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1 Utilisation du NO dans le SDRA. Indications Techniques réalisation Doses Durée Résultats Anne MILLET DESC Réanimation Médicale, 25 Janvier 2010.

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1 1 Utilisation du NO dans le SDRA. Indications Techniques réalisation Doses Durée Résultats Anne MILLET DESC Réanimation Médicale, 25 Janvier 2010

2 2 Généralités NO (1) Découverte en 1980 dun dérivé de endothélium (EDRF) en réponse contraintes cisaillement appliquées à endothélium vasculaire. Prix Nobel de médecine 1998 (RF Furchgott, F Murad, JL Ignarro) 3 NOS: –NOS neuronale –NOS inductible –NOS endothéliale

3 3 Généralités NO (2) Gaz incolore, diffusible ++, forte liaison Hb Toxique: –NO plasmatique > NO2- et NO3- > MetHb > Hb + NO3- > NitroHb Propriétés: –Vasodilatateur sélectif zones bien ventilées circulation pulmonaire (accessibles à diffusion) > redistribution débit sanguin des zones mal ventilées vers zones correctement ventilées > shunt intra-pulmonaire –Pas deffets systémiques –Anti-inflammatoire (anti-activation leucocyte et pq, anti adhésion PN, anti-aggrégabilité pq…) –Aussi pro-inflammatoire par biais NOSi et synthèse peroxynitrites…

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6 6 Généralités NO (3) Utilisé dès années 88 dans traitement HTAP primitive Taux répondeurs variables selon études 40-90% (ft définition utilisée pour définir une réponse positive) environ 60% si considère PaO2 > 20% The pulmonary physician in critical care: Non-ventilatory strategies in ARDS. J Cranshaw, M J D Griffiths, T W Evans. Thorax 2002;57:823–829 Survie répondeurs 59,2% vs 23,2% non répondeurs Inhaled nitric oxide: clinical applications, indications, and toxicology. E Troncy, M Francoeur, G Blaise. ANAESTH 1997 / 44:9 / pp Difficultés trouver facteurs prédictifs réponse NO –Pas de lien avec âge, LIS, pressions vasculaires pulmonaire, P/F Clinical Correlates in Acute Lung Injury. S J. Brett, D M. Hansell, TW. Evans. Chest 1998;114;

7 7 Généralités SDRA 1 ère description 1967 (Ashbaugh, Lancet) Conférence de consensus: Europe/Amérique du Nord (AJRCCM 1994, 149 : 818) Mortalité 50% (défaillance multi-viscérale) Difficulté définir facteurs prédictifs gravité SDRA Facteurs pronostiques (conférence actualisation SFAR. D Payen 2000): –P/F mais pas bon marqueur gravité –Réponse optimale traitements (88% mortalité chez non répondeurs) –Cause primitive pulmonaire meilleur pronostic –Marqueurs inflammation

8 8 Indications NO Inhaled nitric oxide: clinical applications, indications, and toxicology. E Troncy, M Francoeur, G Blaise. ANAESTH 1997 / 44:9 / pp Hypoxémie réfractaire, ARDS HTAP nouveau-né, hernie diaphragmatique congénitale, cardiopathies congénitales HTAP primitive Chirurgie cardio-pulmonaire BPCO, asthme Fibrose pulmonaire interstitielle

9 9 Deux techniques réalisation (1) Amont respirateur (USA, Europe Nord) : mélangé à O2 et N –> Respirateur Siemens 900C= chambre mélange avec régulateurs massiques de flux et système mesure > variabilité <1% –> Avantages: Stabilité concentrations gaz Indépendant mode ventilation Pas de surdosage (apnées, aspirations…) –> Inconvénients: NO2 > bac à chaux à sortie mélangeur Prix élevé

10 10 Deux techniques réalisation (2) En aval respirateur (France, Europe Sud): NO dans partie initiale tuyau inspiratoire en aval humidificateur (teflon ++) Modes séquentiel et continu

