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1 Antibiogramme P.L. TOUTAIN ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Update mai 2013 Pour aller sur notre site si vous avez récupéré nos dia ailleurs.

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1 1 Antibiogramme P.L. TOUTAIN ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Update mai 2013 Pour aller sur notre site si vous avez récupéré nos dia ailleurs

2 2 Lantibiogramme 1.Objectif 2.Réalisation 3.Interprétation 4.Valeur prédictive en clinique

3 3 R echercher, in vitro, la sensibilité d'une souche bactérienne aux antibiotiques et exprimer le résultat de façon utile pour le clinicien en termes de sensibilité ou de résistance vis à vis des résultats cliniques attendus Lantibiogramme est un test (Antimicrobial Susceptibility Testing ou AST en anglais) Objectif de l'antibiogramme

4 4 Lantibiogramme 1.Objectif 2.Réalisation 3.Interprétation 4.Valeur prédictive en clinique

5 5 Technique des disques

6 6 Disc complete inhibition delayed growth partial inhibi- tion stimulated growth AGAR MEDIUM Lorian, p18 Croissance bactérienne autour d'un disque

7 7 Disques de papier buvard imprégnés de l'antibiotique à tester Dépôt à la surface d'un milieu de culture gélosé Ensemencé par une culture pure de la souche étudiée Diffusion de l'antibiotique selon un gradient Après incubation, création d'une zone d'inhibition Réalisation de l'antibiogramme: technique des disques par diffusion en gélose

8 8 La réalisation dun antibiogramme exige une standardisation rigoureuse des méthodes pour être reproductible et utilisable (recommandations précises par les organisations normatives type CLSI ou EUCAST) et il est impossible dutiliser les normes interprétatives dun organisme normatif comme le CLSI si lantibiogramme nest pas réalisé selon les recommandations de cet organisme

9 9 Pour une discussion sur les antibiogrammes vétérinaires (cliquer sur limage pour télécharger cet article)

10 10 Document explicitant les modalités de réalisation dun antibiogramme

11 11 Ne peut apporter d'information utile que sur des souches bactériologiquement pures et étiologiquement sûres Même si l'isolement est polymicrobien la souche testée Doit être pure - comment identifier les coli à potentialité pathogène des autres coli ? - germes difficiles à cultiver Etiologie sûre - prélever sur animaux vivants et non morts - vérifier qu'aucun traitement antibiotique n'a été administré à l'animal prélevé Réalisation de l'antibiogramme

12 12 Sensibilité in vitro à lamoxicilline et la gentamicine de 20 isolats différents de E Coli provenant du même prélèvement On notera lhétérogénéité des résultats suggérant que la population responsable de linfection nest pas homogène mais se présente plutôt comme un mélange avec des germes ayant des CMI individuelles allant de 1 à 10 Walker: antimicrobial susceptibility testing ; Page 13

13 13 x x x x x pH Zone diameters (mm) Chlortétracycline Streptomycine Lorian, p35 Influence du pH sur l'importance du diamètre d'inhibition

14 14 Résultats: une zone d'inhibition (diamètre) dépend de la sensibilité du germe à la limite de la zone d'inhibition, les concentrations en antibiotique sont égales à la CMI Courbe de concordance entre le diamètre d'inhibition et les CMI Réalisation de l'antibiogramme

15 15 Relation entre une zone dinhibition et la CMI: Les courbes de concordance

16 16 Lorian, p48 Droite de concordance On notera lextrême dispersion des diamètres pour une CMI donnée ce qui veut dire quun antibiogramme est peu précis pour informer sur une CMI

17 17 Lorian, p37 Droite de concordance On notera lextrême dispersion des diamètres pour une CMI donnée ce qui veut dire quun antibiogramme est peu précis pour informer sur une CMI

18 18 Lantibiogramme 1.Objectif 2.Réalisation 3.Interprétation 4.Valeur prédictive en clinique

19 19 Objectifs de linterpretation de l'antibiogramme: assister le thérapeute à choisir un antibiotique pour le germe responsable de linfection en le classant en sensible (S), intermédiaire (I) ou résistant (R) vis-à-vis dun traitement antibiotique

20 20 Mesure de la sensibilité dun germe aux antibiotiques Mesure soit de la CMI (quantitative) soit dun diamètre d inhibition (mesure semi- quantitative) Les résultats seront rendus de façon qualitative en sensible, intermédiaire ou résistant (S,I,R)

21 21 Antibiogramme Du point de vue du clinicien, les antibiogrammes sont des « tests » pour lesquels ils sont en droit dexiger de connaître les performances prédictives comme pour tout test biochimique etc. Actuellement pas de validation clinique des performances des antibiogrammes

