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Jean-François TIMSIT Réanimation médicale CHU Albert Michallon INSERM/UJF U823 Grenoble Stratégies thérapeutiques des infections à C. difficile en réanimation.

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1 Jean-François TIMSIT Réanimation médicale CHU Albert Michallon INSERM/UJF U823 Grenoble Stratégies thérapeutiques des infections à C. difficile en réanimation Lyon, DESCQ Janvier 2010

2 Pré-requis Responsable de 30% des cas de diarrhée post antibiotiques Responsable de 50 à 80% des cas de colite associée aux antibiotiques Responsable de 95% des cas de CPM Cause la plus importante de diarrhée nosocomiale dorigine bactérienne Manifestations cliniques très variées: portage asymptomatique, diarrhée modérée à CPM gravissime Rechutes fréquentes

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4 Thelestham M., Cur. Topics in Microbiol. and Immuno., 2000, 250, Poxton IR, CMI 2001, 7,

5 Virulence Large clostridial toxines (LCT +++) –Toxine A enterotoxine (tcdA) –Toxine B cytotoxine (tcdB) –Toxine binaire (ADP ribosyl transferase) CDTa sous-unité enzymatique CDTb sous-unité ligand

6 Lancet 2005, 366,

7 NEJM, Dec 8, 2005, Vol. 353 (23), Levofloxacin MICs for Current Isolates Figure 3. Distribution of Minimum Inhibitory Concentrations of Levofloxacin for Current (Obtained after 2000) BI/NAP1 and Non-BI/NAP1 Clostridium difficile Isolates.

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12 incidence formes graves mortalité attribuable virulence résistance aux antibiotiques (FQ, EM) récidives après metronidazole Que se passe t-il?

13 Pepin J et al

14 Pepin et al CMAJ 2004;171:466

15 NEJM, Dec 8, 2005, Vol. 353 (23), Age Specific Incidence and Mortality Attributed to C. difficile

16 C. Difficile: Risk of death in the hospital 409 death in Quebec (8%) August 2004-August 2005: 8673 cases of C. difficile recorded. Pepin et al – CMAJ 2005; 173:1037 (*) matched for sex, age charlson index, LOS 16,7%

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20 Figure 1 – Signalements d'infection à Clostridium difficile, par mois, France métropolitaine, avril 2007 à décembre 2008 (N=331)

21 Figure 2 (bis) – Souches de C. difficile caractérisées par le CNR, par mois, France, avril 2007 à décembre 2008 (N=955)

22 Figure 3 – Souches de Clostridium difficile caractérisées par le CNR, par région dorigine, France, avril 2007 à décembre 2008 (N=949)

23 TRT Cl difficile R é hydratation et arrêt ATB Pas de modificateurs du transit ou d anti-secr é toires Metronidazole per os ou vancomycine? Autres traitements? Timing de la chirurgie pour les formes les plus graves? Prévention : –Saccharomyces boulardii –Immunotherapie –Mesure hygiène,manuportage

24 Gravité clinique et poursuite des ATB Modena S et al. J Clin Gastroenterol 2006; 40: 49-54

25 Impact de lacidité gastrique sur Clostridium difficile? Temps 0Après 1 h dincubation dans du liquide gastrique Après 3 h dincubation Log 10 cfu/ml KlebsiellaCandidaSpores de Clostridium difficile Oui: CMAJ 2004 Dial S Risk of clostridium difficile diarrhea among hospital inpatients prescribed proton pup inhibitors: cohort and case control studies Oui : Dubberke - CID2007; Bishara et al – JHI 2008 Non: ICAAC Daprès J. Pépin, communication orale 539

26 Vancomycine ou metronidazole Vancomycine –CMI 90 : mg/l –La plus haute jamais rapportée: 16 mg/L Metronidazole –CMI 2 mg/L –Pelaez 2005: 415 souches CMI 90 4mg/L CMI > 32:6% cas –Mais pas de corrélation bio-clinique Wang et al – Diagn Microbiol Infect Dis 1999; 34:1; Aspevall et al – AAC 2006; 50:1890; Pelaez et al – AAC 2005; 49:1147

27 PK metronidazole Oral Metronidazole –Absorption rapide: pic 1-2 h paroi colique –Concentration fécale Diarrhée liquide: 9.3 µg/g (range ) Selles moulées:1.2 µg/g (range ) Porteurs asymptomatiques 0 IV Metronidazole –3 patients 6.3 µg/g à 24 µg/g –Données cliniques publiées anecdotiques Bolton RP et al – Gut 1986; 27:1169; Dion YM et al – Ann Surg 1980; 192:221; Johnson S et al – Ann Intern Med 1992; 117:297

