LA PREECLAMPSIE. DEBATS ACTUELS

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1 LA PREECLAMPSIE. DEBATS ACTUELS
Pierre-Yves Robillard Néonatologie, Epidémiologie Périnatale Groupe Hospitalier Sud-Réunion Centre Hospitalier Régional de la Réunion JLGO, Liège, Septembre 2009

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3 WORKSHOP 2006 Réunion WORKSHOP 2008 Réunion

4 Morbidité des troubles Hypertensifs de la grossesse
10% Des grossesses dans le monde (environ 25 millions/an) 1ère cause du retard de croissance Intra-Uterin 1ère cause de la prématurité médicalement induite 1ère cause de décès maternel dans les pays développés (3ème dans les pays en voie de développement)

5 Evaluation de l’OMS http//www.who.int/reproductivehealth/publications
ECLAMPSIE (CONVULSIONS) grossesses/an. décès maternels/an. PREECLAMPSIE 7 millions de grossesses/an. décès maternels/an.

6 L’ECLAMPSIE au GHSR 2001-2008 33 éclampsies en 7 ans ½
(2 à 8 par an), 0,1% des naissances Taux naturel: 0,8 à 1% des naissances

7 MORBIDITE DE LA PREECLAMPSIE (GROUPE HOSPITALIER SUD-REUNION)
Contrôles Prééclampsies n= n= 639 Prématurité ,3% ,3% PN < 1000g ,5% ,4% PN < 1500g ,6% ,8% PN < 2500g ,5% ,0% Césariennes ,6% ,1% Décès fœtaux ,5% ,8% Transferts en néonatologie ,6% ,5%

8 Etapes principales dans la compréhension de la Prééclampsie
1903. Cooks & Briggs description de l’hypertension majeure des éclamptiques => découverte de l’HTA gravidique (Invention du brassard à tension en 1896 Riva-Rocci)

9 TOXEMIAS of PREGNANCY Kosmack GW 1931 THE TOXEMIAS of PREGNANCY William J Dieckmann 1952 GEOGRAPHICAL EPIDEMIOLOGY of THE TOXEMIAS of PREGNANCY M. Davies 1971 HYPERTENSIVE DISORDERS of PREGNANCY Leon C Chesley 1978 (2nd Ed. 1999) PREECLAMPSIA Ian MacGillivray 1983

10 Le Dogme du XXème siècle
Les troubles hypertensifs de la grossesse sont une maladie de primipares sans récurrence lors des autres grossesses

11 MAURICEAU 1694 LE TRAITE DES FEMMES GROSSES
« Les Primipares sont de loin à plus fort risque de convulsions que les multipares »

12 BOSSIER de SAUVAGES 1739 In PATHOLOGIA METHODICA Proposa le substantif
« ECLAMPSIE » Pour différencier cette pathologie de l’épilepsie commune

13 Etapes principales dans la compréhension de la Prééclampsie
1903. Cooks & Briggs description de l’hypertension majeure des éclamptiques => découverte de l’HTA gravidique. (Invention du brassard à tension en Riva-Rocci) Fin des années Double implantation trophoblastique R Pijnenborg

14 Failure of invasion of extravillous trophoblast cells in pre-eclampsia
Direct interaction of placental cells and tissues - this is where the graft is in contact What HLA antigens are there?

15 Pourquoi une double implantation trophoblastique que dans l’espèce humaine?
La Taille du cerveau foetal

16 Etapes principales dans la compréhension de la Prééclampsie
Cooks&Briggs découverte de l’HTA gravidique (1896 Riva-Rocci) Fin des années 1970 Double implantation trophoblastique. R Pijnenborg Fin des années Prééclampsie: maladie endothéliale généralisée J.Roberts. C Redman

17 PREDISPOSITION VASCULAIRE
Prédisposition génétique aux thrombophilies Déficit Antithrombine III Déficits en Protein C, protein S Résistance protéine C activée (mutation Facteur V Leiden) Hyperhomocystinémie Obesité Dyslipidémie Diabète. Résistance à l’insuline Syndrome des Antiphospholipides Diétètique (?)