22 22 In vitro sensitivity of coliform pathogens in the udder and the outcome of treatment for clinical mastitis Antibiotic : sulphonamide / TMP E. coli n= 228 Sensitive (72.4) Resistant (27.6%) Cure 89.1% no cure 10.9% Cure 74.6% no cure 25.4% Odds ratio : 2.75 ; IC 95 ( ) (rapport des cotes) Spighel, Vet. Rec. 1998, 7: 135

23 23 In vitro sensitivity of pathogens in the udder and the outcome of treatment for clinical and subclinical mastitis Antibiotic : cephalothin Pathogens n= 187 Sensitive (72.4) Resistant (27.6%) Cure 82% no cure 18% Cure 75% no cure 25% Apparo et al 2008 J dairy Sci

24 24 Vitesse de guérison similaire pour des mammites dues à des germes classés comme sensibles ou résistants (traitement avec de la céphapirine ou de loxytétracycline

25 25 Clinical success & value of susceptibility test

26 26

27 27 La règle des 90-60% Pour de nombreuses infections, il a été montré que le pourcentage de succès clinique était de 90% pour les germes déclarés sensibles et de 60% pour les germes déclarés résistants Nous navons pas de tests prédictifs de la résistance clinique

28 28 Les différents types de validation Du point de vue du clinicien, les antibiogrammes sont des « tests » pour lesquels ils sont en droit dexiger de connaître les performances prédictives comme pour tout test biochimique etc. Actuellement, pas de validation clinique (ni a priori ni a posteriori) des performances des antibiogrammes sauf pour les mammites

29 29 Performances de lantibiogramme: Propriétés intrinsèques –Sensibilité –Spécificité Propriétés extrinsèques: les probabilité post-test –Valeur prédictive positive(VPP) –Valeur prédictives négative (VPN) Elles dépendent des propriétés intrinsèques du test (spécificité et sensibilité) et de la prévalence des pathogène sensibles et résistants

30 30 Que demande-t-on au test: de prévoir les sensibles ou les résistants? SENS sensibilité clinique oui RES Oui VS Oui VR NON FS NON FR non Sensibilité du test Spécificité du test Performance de lantibiogramme Pour prévoir les sensibles Résultats de LATB VPP VPN

31 31 Lantibiogramme: validité clinique Lutilité clinique de lantibiogramme dépend de sa valeur prédictive (VP) VP est rarement rapportée dans les essais cliniques

32 32 Valeur prédictive positive et négative dun antibiogramme Résultat ATB Sensibilité Clinique OUI Succès NON Echec VP: Valeurs prédictives SENSVrai SENS Faux SENS VP SENS: Proba(succès)/SENS RESFaux RES Vrai RES VP RES: Proba(échec)/RES VP sensible = P (succès/sensible) = VS / (VS+FS) VP résistant = P (échec /résistant) = FR / (FR+VR)

33 33 Predictive value of susceptibility test Clinical response PVs = predictive value of S PVr = predictive value of R

34 34 A proposal of clinical breakpoint for amoxicillin in pigs

35 Pourquoi de faibles valeurs prédictives des antibiogrammes en MV? 35

36 36 Faible valeur prédictive des Antibiogrammes vétérinaires liée à : la détermination des classes critiques (S, I, R) qui est fondée sur les valeurs issues de lhumaine sauf pour le CLSI qui a un comité vétérinaire

37 Comment sont déterminées les concentrations critiques et les des antibiogrammes? 37

38 38 Les deux étapes 1.Détermination quantitative des breakpoints en termes de CMI (des concentrations) 2.Détermination qualitative en classes (S, I,R)

39 39 Qui détermine les valeurs critiques En France pour les germes vétérinaires: CA-SFM (Comité de l'antibiogramme de la Société Française de Microbiologie) (comité vétérinaire)En France pour les germes vétérinaires: CA-SFM (Comité de l'antibiogramme de la Société Française de Microbiologie) (comité vétérinaire) En europe pour la médecine humaine et par délégation de lEMA: EUCAST (European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing) of the European Society of Clinical Microbiologt and infectious Diseases (ESCMID) (certains antibiotiques et pathogènes vétérinaires sont considérés par EUCAST)En europe pour la médecine humaine et par délégation de lEMA: EUCAST (European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing) of the European Society of Clinical Microbiologt and infectious Diseases (ESCMID) (certains antibiotiques et pathogènes vétérinaires sont considérés par EUCAST) Au niveau international notamment pour les germes vétérinaires: CLSI ( Clinical & Laboratory Standards Institute) (ex NCCLS) (USA) : comité vétérinaire (VAST)Au niveau international notamment pour les germes vétérinaires: CLSI ( Clinical & Laboratory Standards Institute) (ex NCCLS) (USA) : comité vétérinaire

