 (6,7) Infections et infestations8 (1,9)22 (2,7) Gastro-intestinal 1(0,2)9 (1,1) Système nerveux2 (0,5)6 (0,7) Lésions/intoxications/procédures–7 (0,9) Musculo-squelettique3 (0,7)2 (0,2) Cardiaque1 (0,2)3 (0,4) Vasculaire2 (0,5)2 (0,2) Rénal et urinaire–3 (0,4) Respiratoire1 (0,2)2 (0,2) Hépatobiliaire–2 (0,2) Sang et système lymphatique–2 (0,2) Peau et tissu sous-cutané1 (0,2)1 (0,1) Général–1 (0,1) Procédures chirurgicales–1 (0,1) Cancers–1 (0,1)

30 TOWARD : infections graves (population de tolérance) Patients, n (%) Placebo + DMARD (n = 414) TCZ 8 mg/kg + DMARD (n = 802) Patients avec 1 infection grave 8 (1,9)22 (2,7) Taux d'infections graves/100 années-patients 4,745,90 Cellulite–6 (0,7) Pneumonie2 (0,5)4 (0,5) Zona–3 (0,4) Bronchite1 (0,2)1 (0,1) Pyélonéphrite1 (0,2)2 (0,2) Abcès3 (0,6)1 (0,1) Arthrite bactérienne–1 (0,1) Endocardite–1 (0,1) Erysipèle–1 (0,1) Médiastinite–1 (0,1) Ostéomyélite1 (0,2)– Sepsis–1 (0,1) Infection urinaire–1 (0,1)

31 TOWARD : événements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement (population de tolérance) Patients, n (%) Placebo + DMARD (n = 414) TCZ 8 mg/kg + DMARD (n = 802) Patients avec 1 EIG 8 (1,9)31 (3,9) Infections : Pneumonie Cellulite Pyélonéphrite aiguë Sepsis Autre infection 1,0 2 (0,5) – – – 2 (0,4) 0,6 – 2 (0,2) 1 (0,1) 1 (0,1) 1 (0,1) Augmentation de la bilirubinémie–2 (0,2) Elévation des enzymes hépatiques–6 (1,0) Diminution du nombre de plaquettes–1 (0,1) Ulcère duodénal–1 (0,1) Gastrite–1 (0,1) Dyspepsie–1 (0,1) Perforation du côlon–1 (0,1) Ulcération buccale–1 (0,1) Pancréatite/stomatite–2 (0,2) Réaction anaphylactique–1 (0,1) Hypersensibilité–1 (0,1)

32 TOWARD : événements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement, suite (population de tolérance) Patients, n (%) Placebo + DMARD (n = 414) TCZ 8 mg/kg + DMARD (n = 802) Patients avec 1 EIG 8 (1,9)31(3,9) Eruption vésiculaire–1 (0,1) Erythème polymorphe–1 (0,1) Prurit–1 (0,1) Urticaire–1 (0,1) Paralyse faciale1 (0,2)– Accident vasculaire cérébral hémorragique–1 (0,1) Migraine–1 (0,1) Leucopénie–1 (0,1) Syndrome coronarien aigu–1 (0,1) Hépatotoxicité–1 (0,1) Chute–1 (0,1) Nodule rhumatoïde1 (0,2)– Grossesse1 (0,2)– Thrombose veineuse profonde1 (0,2)–

33 Profil lipidique anormal avant le développement de la PR Les patients qui développent une PR ont des taux de cholestérol élevés avant l'apparition de la maladie 1 Les taux de cholestérol sont diminués dans les pathologies inflammatoires chroniques telles que la PR 2 La résolution de l'inflammation révèle donc la dyslipidémie sous-jacente De ce fait, les taux de cholestérol sont systématiquement augmentés après traitement efficace par un agent anti- cytokinique 3,4 1. Van Helm VP et coll. Ann Rheum Dis. 2007; 66: ; 2. Khovidhunkit W et coll. J Lipid Res 2004; 45:1169–1196 ; 3. Allonore Y et coll. Clin Chim Acta 2006; 365:143–148 ; 4. Seriolo B et coll. Ann N Y Acad Sci 2006; 1069:414–419.

34 TOWARD : la résolution de l'inflammation révèle les taux élevés de lipides (population de tolérance) Patients, % Dernière valeur du CT (mg/dl) Taux initial de CT (mg/dl) < – Manquante Placebo + DMARD (n = 414) < – Manquant 43,7 7,7 < 1 5,6 15,5 5,3 < 1 1,2 4,3 8,2 – 3,9 1,7 < 1 TCZ 8 mg/kg + DMARD (n = 802) < – Manquant 28,8 2,7 < 1 19,7 8,7 1,5 < 1 5,9 17,1 11,1 < 1 2,0 < 1 CT = cholestérol total

35 TOWARD : index athérogènes en grande partie inchangés avec le tocilizumab (population de tolérance) o 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1, Rapport athérogène moyen CT/HDLapoB/apoA LSN = 0,5 Temps (semaines) LSN = 5,0 Rapport athérogène moyen Temps (semaines) Placebo + DMARDTCZ 8 mg/kg + DMARD LSN = limite supérieure de la normale