18 Etapes principales dans la compréhension de la Prééclampsie
1903 Cooks&Briggs découverte de l’HTA gravidique (1896 Riva-Rocci) Fin des années Double implantation trophoblastique R. Pijnenborg Fin des années Prééclampsie: maladie endothéliale généralisée Roberts, Redman.   Maladie de couple Le «problème de la paternité»

19 THE “CHANGING PATERNITY” PROBLEM
1980 Ikedife. 74% of 46 eclamptic multiparae had changed the father (10% in ctrl multiparae) 1993 Robillard. 34 preeclamptic multiparae 62% new fathers vs 16% in 60 controls (retrospective study) 1994 Robillard. 72 gestational hypertensive multiparas, vs 633 controls multiparas (prospective cohort) 66.7% new fathers gestational HBP vs 24% in ctrls 2000 Tubbergen 333 multiparous women with hypertension, control group 182 multiparous.paternity OR [ ] preeclampsia Changing paternity OR [ ] HELLP

20 THE "SEXUAL COHABITATION" PROBLEM
1977 Marti & Hermann. "Immunogestosis: a new etiologic concept of 'essential' EPH gestosis, with special consideration of the primigravid patient". 83 primigravidas, 38 hypertensive, 55 controls Average intercourse before conception 59.4 vs 191.1, p < 1994 Robillard. Prospective study in the Caribbean

21 Gestational HBP risk(%). 957 patients

22 Cohabitation before conception (months)
Robillard et al, Lancet 1994 1.0 >12 4.2 ( ) 9-12 5.9 ( ) 5-8 11.6 ( ) 0-4 Adjusted OR (95% CI)* Cohabitation before conception (months) *adjusted for age, gravidity, partnership status, education and ethnic origin

23 Einarsson et al Am. J. Obstet Gynecol. 2003 188:1241
1.0 >12 months 1.2 [ ] 9-12 months 8.9 [ ] 5-8 months 17.1 [ ]* 0-4 months OR (95% CI) Duration of cohabitation *p=.004 Wald Chi-Square test for trend statistically significant (p=.002)

24 Exposure  6/12 compared to > 6/12 period
South African Study. Effect of sexual cohabitation (exposure to sperm antigens?) Exposure  6/12 compared to > 6/12 period Primigravid women:  6/12 OR 1.8 (95% CI, ) Multigravid women:  6/12 OR 3.9 (95% CI, ) P = 0.02

25 Revisiting the epidemiological
standard of preeclampsia: primigravidity or primipaternity? PY Robillard, G. Dekker, T. Hulsey European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology ;84:37-41

26 « NOUVEAU PARADIGME » Les Troubles hypertensifs de la grossesse sont plutôt une maladie des nouveaux couples concevant rapidement une première grossesse aprés le début de leur cohabitation sexuelle QUE la “maladie des primipares” seulement

27 Yes No Possible Possible** Yes* deliveries ** drop in primigravid
* In case same father only Yes No IV donor sperm Change Paternity Possible Geographic variations Variations/ethnic groups Variations during time Possible** Variations during wars Unmarried preponderance Young mothers, teenage No social-status influence Yes* Previous pregnancy protective Primigravid preponderance Primipaternity model Primigravidity

28 2 MAIN PREDICTIONS 1) Miscarriages and abortions are protective in successive pregnancies only if all pregnancies are from the same father. Abortion, changed paternity, and risk of preeclampsia in nulliparous women. Saftlas et al. Am. J. Epidemiol (12); 2) Artificial donor insemination (and not regular husband) and oocyte donations should be at high risk of PE

29 Epidemiological findings which support the relationship between pre-eclampsia and tolerance system
6) Frequency of pre-eclampsia in the cases of donated gametes is very high. Frequency of Preeclampsia donated spermatozoa 18.2% semi-allograft semen exposure(-) ovum donation 16.0% allograft semen exposure(+) donated embryo 33.0% allograft semen exposure(-) (Salha et al. Hum Reprod 1999;14: ) Allograft pregnancy such as donated embryo is a great risk of preeclampsia.

30 COHABITATION COURTE AVANT CONCEPTION. PLAUSIBILITE BIOLOGIQUE
Tolérance Immunologique à “l’hémigreffe foetale”. Pathologie de couple Exposition au sperme.

31 Last decade: Advances in immunology of preeclampsia
Lack of HLA-G (1990’s) Role of cytokines (Th1/Th2) (1990’s)

32 Immune imbalance and pregnancy failure
Rejection Th1 Tolerance Th2 implantation failure ~5% spontaneous abortion ~10% pre-eclampsia ~3% normal

33 Last decade: Advances in immunology of preeclampsia
Lack of HLA-G (1990’s) Role of cytokines (Th1/Th2) (1990’s) Immunological role of sperm (TGF β) Sarah Robertson (1998)

34 II. Exposition au sperme Sarah Robertson
Seminal « priming » for protection from pre-eclampsia- A unifying hypothesis J Reprod Immunol :

35 TGF TGF drives maternal immune ‘tolerance’ day 1 day 5 BLOOD
Lymph node DECIDUA DC M UTERUS Embryo day 1 day 5 TGF

36 Last decade: Advances in immunology of preeclampsia
Lack of HLA-G (1990’s) Role of cytokines (Th1/Th2) (1990’s) Immunological role of sperm (TGF β) Sarah Robertson (1998) Pivotal role of NK cells (implantation and angiogenesis) BA.Croy, A. Moffett, S. Hiby ( )

37 III Cellules immunes gérant le processus: Les NK cells. Ann CROY
Can murine uterine NK cells give insights into the pathogenesis of preeclampsia? J Soc Gynecol Investig (1):12-20 . Where now for the Th1/Th2 paradigm of the gestational uterus? J Reprod Immunol (1):3-7 . Decidual NK cells: key regulators of placental development (a review) J Reprod Immunol (1-2):

38 Les NK cells sont le principal type de leucocytes présents dans l’endomètre au moment de l’implantation et dans la decidua au début de la grossesse quand le placenta est établi.