11 11 Deux techniques réalisation (3) Mode continu: –Débit continu de NO par débimètre azoté dans partie inspiratoire tuyau 0,2-2L/min –Bouteilles 225 ou 450 ppm –>–> –Mais effet « bolus » NO début inspiration en raison arrêt ventilation lors expiration malgré poursuite débit continu NO –Mais sous estimation NO délivré avec formule > risque surdosage et NO2

12 12 Deux techniques réalisation (4) Mode séquentiel: –Limite administration NO phase inspiratoire afin de limiter effet « bolus » –OptiNO: Détection insufflation Ouverture valve administration NO Débit constant Attention pas dadaptabilité > patients VAC débit inspiratoire constant

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15 15 Doses, Durée (1) The pulmonary physician in critical care: Non-ventilatory strategies in ARDS. J Cranshaw, M J D Griffiths, T W Evans. Thorax 2002;57:823–829

16 16 Doses, Durée (2) Effect of nitric oxide on oxygenation and mortality in acute lung injury: systematic review and meta-analysis. N K J Adhikari, K E A Burns, J O Friedrich, J T Granton, D J Cook, M O Meade. BMJ, doi: /bmj (published 23 March 2007)

17 17 Doses, Durée (3) Effect of nitric oxide on oxygenation and mortality in acute lung injury: systematic review and meta-analysis. N K J Adhikari, K E A Burns, J O Friedrich, J T Granton, D J Cook, M O Meade. BMJ, doi: /bmj (published 23 March 2007)

18 18 Doses, Durée (4) Doses optimales minimales permettant amélioration oxygénation < 10 ppm (le plus souvent même 1-5ppm) –8,5 +/- 2,6 ppm, + 66% PaO2, -7% PaCO2 Inhaled Nitric Oxide in Acute Respiratory Distress Syndrome A Pilot Randomized Controlled Study. E Troncy, JP Collet, S Shapiro, J-G Guimond, L Blair, T Ducruet, M Francoeur, M Charbonneau, G Blaise. Am J Respi Crit Care Med 1998;157:1483–1488. –1ppm pour oxygénation et baisse pressions et résistances pré capillaires mais nécessité de doses plus hautes pour baisse résistances et pressions post capillaires responsable œdème interstitiel (doses-dépendantes jusquà 20 ppm) Effects of different doses of inhaled nitric oxide on pulmonary capillary pressure and on longitudinal distribution of pulmonary vascular resistance in ARDS. A. Benzing and al. British journal of anaesthesia. 1998; 80, –5 ppm SFAR 98 –5,6 +/- 1,8 ppm pour durée 8 +/- 1,3j Inhaled nitric oxide: clinical applications, indications, and toxicology. E Troncy, M Francoeur, G Blaise. ANAESTH 1997 / 44:9 / pp Pédiatrie: résultats identiques: –0,13 à 16 ppm sur 2 semaines > P/F jusquà 4 ppm puis plateau Efficacy of Inhaled Nitric Oxide in Children With ARDS.K Okamoto, MD; M Hamaguchi; I Kukita ;K Kikuta; and T Sato, MD. Chest 1998;114; –1 ppm aussi efficace que 20 sur P/F avec moins toxicité Randomised trial of three doses of inhaled nitric oxide in acute respiratory distress syndrome. S Fong Tang, M C Sherwood, O I Miller. Arch Dis Child 1998;79:415–418

19 19 Doses, Durée (5) Plus P/F de base mauvais > plus NO efficace. Phénomène dadaptation NO avec épuisement de leffet après 24H traitement.

