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LA PREECLAMPSIE. DEBATS ACTUELS LA PREECLAMPSIE. DEBATS ACTUELS Pierre-Yves Robillard Pierre-Yves Robillard Néonatologie, Epidémiologie Périnatale Néonatologie,

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1 LA PREECLAMPSIE. DEBATS ACTUELS LA PREECLAMPSIE. DEBATS ACTUELS Pierre-Yves Robillard Pierre-Yves Robillard Néonatologie, Epidémiologie Périnatale Néonatologie, Epidémiologie Périnatale Groupe Hospitalier Sud-Réunion Groupe Hospitalier Sud-Réunion Centre Hospitalier Régional de la Centre Hospitalier Régional de la Réunion Réunion JLGO, Liège, Septembre 2009 JLGO, Liège, Septembre 2009

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3 WORKSHOP 2006 Réunion WORKSHOP 2008 Réunion

4 Morbidité des troubles Hypertensifs de la grossesse 10% Des grossesses dans le monde (environ 25 millions/an) (environ 25 millions/an) 1ère cause du retard de croissance Intra-Uterin 1ère cause de la prématurité médicalement induite 1ère cause de décès maternel dans les pays développés (3ème dans les pays en voie de développement)

5 Evaluation de lOMS http//www.who.int/reproductivehealth/publications ECLAMPSIE (CONVULSIONS) grossesses/an décès maternels/an. PREECLAMPSIE 7 millions de grossesses/an décès maternels/an.

6 LECLAMPSIE au GHSR éclampsies en 7 ans ½ 33 éclampsies en 7 ans ½ (2 à 8 par an), 0,1% des naissances (2 à 8 par an), 0,1% des naissances Taux naturel: 0,8 à 1% des naissances Taux naturel: 0,8 à 1% des naissances

7 MORBIDITE DE LA PREECLAMPSIE (GROUPE HOSPITALIER SUD-REUNION) MORBIDITE DE LA PREECLAMPSIE (GROUPE HOSPITALIER SUD-REUNION) Contrôles Prééclampsies Contrôles Prééclampsies n= n= 639 n= n= 639 Prématurité 11,3% 67,3% PN < 1000g 1,5% 11,4% PN < 1500g 2,6% 28,8% PN < 2500g 12,5% 75,0% Césariennes 16,6% 69,1% Décès fœtaux 1,5% 3,8% Transferts en néonatologie 6,6% 53,5% néonatologie 6,6% 53,5%

8 Etapes principales dans la compréhension de la Prééclampsie Etapes principales dans la compréhension de la Prééclampsie Cooks & Briggs description de lhypertension majeure des éclamptiques => découverte de lHTA gravidique. (Invention du brassard à tension en 1896 Riva-Rocci) Cooks & Briggs description de lhypertension majeure des éclamptiques => découverte de lHTA gravidique. (Invention du brassard à tension en 1896 Riva-Rocci)

9 TOXEMIAS of PREGNANCY Kosmack GW 1931 Kosmack GW 1931 THE TOXEMIAS of PREGNANCY William J Dieckmann 1952 William J Dieckmann 1952 GEOGRAPHICAL EPIDEMIOLOGY of THE TOXEMIAS of PREGNANCY M. Davies 1971 HYPERTENSIVE DISORDERS of PREGNANCY Leon C Chesley 1978 (2 nd Ed. 1999) Leon C Chesley 1978 (2 nd Ed. 1999) PREECLAMPSIA Ian MacGillivray 1983

10 Le Dogme du XXème siècle Le Dogme du XXème siècle Les troubles hypertensifs de la grossesse sont une maladie de primipares sans récurrence lors des autres grossesses sans récurrence lors des autres grossesses

11 MAURICEAU 1694 MAURICEAU 1694 LE TRAITE DES FEMMES GROSSES LE TRAITE DES FEMMES GROSSES « Les Primipares sont de loin à plus « Les Primipares sont de loin à plus fort risque de convulsions que les fort risque de convulsions que les multipares » multipares »