28 PK Vancomycine Oral Vancomycine –Pos :125 mg X 4 > 3000 µg/g dans les selles –Atteint la valve ileo-caecale en moins de 6 heures –En cas dileus???? Pic retardé??? Posologies plus élevées IV Vancomycine –0 Pepin J - Clin Infect Dis 2008; 46:1493; Johnson et al – Ann Intern Med 1992; 117:297; Tedesco F – Lancet :226

29 Vancomycine ou metronidazole: ERV? ERV C dif VAN IV VAN Per Os MET Durée séjour C3G, FQ +/- + +

30 Vancomycine ou metronidazole: ERV? ERV Quebec, épidemie de C dif O27 vancomycine per os conseillée Jette et al- Rapport 2004 Institut national de santé publique du Québec

31 Both Oral Metronidazole and Oral Vancomycin Promote Persistent Overgrowth of Vancomycin-Resistant Enterococci during Treatment of Clostridium difficile-Associated Disease Al-Nassir WN – AAC 2008; 2403

32 Vancomycine ou metronidazole: coûts? Metronidazole PO 10j $20 Vanco suspension orale $ Mais Vanco IV $45 Coûts CHU Grenoble VANCOMYCINE 1G PDR LYO INJ : 3.21 VANCOMYCINE 125MG PDR LYO INJ : 1,79 VANCOMYCINE voie orale nest plus commercialisée FLAGYL 4% SUSP BUV : 3.33 METRONIDAZOLE BBM 0,5% INJ FL 100ML : 0,39 …

33 Traitement « classique » de la diarrhée à CD Standard: –Metronidazole per os pendant 7 à 10 jours –400 mg x 3/jour Option: –Vancomycine per os, 7 à 10 jours –125 mg x 4/jour –Doses plus élevées pour les épisodes sévères –Standard (?) pour les patients avec albumine <25 g/l En USI La résistance clinique de CD au metronidazole et à la vancomycine nest pas rapportée … mais le changement dantibiotiques est recommandé par certains en cas de persistance des symptômes au delà dune semaine

34 Increasing Risk of Relapse after Treatment of Clostridium difficile Colitis in Quebec, Canada Clinical Infectious Diseases 2005;40: Probabilities of recurrence among patients with Clostridium difficile associated diarrhea treated with only metronidazole, comparing to (top). Treatment with only vancomycin during to (bottom)

35 Traitement des diarrhées à CD : échecs et rechutes/récidives Aslam S et al. Lancet Infect Dis 2005; 5:

36 Clinical Infectious Diseases 2005; 40:1598– Augmentation du taux de récidive sous metronidazole des études récentes par rapport aux études randomisées anciennes Peut-être partiellement liée à une population plus âgée et plus immunodéprimée Peut-être partiellement liée au clone O27 - Bien que lefficacité de la vancomycine dans les études récentes semble inchangée Molécule sous surveillance

37 A Comparison of Vancomycin and Metronidazole for the Treatment of Clostridium difficile –Associated Diarrhea, Stratified by Disease Severity Zar – CID 2007 Monocentrique 8 ans 172 inclusions 150 analysables pour le CJP (87%)

38 A Comparison of Vancomycin and Metronidazole for the Treatment of Clostridium difficile –Associated Diarrhea, Stratified by Disease Severity Zar FA et al - CID 2007: *:Resolution of diarrhea by day 6 of treatment and a negative result of a C. d toxin A assay at days 6 and 10 of treatment Relapse 9/66(14)5/69 (7)14/13 (10).27 * Monocentrique 8 ans 172 inclusions 150 analysables pour le CJP (87%)

39 Vanco or metronidazole? Bishara et al- CID 2007:45 (15 December)

40 Quebec, , n=1616 Metronidazole 1360 vs vancomycin 219, both 37 Definition: Severe/complicated CDAD (a)death d30, (b) septic shock, (c) megacolon, (d) perforation, or (e) emergency colectomy RF of S-CDAD: age>or=65 yr, male sex, immunosuppression, hospital acquisition, tube feeding, short duration of diarrhea, fever, elevated leukocytosis, or creatinine. Decrease in S-CDAD: (NAP1/O27) Adjusted risk of S-CDAD Vanco:AOR 0.21, 95% CI , P= Vanco: AOR 0.90, 95% CI , P=0.71 Pepin J et al - Am J Gastroenterol Dec;102(12):2781-8

41 Age > 60 1 T > 38°3C 1 Alb < 25g/l 1 WBC > 15000/mm3 1 Pseudomembranes 2 ICU 2 *: Total 2 Gerdings et al – Clin Infect Dis 2008; 46:S32