20 20 Résultats (1) Lutilisation systématique du NO inhalé chez les patients en SDRA nest pas justifiée et pourrait avoir un impact délétère sur la fonction rénale. Réactualisation SRLF 2007

21 21 Résultats (2) Effect of nitric oxide on oxygenation and mortality in acute lung injury: systematic review and meta- analysis. N K J Adhikari, K E A Burns, J O Friedrich, J T Granton, D J Cook, M O Meade. BMJ, doi: /bmj (published 23 March 2007) Métanalyse sur 10 dernières années > 9 principaux essais randomisés étudiés évaluant conséquences administration NO: –Oxygénation –Pression artérielle pulmonaire –Mortalité –Réduction durée hospitalisation –Réduction durée VM

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23 23 Résultats (3) Amélioration oxygénation à H24 Pas de réduction de mortalité liée à inhalation NO

24 24 Résultats (4) Amélioration P/F J1 +/- J4 Pas deffets sur PAP et mortalité Pas de réduction du nombre de jours sous VM Pas de réduction du nombre de jours sans VM

25 25 Résultats (5) Augmentation dysfonction rénale…

26 26 Marqueurs inflammation Etude marqueurs prédictifs réponse au NO > Endotheline 1 Association between inflammatory mediators and response to inhaled nitric oxide in a model of endotoxin-induced lung injury. S Trachsel, G Deby-Dupont, E Maurenbrecher, M Nys, M Lamy and G Hedenstierna. Critical Care 2008, 12:R131 (doi: /cc7099) Endothelin-1 Influences the Efficacy of Inhaled Nitric Oxide in Experimental Acute Lung Injury. T Busch, B Petersen,M Deja, B Donaubauer, S Laudi, S Jaumann, S Bercker, W Boemke, U Kaisers by the Society for Experimental Biology and Medicine: –Élevée pendant ALI ou ARDS > vasoconstriction pulmonaire –NO + efficace chez sujets ont taux élevé ET1 > baisse taux ET1 après administration > effet anti- inflammatoire – Explication pour baisse efficacité à H24 du NO?

27 27 Conclusion NO efficace sur amélioration transitoire oxygénation dans le cadre SDRA Pas efficacité sur devenir malades en terme de morbidité (durée VM, séjour hôpital) et de mortalité.

28 28 Bibliographie Efficacy of Inhaled Nitric Oxide in Children With ARDS.K Okamoto, MD; M Hamaguchi; I Kukita ;K Kikuta; and T Sato, MD. Chest 1998;114; Randomised trial of three doses of inhaled nitric oxide in acute respiratory distress syndrome. S Fong Tang, M C Sherwood, O I Miller. Arch Dis Child 1998;79:415–418 Update in ARDS management: Recent randomized controlled trials that changed our practice. J. F Santacruz. Cleveland Clinic Journal of Medicine Vol 73 N 3 March 2006 Association between inflammatory mediators and response to inhaled nitric oxide in a model of endotoxin-induced lung injury. S Trachsel, G Deby-Dupont, E Maurenbrecher, M Nys, M Lamy and G Hedenstierna. Critical Care 2008, 12:R131 (doi: /cc7099) Puybasset, Rouby. Conférences d'actualisation 1998, p Clinical Correlates in Acute Lung Injury. S J. Brett, D M. Hansell, TW. Evans. Chest 1998;114; Consensus conference definitions for sepsis, septic shock,acute lung injury, and acute respiratory distress syndrome: Time for a reevaluation. E Abraham; MA. Matthay, C A. Dinarello; J-L, Vincent; J Cohen, S M. Opal, M Glauser, P Parsons; C J. Fisher Jr., J E. Repine. Crit Care Med 2000 January;28(1): Effects of different doses of inhaled nitric oxide on pulmonary capillary pressure and on longitudinal distribution of pulmonary vascular resistance in ARDS. A. Benzing and al. British journal of anaesthesia. 1998; 80, Short-term Effects of Inhaled Nitric Oxide and Prone Position in Pulmonary and Extrapulmonary Acute Respiratory Distress Syndrome. G Rialp, A J. Betbese, M Perez-Marquez, and J Mancebo. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol Endothelin-1 Influences the Efficacy of Inhaled Nitric Oxide in Experimental Acute Lung Injury. T Busch, B Petersen,M Deja, B Donaubauer, S Laudi, S Jaumann, S Bercker, W Boemke, U Kaisers by the Society for Experimental Biology and Medicine Evaluating the Validity of Responsiveness to Inhaled Nitric Oxide in Pediatric Patients With ARDS, An Analytic Tool. M Baldauf, P Silver; M Sagy, MD, FCCP. Chest 2001;119; Inhaled nitric oxide: clinical applications, indications, and toxicology. E Troncy, M Francoeur, G Blaise. ANAESTH 1997 / 44:9 / pp Réactualisation SRLF. Faut-il encore utiliser le NO dans le SDRA? Adhikari NK. BMJ 2007;334 (7597):779