12 BOSSIER de SAUVAGES 1739 BOSSIER de SAUVAGES 1739 In PATHOLOGIA METHODICA In PATHOLOGIA METHODICA Proposa le substantif Proposa le substantif « ECLAMPSIE » « ECLAMPSIE » Pour différencier cette pathologie de Pour différencier cette pathologie de lépilepsie commune lépilepsie commune

13 Etapes principales dans la compréhension de la Prééclampsie Etapes principales dans la compréhension de la Prééclampsie Cooks & Briggs description de lhypertension majeure des éclamptiques => découverte de lHTA gravidique. (Invention du brassard à tension en 1896 Riva-Rocci) Cooks & Briggs description de lhypertension majeure des éclamptiques => découverte de lHTA gravidique. (Invention du brassard à tension en 1896 Riva-Rocci) Fin des années Double implantation trophoblastique. R Pijnenborg

14 Failure of invasion of extravillous trophoblast cells in pre-eclampsia

15 Pourquoi une double implantation trophoblastique que dans l esp è ce humaine? Pourquoi une double implantation trophoblastique que dans l esp è ce humaine? La Taille du cerveau foetal La Taille du cerveau foetal

16 Etapes principales dans la compréhension de la Prééclampsie Etapes principales dans la compréhension de la Prééclampsie 1903 Cooks&Briggs découverte de lHTA gravidique (1896 Riva-Rocci) Fin des années 1970 Double implantation trophoblastique. R Pijnenborg Fin des années 1980 Prééclampsie: maladie endothéliale généralisée J.Roberts. C Redman

17 PREDISPOSITION VASCULAIRE PREDISPOSITION VASCULAIRE Prédisposition génétique aux thrombophilies Déficit Antithrombine III Déficits en Protein C, protein S Résistance protéine C activée (mutation Facteur V Leiden) HyperhomocystinémieObesitéDyslipidémie Diabète. Résistance à linsuline Syndrome des Antiphospholipides Diétètique (?)

18 Etapes principales dans la compréhension de la Prééclampsie Etapes principales dans la compréhension de la Prééclampsie 1903 Cooks&Briggs découverte de lHTA gravidique (1896 Riva-Rocci) Fin des années 1970 Double implantation trophoblastique R. Pijnenborg Fin des années 1980 Prééclampsie: maladie endothéliale généralisée. Roberts, Redman Maladie de couple Le «problème de la paternité»

19 THE CHANGING PATERNITY PROBLEM 1980 Ikedife. 74% of 46 eclamptic multiparae had changed the father (10% in ctrl multiparae) 1993 Robillard. 34 preeclamptic multiparae 62% new fathers vs 16% in 60 controls (retrospective study) 1994 Robillard. 72 gestational hypertensive multiparas, vs 633 controls multiparas (prospective cohort) 66.7% new fathers gestational HBP vs 24% in ctrls 2000 Tubbergen 333 multiparous women with hypertension, control group 182 multiparous.paternity OR 8.6 [ ] preeclampsia Changing paternity OR 8.6 [ ] preeclampsia Changing paternity OR 10.9 [ ] HELLP

20 THE "SEXUAL COHABITATION" PROBLEM 1977 Marti & Hermann. "Immunogestosis: a new etiologic concept of 'essential' EPH gestosis, with special consideration of the primigravid patient". 83 primigravidas, 38 hypertensive, 55 controls Average intercourse before conception 59.4 vs 191.1, p < Robillard. Prospective study in the Caribbean

21 Gestational HBP risk(%). 957 patients

22 1.0> ( ) ( ) ( ) 0-4 Adjusted OR (95% CI)* Cohabitation before conception (months) *adjusted for age, gravidity, partnership status, education and ethnic origin Robillard et al, Lancet 1994