36 TOWARD : augmentation modeste des index athérogènes chez certains patients (population de tolérance) Amélioration Pas de changement Aggravation Patients, %< –30 %–30 à –15 %–15 à 15 %15–30 %> 30 % TC/HDL Placebo + DMARD* TCZ 8 mg/kg + TCZ 3,0 2,7 15,4 10,2 62,6 58,2 12,1 17,1 6,8 11,7 apoB/apoA Placebo + DMARD* TCZ 8 mg/kg + TCZ 5,2 7,0 15,8 16,1 57,6 54,8 13,1 11,9 8,4 10,3 *n = 414 ; n = 802 Aucun symptôme clinique n'a été associé aux modifications lipidiques

37 TOWARD : élévation transitoire du taux d'ALAT chez certains patients (population de tolérance) LSN = 55 U/l Placebo + DMARDTCZ 8 mg/kg + DMARD Aucun signe ou symptôme clinique d'atteinte hépatique n'a été associé aux élévations du taux d'ALAT Taux moyen d'ALAT (U/l) Temps (semaines)

38 TOWARD : élévation transitoire du taux d'ALAT chez certains patients (population de tolérance) La majorité des cas d'élévation du taux d'ALAT à > 3 x LSN ont été des cas isolés qui se sont normalisés lors de la poursuite du traitement Patients, % Taux d'ALAT le plus élevé (nombre de fois la LSN) Taux initial d'ALAT (nombre de fois la LSN) Normal1–33–55–8> 8 Placebo + DMARD (n = 414) Normal 1–3 3–5 77,1 < 1 – 14,0 – < 1 – –––––– –––––– TCZ 8 mg/kg + DMARD (n = 802) Normal 1–3 3–5 46,4 < 1 – 41,4 6 < 1 3,4 1,1 – < 1 – < 1 –

39 TOWARD : réduction transitoire du nombre de neutrophiles (population de tolérance) Placebo + DMARDTCZ 8 mg/kg + DMARD Nombre moyen de neutrophiles (10 9 /l) Temps (semaines) LIN = 1,8 x 10 9 /l LSN = 7,7 x 10 9 /l Il n'y a eu aucune association entre un nombre faible de neutrophiles et la survenue d'EI LSN = limite supérieure de la normale ; LIN = limite inférieure de la normale

40 TOWARD : réduction transitoire du nombre de neutrophiles (population de tolérance) Patients, n (%) Placebo + DMARD (n = 414) TCZ 8 mg/kg + DMARD (n = 802) Normal393 (94,9)526 (65,6) Grade 1 ( 1,5 à < 2,0 x 10 9 /l) 18 (4,3)151 (18,8) Grade 2 ( 1,0 à < 1,5 x 10 9 /l) 2 (< 1)93 (11,6) Grade 3 ( 0,5 à < 1,0 x 10 9 /l) –30 (3,7) Il n'y a eu aucune association entre un nombre faible de neutrophiles et la survenue d'EI

41 TOWARD : le traitement par le tocilizumab a été généralement bien toléré Faible incidence d'événements indésirables graves (6,7 %) Faible taux de sorties de l'étude en raison d'événements indésirables (3,9 %) Incidence d'infections graves et d'événements indésirables GI plus élevée avec 8 mg/kg de TCZ + DMARD qu'avec le placebo + DMARD Les modifications lipidiques observées avec le tocilizumab sont cohérentes avec celles observées avec d'autres anti-cytokiniques dans la PR Le rapport des taux moyens de CT/HDL est resté < LSN pendant toute la période d'étude La majorité des patients (~60 % dans les deux groupes de traitement) n'a présenté aucune modification du rapport CT/HDL Elévation transitoire du taux d'ALAT – aucun cas d'hépatite clinique ou d'insuffisance hépatique Neutropénie transitoire de bas grade – aucun symptôme clinique associé

42 TOWARD : le tocilizumab plus DMARD procure une diminution cliniquement importante de l'activité de la maladie Les patients traités par le tocilizumab ont eu significativement plus de chance datteindre une réponse ACR50 ou une rémission DAS28 Amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative des critères subjectifs cotés par le patient Apparition du bénéfice du traitement par le tocilizumab dès la 2 ème semaine de traitement Les améliorations observées indiquent que le tocilizumab est sûr et efficace en association avec un traitement par l'un des DMARD non biologiques couramment prescrits ou à la suite d'un tel traitement

43 Réservé exclusivement aux médecins régionaux Roche Chugai Tocilizumab : amélioration significative de la réponse ACR, EULAR et DAS28 à 24 semaines ACR 20 (critère principal) : 60,8% TCZ 8 mg/kg + DMARDs versus 24,5% DMARDs (p<0,0001) Patients traités par MTX : 75,8% groupe TCZ 8 mg/kg + DMARDs et 73,9% DMARDs Patients (%) Faible activité de la maladie Rémission EULAR DAS 28 3,2DAS 28 2,6 TOWARD DMARDs IR POPULATION ITT Réponse modérée à bonne TCZ 8 mg/kg + DMARDs (n=803) DMARDs (n=413) * p < 0,0001 ; **p<0,05 Data on file, Roche

44 Mots clés ACR EI ALAT apoA/B Azathioprine Chloroquine Association thérapeutique CRP DAS28 DMARD Répondeur inadéquat aux DMARDs Efficacité VS Critères de réponse EULAR Facit-Fatigue HAQ HDL Hémoglobine Hydroxychloroquine Léflunomide Lipides MTX Neutrophiles Sels d'or par voie parentérale Etude contrôlée randomisée EIG Tolérance SF-36 Signes et symptômes NAG Sulfasalazine TC NAD Tocilizumab TOWARD


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