29 29 Acute effects of inhaled nitric oxide in adult respiratory distress syndrome. G.A. Iotti, M.C. Olivei, A. Palo, C. Galbusera, R. Veronesi, A. Braschi. Eur Respir J 1998; 12: 1164–1171 Inhaled Nitric Oxide in Acute Respiratory Distress Syndrome A Pilot Randomized Controlled Study. E Troncy, JP Collet, S Shapiro, J-G Guimond, L Blair, T Ducruet, M Francoeur, M Charbonneau, G Blaise. Am J Respi Crit Care Med 1998;157:1483–1488. NO as mediator, marker and modulator of microvascular damage in ARDS. British Journal of Anaesthesia Dose–Response Characteristics during Long-Term Inhalation of Nitric Oxide in Patients with Severe Acute Respiratory Distress Syndrome A Prospective, Randomized, Controlled Study. H Gerlach, D Keh, A Semmerow, T Busch, K Lewandowski, D M. Pappert, R Rossaint, K J. Falke. Am J Respir Crit Care Med Vol 167. pp 1008–1015, 2003 Pharmacological Therapy for Acute Respiratory Distress Syndrome. R Jain, A Dalnogare. Mayo Clin Proc. 2006;81(2): Higher Urine Nitric Oxide Is Associated with Improved Outcomes in Patients with Acute Lung Injury. D E. McClintock, L B. Ware, M D. Eisner, N Wickersham, B. T Thompson, M A. Matthay, and the National Heart, Lung, and Blood Institute ARDS Network. Am J Respir Crit Care Med Vol 175. pp 256–262, 2007 Aerosolized Soluble Nitric Oxide Donor Improves Oxygenation and Pulmonary Hypertension in Acute Lung Injury. B R. Jacobs, R J. Brilli, E T. Ballard, D J. Passerini, and D J. Smith. Am J Respi Crit Care Md 1998;158:1536–1542. Low-Dose Inhaled Nitric Oxide in Patients With AcuteLung Injury: A Randomized Controlled Trial. R W. Taylor; J L. Zimmerman; R. PDellinger; et al. JAMA. 2004;291(13): (doi: /jama )/1603 Effect of nitric oxide on oxygenation and mortality in acute lung injury: systematic review and meta- analysis. N K J Adhikari, K E A Burns, J O Friedrich, J T Granton, D J Cook, M O Meade. BMJ, doi: /bmj (published 23 March 2007) The pulmonary physician in critical care: Non-ventilatory strategies in ARDS. J Cranshaw, M J D Griffiths, T W Evans. Thorax 2002;57:823–829 Nonventilatory Treatments for Acute Lung Injury and ARDS. C S. Calfee, M A. Matthay. Chest 2007;131; Pharmacotherapy of Acute Lung Injury and the Acute Respiratory Distress Syndrome. M Cepkova, MA. Matthay, MD. J Intensive Care Med ; 21(3): 119–143.doi: /