23 Einarsson et al Am. J. Obstet Gynecol :1241 Einarsson et al Am. J. Obstet Gynecol : >12 months 1.2 [ ] 9-12 months 8.9 [ ] 5-8 months 17.1 [ ]* 0-4 months OR (95% CI) Duration of cohabitation *p=.004 Wald Chi-Square test for trend statistically significant (p=.002)

24 South African Study. Effect of sexual cohabitation (exposure to sperm antigens?) Exposure 6/12 compared to > 6/12 period Primigravid women: 6/12OR 1.8 (95% CI, ) Multigravid women: 6/12OR 3.9 (95% CI, ) P = 0.02

25 Revisiting the epidemiological Revisiting the epidemiological standard of preeclampsia: standard of preeclampsia: primigravidity or primipaternity? primigravidity or primipaternity? PY Robillard, G. Dekker, T. Hulsey PY Robillard, G. Dekker, T. Hulsey European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 1999;84:37-41 European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 1999;84:37-41

26 « NOUVEAU PARADIGME » Les Troubles hypertensifs de la grossesse sont plutôt une maladie des nouveaux couples concevant rapidement une première grossesse aprés le début de leur cohabitation sexuelle Les Troubles hypertensifs de la grossesse sont plutôt une maladie des nouveaux couples concevant rapidement une première grossesse aprés le début de leur cohabitation sexuelle QUE la maladie des primipares QUE la maladie des primipares seulement seulement

27 deliveries ** drop in primigravid * In case same father only YesNo IV donor sperm YesNo Change Paternity PossibleNo Geographic variations PossibleNo Variations/ethnic groups PossibleNo Variations during time YesPossible** Variations during wars YesNo Unmarried preponderance YesNo Young mothers, teenage YesYes No social-status influence Yes*Yes Previous pregnancy protective YesYes Primigravid preponderance Primipaternity model Primigravidity

28 2 MAIN PREDICTIONS 1) Miscarriages and abortions are protective in successive pregnancies only if all pregnancies are from the same father. 1) Miscarriages and abortions are protective in successive pregnancies only if all pregnancies are from the same father. Abortion, changed paternity, and risk of preeclampsia in nulliparous women. Abortion, changed paternity, and risk of preeclampsia in nulliparous women. Saftlas et al. Saftlas et al. Am. J. Epidemiol (12); ) Artificial donor insemination (and not regular husband) and oocyte donations should be at high risk of PE 2) Artificial donor insemination (and not regular husband) and oocyte donations should be at high risk of PE

29 Frequency of Preeclampsia ovum donation donated embryo (Salha et al. Hum Reprod 1999;14: ) 16.0% 33.0% donated spermatozoa 18.2% Epidemiological findings which support the relationship between pre-eclampsia and tolerance system 6) Frequency of pre-eclampsia in the cases of donated gametes is very high. Allograft pregnancy such as donated embryo is a great risk of preeclampsia. semi-allograft semen exposure(-) allograft semen exposure(+) allograft semen exposure(-)

30 COHABITATION COURTE AVANT CONCEPTION. PLAUSIBILITE BIOLOGIQUE COHABITATION COURTE AVANT CONCEPTION. PLAUSIBILITE BIOLOGIQUE Tolérance Immunologique à lhémigreffe foetale. Pathologie de couple Tolérance Immunologique à lhémigreffe foetale. Pathologie de couple Exposition au sperme. Exposition au sperme.