40 40 Un site qui explique lapproche CLSI pour la médecine vétérinaire Le CLSI donne des breakpoints spécifiques à une espèce et à un ou plusieurs germes; par exemple les breakpoints de lenrofloxacine sont donnés pour les bovins pour Pasteurella multocida, Mannheimia haemolitica et Histophillus somni mais ces breakpoints ne sont pas utilisables pour Staphylococcus aureus issu dune mammite bovine ou pour tout autre espèce animales

41 41 Comment sont déterminées les valeurs critiques (breakpoints) : approche théorisée par le CLSI

42 42 Première étape: Détermination de concentrations seuils (cutoff) à caractère épidémiologique, clinique et PK/PD

43 43 Notions de cutoff (CO) & de breakpoints (BP) par le CLSI Plusieurs types de CO: –CO épidémiologique: Valeur de la CMI séparant la population sauvage des populations ayant mis en place des mécanismes de résistance –CO cliniques: Valeur des CMI séparant les souches pour lesquelles la probabilité de succès thérapeutique est grande ou faible pour un traitement standard –CO PK/PD Valeurs des CMI qui peuvent permettre lobtention des valeurs critiques des critères PK/PD (ex: valeur de la CMI qui permet au rapport AUC/MIC datteindre une valeur de 125 h chez 90% des sujets pour le schéma posologique recommandé dune fluoroquinolone. –A partir de ces VC on fixera les Breakpoints (valeurs finales uniques)

44 44 Le cutoff épidémiologique

45 45 Distribution des CMI: Actinobacillus pleuropneumoniae (n=106) CMI (µg/mL) bactéries % Distribution Unimodale

46 46 Cutoff épidémiologique: Distribution bimodale susceptible resistant Valeur critique (Cutoff du CLSI)

47 47 Distribution des CMI Streptococcus suis (n=180) CMI ( g/mL) Bactéries % Sensible INTERMEDIARE RESIST. Distribution bimodale

48 48 Distribution des CMI de populations bactériennes (ex n=500), représentative de la clinique (ayant une signification clinique), appartenant à différentes souches dont celles ayant mis en place des mécanismes de résistance On ne parle pas de souches sensibles ou résistantes lorsque lon discute de la distribution des CMI dans une population mais de souches « sauvages » et de « non sauvages » Détermination des valeurs critiques épidémiologiques : Données microbiologiques

49 49 Exemple de distribution de CMI uni- ou bimodales

50 50 La distribution est bimodale Les 2 sous populations sont bien séparées avec des souches à CMI basses et CMI hautes La valeur critique va passer entre les 2 populations (S et R) Pas de risque derreur

51 51

52 52 Cutoff clinique Question posée : quelle sont les concentrations plasmatiques qui prédisent un succès clinique

53 53 Cutoff clinique du CLSI POC= Probability of cure MIC Détermination pendant les essais cliniques en mettant en relation les CMI et le succès clinique obtenu avec le schéma posologique testé

54 54 Prise en compte des corrélations entre les échecs et les succès thérapeutiques en rapport avec les concentrations plasmatiques atteintes Pour les mammites on prend en compte des critères microbiologiques (éradication) ce qui nécessite des cultures bactériennes avant et après traitement Pour les pathologies respiratoires, on prend en compte les réponses cliniques (il faut 80% de succès pour une CMI donnée pour considérer le germe comme sensible) Détermination des valeurs critiques : Données cliniques

55 55 Les valeurs critiques : les 5 critères pris en compte par le comité vétérinaire du CLSI 1.Le pathogène en question 2.Lantibiotique 3.La maladie 4.Lespèce animale 5.La posologie de lantibiotique (dose, voie dadministration, fréquence dadministration et durée du traitement)

56 56 Cutoff clinique Il ny a aucune raison pour que le cutoff clinique soit le même que le cutoff épidémiologique

57 57 Exemple où le cutoff clinique (COcl) coupe la distribution des souches sensibles (COcl

58 58 Distinction entre « résistance biologique » et « résistance clinique »

59 59 Résistance : biologique Définition biologique –une bactérie est considérée comme résistante quand elle tolère des concentrations très supérieures à celles d'une majorité de souches de la même espèce.

60 60 Résistance : clinique Définition thérapeutique –une bactérie est considérée comme résistante quand elle tolère des concentrations très supérieures à celles que l'on peut obtenir in vivo

61 61 Exemple où le cutoff clinique (COcl) couvre une sous population ayant mis en place des mécanismes de résistance

62 62 Pour en savoir plus sur les raisons de ne pas couper une population sauvage

63 63 En cas de divergence entre les valeurs des CO clinique et épidémiologique, le COpkpd va servir darbitre

64 64 Arbitrage des cutoffs épidémiologiques et cliniques par le cutoff PKPD pour établir le breakpoint (valeur finale qui sera retenue pour établir les bornes de lantibiogramme) Le cutoff PK/PD est déterminé sur des considérations précliniques, prenant en compte le schéma posologique etc.

