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Quelques exemples de recherches à double usage Cours No. 15

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1 Quelques exemples de recherches à double usage Cours No. 15

2 1. Structure La recherche controversée La variole de la souris
Diapositives 2 - 8 La variole de la souris Diapositives La synthèse du poliovirus – Diapositives 15 – 18 La synthèse du virus de la grippe – Diapositive 19 La virulence de la variole Diapositives Notes: L'objectif de ce cours est de regarder plus en détails la manière dont le Comité FINK a adressé le double usage dans le domaine des sciences de la vie et, en particulier de réexaminer les trois exemples donnés par le Comité en matière de recherche sensible dans les sciences de la vie. Afin de prendre en compte ce problème, des liens faisant référence à de nombreux documents d'origine intéressants y compris des documents officiels sont fournis. 2

3 2. La recherche controversée (i)
Chapitre 1 – Le rapport Fink Les sciences de la vie de nos jours Le dilemme du ''double usage'' Le récit historique succinct de la guerre biologique* La politique américaine et l'élaboration de la Convention sur les armes biologiques ou à toxines *Annexe: L'histoire de la guerre biologique Notes: La première partie du chapitre d'introduction du rapport du Comité Fink expose le problème du mauvais usage potentiel des sciences de la vie dans le contexte plus large qui a été devéloppé dans les cours précédents du module. L'histoire moderne de la guerre biologique est par exemple expliquée plus en détails dans une annexe brève décrivant l'histoire pré-scientifique de la guerre biologique. 3

4 3. La recherche controversée (ii)
Chapitre 1 – Le rapport Fink (suite) La nouvelle menace Quelques exemples récents de ''recherches controversées'' dans les sciences de la vie La réponse de la communauté de chercheurs en sciences de la vie aux défis précédents La mission et la procédure du comité Note: Un autre point remarqué par le rapport du Comité Fink dans son chapitre d'introduction est le fait que la communauté scientifique a répondu rapidement lorsque les préoccupations apparurent au sujet des nouvelles techniques de séparation des gènes et la Conférence d'Asimolar de 1975 sur la sûreté de ces expériences, conduisant à l'élaboration de directives concernant ce type de recherche aux États-Unis et dans de nombreux pays. Le problème du double usage n'est donc pas nouveau pour les scientifiques. 4

5 4. La recherche controversée (iii)
Les Sciences de la vie de nos jours “Les sciences biologiques ont fait l'objet d'un essor considérable au cours du siècle dernier…” “L'expansion constante des activités de recherche a conduit au développement d'un grand nombre de produits qui transforment la médecine...” “La recherche biotechnologique est dorénavant une entreprise réellement globale…” “En plus des entreprises de recherche isolées, les publications et les scientifiques sont eux aussi largement répandus…” Notes: Le rapport énumère les caractéristiques bien connues des sciences de la vie modernes et tire une conclusion fondamentale qui sera exposée sur la prochaine diapositive. 5

6 5. La recherche controversée (iv)
Les sciences de la vie de nos jours (suite) “L'expansion rapide des applications et des connaissances scientifiques doit beaucoup à une culture de recherche dans laquelle la connaissance et le matière biologiques sont partagées par les scientifiques et leur libre déplacement entre les universités, les agences gouvernementales, et l'industrie privée. Un grand nombre de jeunes diplômés étrangers et de chargés de recherche postdoctoraux ont été l'ingrédient essentiel au succès de l'entreprise de recherche biologique. La main d'œuvre scientifique s'internationalise de plus en plus…” Notes: Ainsi le grand succès des sciences de la vie modernes à contribuer au bien-être humain repose sur un système dans lequel les individus et les idées circulent avec une liberté considérable. Restreindre cette liberté serait insensé à moins d'avoir des raisons pertinentes. Il s'agit ici du cadre dans lequel le Comité discute du dilemme du double usage. 6