31 Last decade: Advances in immunology of preeclampsia Last decade: Advances in immunology of preeclampsia Lack of HLA-G (1990s) Lack of HLA-G (1990s) Role of cytokines (Th1/Th2) (1990s) Role of cytokines (Th1/Th2) (1990s)

32 Immune imbalance and pregnancy failure normal pre-eclampsia ~3% spontaneous abortion ~10% implantation failure ~5% Rejection Th1 Tolerance Th2

33 Last decade: Advances in immunology of preeclampsia Last decade: Advances in immunology of preeclampsia Lack of HLA-G (1990s) Lack of HLA-G (1990s) Role of cytokines (Th1/Th2) (1990s) Role of cytokines (Th1/Th2) (1990s) Immunological role of sperm (TGF β) Sarah Robertson (1998) Immunological role of sperm (TGF β) Sarah Robertson (1998)

34 II. Exposition au sperme Sarah Robertson Seminal « priming » for protection from pre-eclampsia- A unifying hypothesis Seminal « priming » for protection from pre-eclampsia- A unifying hypothesis J Reprod Immunol : J Reprod Immunol :

35 TGF DC M Lymph node BLOOD DECIDUA UTERUS Embryo day 1day 5 TGF drives maternal immune tolerance

36 Last decade: Advances in immunology of preeclampsia Last decade: Advances in immunology of preeclampsia Lack of HLA-G (1990s) Lack of HLA-G (1990s) Role of cytokines (Th1/Th2) (1990s) Role of cytokines (Th1/Th2) (1990s) Immunological role of sperm (TGF β) Sarah Robertson (1998) Immunological role of sperm (TGF β) Sarah Robertson (1998) Pivotal role of NK cells (implantation and angiogenesis) BA.Croy, A. Moffett, S. Hiby ( ) Pivotal role of NK cells (implantation and angiogenesis) BA.Croy, A. Moffett, S. Hiby ( )

37 III Cellules immunes gérant le processus: Les NK cells. Ann CROY Can murine uterine NK cells give insights into the pathogenesis of preeclampsia? Can murine uterine NK cells give insights into the pathogenesis of preeclampsia? J Soc Gynecol Investig (1):12-20 J Soc Gynecol Investig (1): Where now for the Th1/Th2 paradigm of the gestational uterus? J Reprod Immunol (1):3-7 J Reprod Immunol (1):3-7. Decidual NK cells: key regulators of placental development (a review) J Reprod Immunol (1-2): J Reprod Immunol (1-2):

38 Les NK cells Les NK cells sont le principal type de leucocytes présents dans lendomètre au moment de limplantation et dans la decidua au début de la grossesse quand le placenta est établi.

39 Decidual Leukocytes 70% CD56 bright NK cells 70% CD56 bright NK cells 20% CD14 + Macrophages 20% CD14 + Macrophages 1% Dendritic Cells 1% Dendritic Cells 10% T cells 10% T cells Rare B cells Rare B cells

40 IV Compatibilté dans le système inné: LHLA Trophoblastique Les molécules HLA de type I existent sur la majorité de cellules nucléées Les molécules HLA de type I existent sur la majorité de cellules nucléées A B C E F Au niveau du Trophoblaste (à moitié paternel) HLA de type I Au niveau du Trophoblaste (à moitié paternel) HLA de type I C E G C E G

41 NK CELLS/trophoblast HLA-C Grande diversité des recepteurs KIR (Killer- cell immunoglobulin-like receptors) Grande diversité des recepteurs KIR (Killer- cell immunoglobulin-like receptors) Chaque grossesse va mettre en jeu des combinaisons différentes dHLA-C foetal (père) et des récepteurs KIR maternels Chaque grossesse va mettre en jeu des combinaisons différentes dHLA-C foetal (père) et des récepteurs KIR maternels Moffett-King Moffett-King Nature Rev Immunol 2002 (2): 975 Nature Rev Immunol 2002 (2): 975 Chaque grossesse représente une interaction spécifique et unique au niveau dun couple ne mettant pas en jeu les lymphocytes T Chaque grossesse représente une interaction spécifique et unique au niveau dun couple ne mettant pas en jeu les lymphocytes T