42 Nitazoxanide et diarrhée à CD Nitrothiazolide CMI mg/l Excrétion de 2/3 dose dans les fèces activité comparable au metronidazole Musher DM et al. CID 2006; 43: Après un echec Metronidazole (pas damélioration clinique à 14 j): 26/35 réponse au traitement 19/35 guérison Musher DM et al – JAC 2007;

43 Musher D et al – 48th ICAAC 2008 – K524b N=49 (27 V;22 N) Response 20/27(74%) V and 17/22(77%) N Day 31 disease free 20/23 (86%) V 17/18 (95%) N Relapse 2 V, vs 1 N Sustained response rates 18/27(67%) V vs. 16 of 22 (73%) N Nitazoxanide vs Vancomycine

44 Vancomycine vs Tolevamer Louie TJ et al. CID 2006; 43: Polymère anionique soluble capable de fixer les toxines A et B Arret de la diarrhée à 48 h: Vanco 500: 73/80 91% Tolevamer 6g: 58/70 83% Tolevamer 3g: 48/72 67%

45 Tolevamer vs Vanco : effets 2aires Louie TJ et al. CID 2006; 43:

46 Tolevamer (étude phase III) Phase III : 1100 pts, 300 sites, double aveugle Tolevamer (9g forme liquide) vs Metronidazole (1.5g) et Vancomycine (500mg) (2:1:1) Critère ppal : résolution des diarrhées à CD à J pat (268T, 125 V, 135 M) Formes sévères: 25%, récurrentes 17% Succès clinique: T 42% (112/268), V 81% (101/125), M 73% (99/135) Récurrence: T 6%, V 18%, M 19% Infériorité vs les 2 antibiotiques de référence Bouza E et al – 18th ECCMID Avr 2008

47 McFarland et al., JAMA; 271, , (1994).

48 Age > 60 – 1 T > 38°3C – 1 Alb < 25g/l – 1 WBC > 15000/mm3 – 1 Pseudomembranes– 2 ICU - 2 *: Total 2 Gerdings et al – Clin Infect Dis 2008; 46:S32

49 Colites pseudo-membraneuses fulminantes à Clostridium difficile Étude rétrospective, CHU Sherbrooke et hôpital Maisonneuve-Rosemont (Québec) 165 patients admis en réanimation pour une colite pseudo-membraneuse Mortalité à 30 jours –87/165 (53 %) –38 des 87 décès (44 %) dans les 48 heures suivant ladmission en réanimation Intérêt de la colectomie ? Lamontagne F et al. Ann Surg 2007; 245:

50 Colectomie et CPM Lamontagne F et al. Ann Surg 2007; 245: age 75 years AOR, 6.5; 95% CI, 1.7–24.3 immunosuppression AOR, 7.9; 95% CI, 2.3–27.2 shock requiring vasopressors AOR, 3.4; 95% CI,1.3– 8.7 leukocytosis 50 X 109/L AOR, 18.6; 95% CI, 3.7–94.7 lactate 5 mmol/L AOR, 12.4; 95% CI, 2.4–63.7 Emergency colectomy were less likely to die AOR, 0.22; 95%CI, 0.07– 0.67, P =0.008

51 Réponse immunitaire anti-toxine A et Evolution clinique de lICD Maroo P et al. Gastroenterology 2006; 130:

52 Sougioultzis S et al. Gastroenterology 2005; 128:

53 Mab anti-toxine A vs placebo Données animales encourageantes (Babcock AAC 2006; 6339) Ac monoclonal anti Cdta 10 mg/kg 1 fois J0 Phase II – Patients traités pour CDAD 29 Mab vs 17 Pb Recurence: 17 vs 18%; NS Anti-toxin B significantly lower in case of recurrence phase II combination anti-toxin A and B ongoing Leav B et al – 48th ICAAC 2008– B-1925 Medarex, Inc

54 Lowy et al - N Engl J Med 362;3 january 21, 2010 Medarex, Inc Jul 06-April 08, 30 centres, US and Canada Phase II double-blind trial 10 mg CDA-1-10 mg CD-B1 vs Placebo Primary end point: 1 st laboratory documented relapse Secondary end-points Number of days to the resolution of the initial episode Failure of ABx initial treatment Level of antibodies

55 Lowy et al - N Engl J Med 362;3 january 21, 2010 Medarex, Inc

56 Lowy et al - N Engl J Med 362;3 january 21, 2010 Medarex, Inc

57 Lowy et al - N Engl J Med 362;3 january 21, 2010 Medarex, Inc « half-life of the terminal portion of the disposition phase was 26±8.4 days for antitoxin A and 22±13 days for antitoxin B »