7 6. La recherche controversée (v)
Le dilemme du double usage “La réglementaion de la recherche biotechnologique à double usage est une question technologique, politique et sociale extrêmement contentieuse. Dans le langage du contrôle des armements et du désarmement, le double usage fait référence aux technologies utilisées à des fins civiles mais qui sont aussi susceptibles d'être utilisées à des fins militaires…” “…La question fondamentale est de savoir si les risques associés au mauvais usage peuvent être réduits tout en permettant à la recherche critique de se poursuivre.'' Notes: En raison de leur perspective sur la nécessité d'avoir plus de transparence dans l'entreprise scientifique et leur reconnaissance des possibilités d'en détourner l'usage, les membres du comité se préoccupèrent principalement de savoir s'il était possible de réduire les risques associés au mauvais usage tout en permettant à la recherche critique d'être poursuivie.  Ce chapitre d'introduction énonce clairement les risques dans sa partie sur l'histoire de la guerre biologique, et introduit brièvement la Convention sur les armes biologiques ou à toxines avant de porter son attention sur la nouvelle menace. 7

8 7. La recherche controversée (vi)
La nouvelle menace “Toute avancée technologique majeure – la métallurgie, les explosifs, la combustion interne, l'aviation, l'électronique, l'énergie nucléaire – a été exploitée non seulement à des fins pacifiques mais aussi à des fins hostiles. Cela doit-il aussi se produire avec les biotechnologies, qui deviendront certainement l'un des secteurs technologiques dominants au XXIème siècle...?'' Notes: Le rapport emprunte au Professeur Matthew Meselson sa célèbre question pour identifier le problème réel auquel sont confrontés les chercheurs dans le domaine des sciences de la vie aujourd'hui. Quelles sont les responsabilités des scientifiques dans la prévention du mauvais usage de leur travail? Ne pas parvenir à prévenir l'expoitation intensive des sciences de la vie à des fins hostiles pourrait avoir des conséquences désastreuses comme l'annonce clairement Meselson dans le reste de sa citation (exposée sur la diapositive suivante). 8

9 8. La recherche controversée (vii)
La nouvelle menace (suite) “…Au début du siècle, alors que nos capacités à modifier les processus biologiques fondamentaux continuent à se perfectionner, nous serons non seulement capables de concevoir des moyens supplémentaires pour détruire la vie mais aussi de la manipuler, y compris les processus de cognition, de développement, de reproduction et de succession. Un monde dans lequel ces capacités sont largement employées à des fins hostiles serait un monde où la nature même des conflits aurait radicalement changé. Il pourrait y avoir des opportunités encore inégalées pour la violence, la coercition, la répression ou la soumission.” Notes: Nous pouvons voir clairement le problème dont il est question. Si les sciences de la vie sont utilisées de manière intensive dans les conflits, la nature même des conflits s'en trouvera modifiée à un point que personne n'aimerait envisager (se souvenir de la discussion sur la guerre moderne dans le cours 6). Cette partie de l'introduction conduit ensuite à l'examen de trois exemples de ce que le Comité appelle ''la recherche contentieuse''. Il s'agit de la recherche qui a été conduite à des fins civiles pacifiques (bienveillantes) mais qui a suscité des inquiétudes concernant son mauvais usage potentiel. p. 23 9

10 9. La variole de la souris (i)
“…Sans doute, le cas récent dont on a le plus parlé et qui impliquait la diffusion de recherches susceptibles d'être utilisées à des fins bioterroristes était celui d'un rapport, expliquant les effets imprévus causés par la modification biologique d'une souche du virus ectromelia (variole de la souris) entreprise pour éradiquer les souris en Australie... Certains pensèrent que la publication de ce document pourrait fournir aux terroristes un plan ou une feuille de route pour créer une souche de la variole plus virulente capable d'affecter le système immunitaire même chez les individus bien vaccinés...” Notes: Ce document est incontestablement très connu au sein de la communauté de spécialistes de la sécurité, mais l'est beaucoup moins parmi les spécialistes des sciences de la vie. Le document académique d'origine fut publié dans The Journal of Virology en Il est vivement conseillé aux étudiants de l'étudier soigneusement. 10