42 Maternal KIR and fetal HLA-C genes « mismatching » Combination of maternal KIR and fetal HLA-C genes influence the risk of preeclampsia and reproductive success Combination of maternal KIR and fetal HLA-C genes influence the risk of preeclampsia and reproductive success Hiby, Moffett-King et al. J Experimental Medicine Octobre 2004 Hiby, Moffett-King et al. J Experimental Medicine Octobre 2004

43 Activating signal from maternal KIR is beneficial if HLA-C Group 2 is presented in fetus NK cell Troph + NK cell Troph Activating KIR HLA-C2 epitope Activating Signal favours trophoblast invasion Normal Pre-eclampsia AA genotype

44 Last decade: Advances in immunology of preeclampsia Last decade: Advances in immunology of preeclampsia Lack of HLA-G (1990s) Lack of HLA-G (1990s) Role of cytokines (Th1/Th2) (1990s) Role of cytokines (Th1/Th2) (1990s) Immunological role of sperm (TGF β) Sarah Robertson (1998) Immunological role of sperm (TGF β) Sarah Robertson (1998) Pivotal role of NK cells (implantation and angiogenesis) BA.Croy, A. Moffett, S. Hiby ( ) Pivotal role of NK cells (implantation and angiogenesis) BA.Croy, A. Moffett, S. Hiby ( ) Dysregulation of angiogenic factors by complement activation Girardi et al JEM (9): Dysregulation of angiogenic factors by complement activation Girardi et al JEM (9): Role of hyperglycosylated HCG ( 2007) Role of hyperglycosylated HCG ( 2007) Role of regulatory T-cells (T-Reg) ( 2006) Role of regulatory T-cells (T-Reg) ( 2006)

45 V. Le Problème majeur: LA MEMOIRE IMMUNOLOGIQUE Les LYMPHOCYTES T Régulateurs Les LYMPHOCYTES T Régulateurs

46 VI. Est-ce que tout est un problème immunologique dans la prééclampsie? Probalement que NON Probalement que NON

47 Gestational HBP risk(%). 957 patients

48 PREDISPOSITION VASCULAIRE PREDISPOSITION VASCULAIRE Prédisposition génétique aux thrombophilies Déficit Antithrombine III Déficits en Protein C, protein S Résistance protéine C activée (mutation Facteur V Leiden) HyperhomocystinémieObesitéDyslipidémie Diabète. Résistance à linsuline Syndrome des Antiphospholipides Diétètique (?)

49 GRADIENT EN FONCTION De lÂGE MATERNEL 1998 Lie. Registre des naissances Norvège ,7 million de naissances. BMJ 1998;316: Incidence 30% daugmentation tous les 5 ans dâges maternels. Incidence 30% daugmentation tous les 5 ans dâges maternels.facteur ans ans ans ans ans ans

50 Hypothèse: Cette augmentation en fonction de lâge est due à lexpression des facteurs génétiques aux thrombophilies et maladies vasculaires MAIS, chez les femmes jeunes (15-25 ou ans) Le problème de la PATERNITE est PREPONDERANT.

51

52 VII. La Clé de lénigme se trouve dans la détermination du FACTEUR X responsable de la maladie endothéliale généralisée chez les mères prééclamptiques

53 Les Principaux candidats actuels

54 P<0.001 sEng weeks before onset of symptoms Levine et al, NEJM, 2006

55 Placenta prééclamptique surchargé en glycogène Placenta prééclamptique surchargé en glycogène (> diabète gestationnel) (> diabète gestationnel) Hyperproduction des IPG-P dans la prééclampsie (retrouvés au niveau urinaire chez la femme prééclamptique) Hyperproduction des IPG-P dans la prééclampsie (retrouvés au niveau urinaire chez la femme prééclamptique) RADEMACHER TW (Oxford), RADEMACHER TW (Oxford), Sciocia (Bari, Italie) Sciocia (Bari, Italie)

56 WORKSHOP 2002 Mauritius Island

57 WORKSHOP 2004 Réunion

58 WORKSHOP 2006 Réunion

59 WORKSHOP 2008 Réunion


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