39 Decidual Leukocytes 70% CD56bright NK cells 20% CD14+ Macrophages
1% Dendritic Cells 10% T cells Rare B cells

40 IV Compatibilté dans le système inné: L’HLA Trophoblastique
Les molécules HLA de type I existent sur la majorité de cellules nucléées A B C E F Au niveau du Trophoblaste (à moitié paternel) HLA de type I C E G A nd B for graft rejection Function of G? C is of interest because it is polymporphic……..

41 NK CELLS/trophoblast HLA-C
Grande diversité des recepteurs KIR (Killer- cell immunoglobulin-like receptors) Chaque grossesse va mettre en jeu des combinaisons différentes d’HLA-C foetal (père) et des récepteurs KIR maternels Moffett-King Nature Rev Immunol 2002 (2): 975 Chaque grossesse représente une interaction spécifique et unique au niveau d’un couple ne mettant pas en jeu les lymphocytes T

42 Maternal KIR and fetal HLA-C genes « mismatching »
Combination of maternal KIR and fetal HLA-C genes influence the risk of preeclampsia and reproductive success Hiby, Moffett-King et al. J Experimental Medicine Octobre 2004

43 Activating signal from maternal KIR is beneficial if HLA-C Group 2 is presented in fetus
Normal Pre-eclampsia NK cell NK cell + AA genotype Activating KIR HLA-C2 epitope Troph Troph Activating Signal favours trophoblast invasion

44 Last decade: Advances in immunology of preeclampsia
Lack of HLA-G (1990’s) Role of cytokines (Th1/Th2) (1990’s) Immunological role of sperm (TGF β) Sarah Robertson (1998) Pivotal role of NK cells (implantation and angiogenesis) BA.Croy, A. Moffett, S. Hiby ( ) Dysregulation of angiogenic factors by complement activation Girardi et al JEM (9): Role of hyperglycosylated HCG (≈ 2007) Role of regulatory T-cells (T-Reg) (≈ 2006)

45 V. Le Problème majeur: LA MEMOIRE IMMUNOLOGIQUE
Les LYMPHOCYTES T Régulateurs

46 VI. Est-ce que tout est un problème immunologique dans la prééclampsie?
Probalement que NON

47 Gestational HBP risk(%). 957 patients

48 PREDISPOSITION VASCULAIRE
Prédisposition génétique aux thrombophilies Déficit Antithrombine III Déficits en Protein C, protein S Résistance protéine C activée (mutation Facteur V Leiden) Hyperhomocystinémie Obesité Dyslipidémie Diabète. Résistance à l’insuline Syndrome des Antiphospholipides Diétètique (?)

49 GRADIENT EN FONCTION De l’ÂGE MATERNEL
1998 Lie. Registre des naissances Norvège 1,7 million de naissances. BMJ 1998;316: Incidence 30% d’augmentation tous les 5 ans d’âges maternels. facteur 15-19 ans 20-24 ans 25-29 ans 30-34 ans 35-39 ans 40-44 ans

50 Hypothèse: Cette augmentation en fonction de l’âge est due à l’expression des facteurs génétiques aux thrombophilies et maladies vasculaires MAIS, chez les femmes jeunes (15-25 ou ans) Le problème de la PATERNITE est PREPONDERANT.

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52 VII. La Clé de l’énigme se trouve dans la détermination du “FACTEUR X” responsable de la maladie endothéliale généralisée chez les mères prééclamptiques

53 Les Principaux candidats actuels

54 sEng weeks before onset of symptoms
Levine et al, NEJM, 2006

55 Placenta prééclamptique surchargé en glycogène
(> diabète gestationnel) Hyperproduction des IPG-P dans la prééclampsie (retrouvés au niveau urinaire chez la femme prééclamptique) RADEMACHER TW (Oxford), Sciocia (Bari, Italie)

56 WORKSHOP 2002 Mauritius Island

57 WORKSHOP 2004 Réunion

58 WORKSHOP 2006 Réunion

59 WORKSHOP 2006 Réunion WORKSHOP 2008 Réunion