11 10. La variole de la souris (ii)
“Les auteurs du document avaient initialement prévu de créer un agent immunocontraceptif infectieux pour les souris sauvages en introduisant un gène codant pour un antigène obtenu à partir d'ovules de souris fécondés dans le génome du virus ectromelia. Dans la mesure où l'expression de l'antigène de l'ovule du virus n'a pas conduit à l'infertilité, les auteurs essayèrent d'augmenter la virulence du virus ectromelia dans l'espoir que cela augmenterait la réponse immunitaire...” Notes: L'objectif civil de ce travail était évident. Afin de répondre au problème que pose la peste chez les rongeurs, un virus de la variole, infectieux par nature, a été modifié pour qu'il puisse produire une certaine protéine. Les chercheurs espéraient ainsi pouvoir générer une réponse immunitaire suffisante pour que les gamètes soient rejetés par les souris, et ainsi empêcher le développement de la peste chez les souris (qui est particulièrement surprenante si vous avez eu l'occasion de voir des séquences vidéo). 11

12 11. La variole de la souris (iii)
“Ils s'inspirèrent des travaux précédemment publiés... dans lesquels il fut démontré que l'introduction d'un gène pour IL-4 dans le génome du virus, et par conséquent, de le surexprimer in vivo augmentait la virulence du virus de la vaccine chez les souris. La virulence accrue résulte probablement de la suppression de la réponse immunitaire antivirale par l'intermédiaire des cytokines comme par exemple IL-2 qui agissent en stimulant les cellules immuniatires effectrices pour tuer les cellules infectées par le virus et permettent par conséquent de contrôler l'infection virale.” Notes: Par conséquent le projet consistait en la double modification du virus de la variole de la souris. Le gène pour la protéine de cellule reproductrice était d'abord introduit, et lorsque la réponse immunitaire provoquée n'était pas suffisante, les scientifiques cherchèrent à augmenter la réponse en introduisant le gène pour IL-4. 12

13 12. La variole de la souris (iv)
“…Ils démontrèrent ensuite que ce virus modifié de la variole de la souris était bien plus virulent que le virus originel et tuait 60% des souris infectées, même si les souris provenaient d'une souche génétiquement résistante. Plus surprenant encore, leurs observations montrèrent que les souris qui avaient été vaccinées et étaient par conséquent immunisées contre le virus originel étaient tuées par le virus exprimant le gène IL-4.” Notes: Les scientifiques ne s'attendaient pas au fait que le virus de la variole de la souris modifié à deux reprises était dorénavant capable de tuer les souris qui avaient été vaccinées contre le virus d'origine. De plus, les méthodes relativement simples qu'ils utilisèrent furent décrites dans la section méthodogie du document. Le rapport du Comité Fink poursuit son analyse en discutant des avantages et des inconvéients de la publication dans la littérature académique (bien qu'il faille remarquer qu'avant la publication dans The Journal of Virology, il y avait eu un article et un éditorial importants qui portaient sur ce travail, dans une revue célèbre (New Scientist), et qui établissaient clairement un rapprochement avec le virus de la variole modifié). 13

14 13. La variole de la souris (v)
“Certains pensèrent que la publication de ce document pourrait fournir aux terroristes un plan ou une feuille de route pour créer une souche de la variole plus virulente capable d'affecter le système immunitaire même chez les individus bien vaccinés... Il fut suggéré que le document n'aurait jamais dû être publié ou que du moins, la partie sur les “méthodes et le matériel” aurait dû être modifiée ou complètement omise de l'article publié...” Notes: Les auteurs se consultèrent pour savoir si le document devait être soumis à la publication et les rédacteurs en chef de la revue cherchèrent également des conseils. Finalement, le document fut publié sans aucune modification depuis sa soumission. 14