58 Lowy et al - N Engl J Med 362;3 january 21, 2010 Medarex, Inc

59 Resolution of the 1 st episode -No difference in the time of resolution of the 1 st episode (at least 5 unformed stools for at least 2 consecutive days) Death 7 (Ab) vs 8 (Pb), p=0.79 Death due to Cdif 0(Ab) vs 2 (Pb), NS

60 Lowy et al - N Engl J Med 362;3 january 21, 2010 Medarex, Inc

61 Lowy et al - N Engl J Med 362;3 january 21, 2010 (*) during the 84 days study period

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63 Rôle des antibiotiques dans la survenue dinfections à C. difficile Bignardi et al., JHI, 1998

64 Pear, S. M. et. al. Ann Intern Med 1994;120: Number of cases of Clostridium difficile-associated diarrhea detected each month before and after clindamycin restriction

65 TRANSMISSION DE C. DIFFICILE Manuportée +++ Directe (personnels) ou indirecte (matériels, environnement) Favorisée par : La diarrhée (dissémination du germe) : C. difficile est retrouvé dans 49 % des chambres de patients diarrhéiques vs 29% dans celles de patients non diarrhéiques La résistance des spores dans l'environnement La promiscuité des patients : l'acquisition de C. difficile est rapide (3,2 j) si le patient voisin est porteur La pression antibiotique MacFarland LV, NEJM 1989, 320,

66 RéservoirsStatut du patient RéservoirsStatut du patient CD neg. CD asympt.CD symptom.Total - lits (39%) - vitres0123 (30 %) - sols (36 %) - boutons d'appel1269 (30%) - toilettes0033 (18%) - autres1344 (49%) Total (N=216)7 (8%) 11 (29%) 44 (49%)62 (29%) C. DIFFICILE et ENVIRONNEMENT McFarland,NEJM 1989

67 Effet de la décontamination des chambres à leau de Javel ® sur la colonisation des surfaces par Clostridium difficile ICAAC Daprès J. Pépin, communication orale 539 Sommier Table de chevet Téléphone Sonnette Toilettes Poignée de porte Avant le ménageMénage standard (eau de Javel ® ) Ménage renforcé (eau de Javel ® ) Taux de cultures positives

68 C. difficile et Hygiène des mains C. difficile et Hygiène des mains Pourcentage de réduction bactérienne des quatre produits log Barbut et coll., Hygiènes 2003

69 Skin contamination 73 patients from long-term facilities 5 patients CDAD 68 patients no signs 33 patients not carriers 35 patients carriers 22 non epidemic 13 O27 78% skin contamination 60% skin contamination 20% skin contamination All with a previous CDAD Riggs M - SHEA 2007

70 1. dévoquer le diagnostic si diarrhée post-AB ou iléus, douleurs abdominales et dhyperleucocytose 2. Surveillance active de C. dif si adulte >48h dhospitalisation (toxines A et B) 3. dès le diagnostic rapide dICD réalisé précautions « standard » et précautions complémentaires dhygiène de type « contact ». notamment de porter une surblouse à manches longues si contacts directs 4. de pratiquer lhygiène des mains + gants: en entrant:SHA puis gants à UU en sortant: ablation gants + lavage simple mains séchage complet puis SHA

71 6. Désinfection fécale 7. darrêter lantibiotique responsable et de débuter systématiquement un traitement par metronidazole(1g/j) en première intention, Dans lenvironnement du patient 8. Réduire le réservoir des spores bio nettoyage au moins quotidien des sols et des surfaces impérativement : - un nettoyage complet (détersion, rinçage) avec du matériel à usage unique, terminé par un séchage passif ; - suivi dune désinfection à l'aide dune solution d'hypochlorite de sodium à 0,5% de chlore actif, (10 minutes mini) 9. Petit matériel à UU ou (stéthoscope, brassard à tension, thermomètre, flacons dantiseptique…) maintenu en permanence dans sa chambre jusquà la levée des mesures

72 Des mesures générales - dinformer, signalisation claire, -isolement géographique chambres individuelles +- cohorting jusquà larret des diarrhées -limiter les déplacements et les tranferts -de maintenir les mesures disolement géographique et lapplication des précautions « contact » Bactériologie - Isolement des souches si ICD severe + envoi au CNR (O27) - prévenir UHLIN - signalement DDASS et Cclin des formes severes et épidémies - jamais de dépistage systématique, jms de traitement des porteurs sains


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