30 30 Interest of a Therapeutic Optimization Strategy in Severe ARDS. N Guinard, S Beloucif, C Gatecel, J Mateo and D Payen. Chest 1997;111; Role of nitric oxide in management of acute respiratory distress syndrome. A. H. Akmal, Mohd Hasan. Annals of Thoracic Medicine - Vol 3, Issue 3, July-September 2008 Respirator management of sepsis-related respiratory failure. Chiumello D, Cressoni M. Curr Infect Dis Rep Sep;11(5): Chiumello DCressoni M Management of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome in children. Randolph AG. Crit Care Med Aug;37(8): Randolph AG Atrial and brain natriuretic peptide concentrations and the response to inhaled nitric oxide in patients with acute respiratory distress syndrome. Treggiari MM, Bendjelid K, Yanez ND, Heidegger CP, Suter PM, Romand JA. J Crit Care Feb 12. [Epub ahead of print]Treggiari MMBendjelid KYanez NDHeidegger CPSuter PM Romand JA The initial response to inhaled nitric oxide treatment for intensive care unit patients with acute respiratory distress syndrome. Hsu CW, Lee DL, Lin SL, Sun SF, Chang HW. Respiration. 2008;75(3): Epub 2007 Mar 29.Hsu CWLee DLLin SLSun SFChang HW Healthcare costs and long-term outcomes after acute respiratory distress syndrome: A phase III trial of inhaled nitric oxide. Angus DC, Clermont G, Linde-Zwirble WT, Musthafa AA, Dremsizov TT, Lidicker J, Lave JR; Crit Care Med Dec;34(12): Angus DCClermont GLinde-Zwirble WTMusthafa AADremsizov TTLidicker J Lave JR Inhaled nitric oxide for the treatment of ARDS. Lohbrunner H, Deja M, Busch T, Spies CD, Rossaint R, Kaisers U. Anaesthesist Aug;53(8):771-82; quiz Lohbrunner HDeja MBusch TSpies CDRossaint R Kaisers U Pharmacotherapy of Acute Lung Injury and Acute Respiratory Distress Syndrome. K Raghavendran, G S. Pryhuber, P R. Chess, B A. Davidson, P R. Knight, R H. Notter. Curr Med Chem ; 15(19): 1911–1924. Selective pulmonary vasodilation in acute respiratory distress syndrome. Kaisers U, Busch T, Deja M, Donaubauer B, Falke KJ. Crit Care Med Apr;31(4 Suppl):S Kaisers UBusch TDeja M Donaubauer BFalke KJ Inhaled nitric oxide in ARDS. Klinger JR. Crit Care Clin Jan;18(1):45-68, vi.Klinger JR Hemodynamic and gas exchange response to inhaled nitric oxide and prone positioning in acute respiratory distress syndrome patients. Borelli M, Lampati L, Vascotto E, Fumagalli R, Pesenti A. Crit Care Med Aug;28(8): Borelli MLampati LVascotto EFumagalli RPesenti A Placebo and inhaled nitric oxide mortality the same in ARDS clinical trial. Dellinger RP, Zimmerman JL, Taylor RW, Straube RC. Crit Care Med Mar;26(3):619.Dellinger RPZimmerman JL Taylor RWStraube RC UK guidelines for the use of inhaled nitric oxide therapy in adult ICUs. American-European Consensus Conference on ALI/ARDS. Cuthbertson BH, Dellinger P, Dyar OJ, Evans TE, Higenbottam T, Latimer R, Payen D, Stott SA, Webster NR, Young JD. Intensive Care Med Dec;23(12): Cuthbertson BHDellinger PDyar OJEvans TEHigenbottam TLatimer R Payen DStott SAWebster NRYoung JD

31 31 Effects of inhaled nitric oxide in patients with acute respiratory distress syndrome: results of a randomized phase II trial. Inhaled Nitric Oxide in ARDS Study Group. Dellinger RP, Zimmerman JL, Taylor RW, Straube RC, Hauser DL, Criner GJ, Davis K Jr, Hyers TM, Papadakos P. Crit Care Med Jan;26(1):15-23.Dellinger RPZimmerman JLTaylor RWStraube RCHauser DLCriner GJDavis K JrHyers TMPapadakos P Recent advances in the treatment of ARDS. Rossaint R, Pappert D, Fritz G. Clin Intensive Care. 1995;6(2):62-71.Rossaint RPappert DFritz G Inhalation of nitric oxide--a new approach in severe ARDS. Rossaint R, Gerlach H, Falke KJ. Eur J Anaesthesiol Jan;11(1):43-51.Rossaint RGerlach HFalke KJ


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