15 14. La variole de la souris (vi)
Quelles sont les raisons qui justifient la publication? “…Premièrement, la connaissance de ces expériences permet à la communauté scientifique d'explorer la manière par laquelle il sera possible de vaincre ces virus manipulés...” “…Deuxièmement, cela suggère que nous devons être prêts à traiter les infections causées par de tels virus manipulés par des anticorps efficaces qui inactivent les cytokines qui entrent en cause, ou au moyen d'interférons gamma qui permettraient de contrer les effets de IL-4, ou bien les deux...” Notes: Bien que les souris vaccinées fussent décimées par le virus de la variole de la souris modifié à deux reprises, le rapport expose les raisons qui justifient la publication, comme l'indiquent les citations présentes sur cette diapositive. Il existe évidemment de nombreuses ressources à ce sujet, que les étudiants pourront explorer facilement sur internet du fait de l'importance accordée à cette expérience. Un autre exemple sur des premiers travaux similaires est fourni ci-dessus avec le lien vers un document publié en 1998 dans The Journal of Virology. Des travaux plus récénts sont disponibles en suivant le lien vers un document publié en dans la revue Antiviral Research. Réf: Parker, S., Touchette, E., Oberle, C., Almond, M., Robertson, A., Trost, L.C., Lampert, B., Painter, G., et Buller, R.M. (2008) Efficacy of Therapeutic Intervention with an Oral Ether-lipid Analogue of Cidofovir (CMX001) in a Lethal Mousepox Model. Antiviral Research 77(1): Disponible sur: 15

16 15. La synthèse du poliovirus (i)
“Wimmer et ses collègues annoncèrent qu'ils étaient parvenus à reconstituer le poliovirus au moyen d'oligonucléotides synthétisés chimiquement liés les uns aux autres et introduits dans des cellules. Le rapport attira l'attention considérable des médias et préoccupa certains segments de la population... Les inquiétudes concernant le bioterrorisme soulevèrent l'opinion publique dans la mesure où l'expérience de Wimmer fournissait la méthode de confection du virus aux terroristes...” Notes: Wimmer publia son travail en Son travail attira une attention considérable et suscita de grandes inquiétudes après les attaques de lettres contaminées à l'anthrax aux États-Unis, à tel point que le Congrès vota une résolution. Réf: Cello, J., Paul, A. V., et Wimmer, E. (2002) Chemical Synthesis of Poliovirus cDNA: Generation of Infectious Virus in the Absence of Natural Template, Science 297(5583), 1016 – Disponible sur: 16

17 16. La synthèse du poliovirus (ii)
“Un bon nombre de scientifiques parvinrent à la conclusion que l'expérience de Wimmer ne constituait ni une découverte inédite ni une menace potentielle. Le principe général selon lequel il était possible de créer le poliovirus à partir d'une matrice d'ADN était déjà connu en 1981, lorsque Baltimore et ses collègues annoncèrent qu'une copie ADN du brin positif du génome ARN du poliovirus pouvait être reprise dans des cellules vivantes sous des conditions appropriées, et conduire à la création d'un virus infectieux encapsulé...” Notes: Le rapport du Comité Fink n'était pas vraiment convaincu de la possibilité d'une attaque bioterroriste à partir du mauvais usage de ce travail de recherche, notamment en raison du fait que la méthode utilisée avait été longue et laborieuse. Cependant, ce travail paraissait très suprenant pour de nombreuses personnes qui n'étaient pas familières avec l'intérêt des scientifiques à coordonner leurs capacités de séquençage du génome avec leurs capacités de synthèse du génome. Et il ne s'agit là que de la première des surprises comme nous le verrons avec la prochaine diapositive. 17

18 17. La synthèse du poliovirus(iii)
“Nous avons amélioré la méthodologie et raccourci de manière significative le temps nécessaire à l'assemblage précis de segments ADN de 5 à 6-kb obtenus à partir d'oligonucléotides synthétiques. Pour tester cette méthodologie, nous avons établi des conditions pour l'assemblage rapide (14 jours) du génome infectieux entier d'un bactériophage  X174 (5,386 bp) à partir d'un pool unique d'oligonucléotides synthétisés chimiquement...” Notes: En décembre 2003, la revue Science présentait un autre document, rédigé par Craig Venter et ses collègues qui révélèrent une méthode de synthèse bien plus rapide. En 2004, la revue Nature présentait un document rédigé par George Church et ses collègues qui décrivaient la synthèse génique par utilisation de puces programmables. Il n'y avait aucun doute sur l'évolution rapide en matière de capacités à synthétiser l'ADN. 18

19 18. Le virus de la grippe (iv)
“Le virus de la grippe A a été responsable d'une épidémie humaine très étendue car elle se transmet facilement entre êtres humains par voie aérienne. Les événements récents ont souligné le potentiel de la grippe A à être utilisée comme arme bioterroriste: l'extrême virulence du virus de la grippe A qui toucha la population de Hong Kong en 1997, et les développement de méthodes de laboratoire pour créer des virus de grippe A par l'introduction de matrices d'ADN sans l'aide d'un virus auxiliaire...” Notes: Cette citation est extraite de l'examen minutieux conduit par Robert Krug sur la possibilité d'utiliser la grippe comme arme biologique. Évidemment, ces inquiétudes se manifestèrent vivement lorsque l'on parvint à reproduire, en 2005, la grippe espagnole de 1918 (voir le prochain cours). Réf: Krug, M. R. (2003) The Potential Use of Influenza Virus as an Agent for Bioterrorism, Antiviral Research 57, Disponible sur: scription#description 19

20 19. La virulence de la variole (i)
“Le virus de la variole majeure (Variola major) est responsable de la variole, qui a un taux de mortalité de 30 à 40%, tandis que le virus de la vaccine (vaccinia virus), qui est utilisé comme vaccin humain contre la variole, ne provoque aucune maladie chez les sujets immunocompétents... Les deux virus ont des enzymes inhibitrices des réponses immunitaires – la protéine de contrôle du complément du virus de la vaccine (VCP) et les enzymes inhibitrices du complément de la variole (SPICE). Les auteurs se concentrèrent sur une comparaison des gènes qui codent cet inhibiteur...” Notes: Ce troisième exemple utilisé dans le rapport Fink mentionne un document rédigé par Rosengard et ses collègues sur une dimension de la viruence de la variole – un agent redoutable susceptible d'être utilisé dans la confection d'armes biologiques. 20

21 20. La virulence de la variole (ii)
“…Comme le virus de la variole n'est pas disponible vivant pour pouvoir être étudié, ils utilisèrent des techniques standards pour synthétiser le gène ''SPICE''. Ils découvrirent que celui du virus de la variole avait un degré de spécificité plus grand en tant que ''complément'' (substance complexe composée de plusieurs protéines) humain, et qu'il était presque cent fois plus actif que le ''VCP'' pour rendre inactif ce composé du système immunitaire humain (complément humain C3b)...” Notes: Une fois encore, le rapport trouve des raisons qui justifient le fait que ce travail aurait dû être conduit, mais comme nous l'avons vu dans le dernier cours, les membres du comité ont aussi préconisé le besoin d'avoir un mécanisme de surpervision des projets de recherche de ce type. Nous examinerons plus en détails les systèmes de supervision dans le cours 18. 21

22 Cours 15 Questions-types
1. Soutenez-vous le point de vue de Meselson selon lequel il existerait un risque important que les sciences de la vie soient principalement utilisées à des fins hostiles ? Si tel est le cas, quel est selon vous le moyen qui permettrait d'empêcher cette mauvaise utilisation ? Si vous écartez ce point de vue, exposez vos raisons et expliquez l'une d'elles en détail. 2. Exposez les grandes lignes de l'expérience sur la variole de la souris. Ce travail aurait-il dû être publié dans la littérature scientifique ? Justifiez votre réponse. 3. “La synthèse du virus de la polio effectuée par Wimmer n'était pas un exemple de recherche à risque de double usage préoccupante”. Argumentez. 4. Le virus de la grippe pourrait-il être utilisé comme un agent sérieux de terrorisme et de guerre biologiques ?

23 References (Slide 2) National Research Council (2004) Biotechnology Research in an Age of Terrorism. Washington: National Academies Press. Available from (Slide 4) National Research Council (2004) Biotechnology Research in an Age of Terrorism. Washington: National Academies Press. Available from (Slide 5 and 6) National Research Council (2004) Biotechnology Research in an Age of Terrorism. Washington: National Academies Press. Available from (Slide 7) Meselson, M (2000) Averting the Hostile Exploitation of Biotechnology, The CBW Conventions Bulletin, June 48, Available from

24 (Slide 8) National Research Council (2004) Biotechnology Research in an Age of Terrorism. Washington: National Academies Press. Available from (Slide 9) National Research Council (2004) Biotechnology Research in an Age of Terrorism. Washington: National Academies Press. Available from Jackson, R. J., Ramsay, A. J., Christensen, C. D., Beaton, S., Hall, D. F., and Ramshoaw, I. A. (2001) Expression of Mouse Interleukin-4 by a Recombinant Ectromelia Virus Suppresses Cytolytic Lymphocyte Responses and Overcomes Genetic Resistance to Mousepox. Journal of Virology, 75(3), 1205–1210. Available from National Research Council (2004) Biotechnology Research in an Age of Terrorism. Washington: National Academies Press. Available from

25 (Slide 12 and 13) National Research Council (2004) Biotechnology Research in an Age of Terrorism. Washington: National Academies Press. Available from (Slide 14) National Research Council (2004) Biotechnology Research in an Age of Terrorism. Washington: National Academies Press. Available from Bembridge, G. P., Lopez, J. A., Cook, R., Melero, J. A., and Taylor, G.. (1998) Recombinant Vaccinia Virus Coexpressing the F Protein of Respiratory Syncytial Virus (RSV) and Interleukin-4 (IL-4) Does Not Inhibit the Development of RSVSpecific Memory Cytotoxic T Lymphocytes, whereas Priming Is Diminished in the Presence of High Levels of IL-2 or Gamma Interferon, Journal of Virology 72(5): Available from Parker, S., Touchette, E., Oberle, C., Almond, M., Robertson, A., Trost, L. C., Lampert, B., Painter, G., and Buller, R. M.(2008) Efficacy of Therapeutic Intervention with an Oral Etherlipid Analogue of Cidofovir (CMX001) in a Lethal Mousepox Model. Antiviral Research 77(1): Available from

26 (Slide 15) National Research Council (2004) Biotechnology Research in an Age of Terrorism. Washington: National Academies Press. Available from Wimmer, E. (2007) The Test-Tube Synthesis of a Chemical Called Poliovirus, EMBO Reports Special Issue 7, 3-9. Available from Cello, J., Paul, A. V., and Wimmer, E. (2002) Chemical Synthesis of Poliovirus cDNA: Generation of Infectious Virus in the Absence of Natural Template, Science 297(5583), 1016 – Available from (Slide 16) National Research Council (2004) Biotechnology Research in an Age of Terrorism. Washington: National Academies Press. Available from

27 (Slide 17) Smith, H. O., Hutchison, C. A., Pfannkoch, C., and Venter, J. C. (2003) Generating a Synthetic Genome by Whole Genome Assembly: _X174 Bacteriophage from Synthetic Oligonucleotides, PNAS, 100(26), 15440– Available from Tian, J., Gong, H., Sheng, N., Zhou, X., Gulari, E., Gao, X., and Church, G.. (2004) Accurate multiplex gene synthesis from programmable DNA microchips, Nature, 432(23/30). Available from html (Slide 18) Krug, M. R. (2003) The Potential Use of Influenza Virus as an Agent for Bioterrorism, Antiviral Research 57, Available from 1852/description#description (Slide 19) Rosengard, A. M., Liu, Y., Nie, Z., and Jimenez, R. (2002) Variola virus immune evasion design: Expression of a highly efficient inhibitor of human complement, PNAS, 99(13), 8808–8813 Available from


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