65 65 CO PK/PD Prise en compte des relations PK/PD pour donner un sens aux concentrations plasmatiques –AUC/CMI; T>CMI etc. Prise en compte de concentrations locales (CSF, urine etc.)

66 66 Arbre de décision pour établir les Breakpoints par le CLSI à partir des « cutoffs »

67 67 Conséquences de lapproche CLSI Il ny a aucune raison davoir les mêmes cutoffs pour toutes les espèces, pour différentes maladies dans une même espèce etc. Mérites de lapproche CLSI: –« vétérinariser » les breakpoints –Expliciter la différence entre enjeux cliniques (individuels) et épidémiologiques (collectifs, santé publique) Limites de lapproche CLSI: –en fait on ne sait pas trop comment établir proprement les cutoffs cliniques et comment gérer la multiplicité des cutoffs

68 68 Etablissement des valeurs critiques en France par le comité vétérinaire de la Société Française de microbiologie

69 Exemple de valeurs critiques correctement déterminés en MV Valeurs critiques retenues en France pour lhomme et utilisées en MV: 4 et 8µgmL 69

70 Valeurs critiques de la doxycyline pour S pseudintermedius chez le chien Doxycycline was more active than tetracycline in non-wild-type strains. Monte Carlo Simulations and target attainment analysis indicated a certainty of >90% for attaining an area under the curve (AUC)/MIC ratio of>25 with a standard dosage of doxycycline (5 mg/kg of body weight every 12 h) for strains with MICs of<0.125 g/ml. Tetracycline predicted doxycycline susceptibility, but current tetracycline breakpoints were inappropriate for the interpretation of doxycycline susceptibility results. Canine-specific doxycycline MIC breakpoints (susceptible, 0.5 µg/ml) and surrogate tetracycline MIC breakpoints (susceptible, 1 µg/ml) were proposed 70

71 Valeurs critiques de la CMI pour la doxycycline chez le chien pour atteindre un indice PKPD (AUCMIC) de 13, 25 ou 40 Ces courbes donnent les valeurs critiques des CMI (axe des X) pour assurer dans 90% de la population canine une AUC/MIC de 40, 25 ou 13h; pour lAUC/MIC de 25 (cest-à-dire pour assurer une concentration plasmatique moyenne égale à la CMI du germe à éradiquer sur 24h chez 90% des chiens avec de la doxycycline à 5mg/kg deux fois par jour, il ne faut pas dépasser une CMI critique de 0.25µg/mL on encore on ne pourra pas assurer avec une antibiothérapie probabiliste chez le chien des concentrations plasmatiques moyennes au moins égales à celle de la CMI que pour des germes ayant une CMI égales ou inférieures à 0.25µg/mL 71

72 Distribution des CMI pour S pseudintermedius chez le chien pour la doxycycline canine-specific doxycycline MIC breakpoints (susceptible, 0.5 µg/ml) and zone diameter breakpoints (susceptible,>25 mm; intermediate, 21 to 24 mm; resistant,<20 mm) 72

73 Lamoxicille chez le porc (American Journal of Veterinary Research 2014) Use of Monte Carlo simulation to determine pharmacodynamic cut-off values of amoxicillin to establish a breakpoint for antimicrobial susceptibility testing in pigs 73

74 74 The current BP for Amoxicillin in pigs

75 75 CLSI/VAST approved interpretive criteria for antimicrobials used in food animals without sponsor- provided data for development of interpretive criteria related to label applications. Breakpoint for ampicillin/amoxicillin are derived from human data S=8µg/mL

76 76 Data: N=191 individual curves (rich data) from 4 lab corresponding to 8 formulations Routes Sources IVoralIM Total

77 77 Amoxicillin: raw data IM; Site2; 15mg/kg;LOQ=25ng/ml; Oral (premix); site3 20mg/kg;LOQ=25ng/mL; N=80 N=40

78 78 Plasma concentration of amoxicillin in pigs (oral route; 4 sites) For visual inspection, Concentrations scaled to a nominal dose of 20mg/kg

79 79 Step 2:Monte Carlo Simulations (oral route) Computation of the time for which free plasma concentration are above MIC from to 4µg/mL for different dosage regimen

80 80 Monte Carlo Simulations: oral route Influence of the total dose (10 to 40 mg/kg per 24h) and its splitting (1 to 4 administration vs infusion over 15h) on the TAR (90% of pigs above a MIC over 40% of the dosage interval e.g: for a total dose of 20mg/kg (4x5mg/kg at 3h interval), 89.94% of pigs are able to achieve the PK/PD breakpoint Splitting Mic values (µg/ml) 0.25

81 81 Monte Carlo Simulations: oral route Conclusion With the current recommended oral dosage regimen (20 mg/kg) and for an optimal modality of administration (splitting the dose over 12h), the critical MIC is of 0.25µg/mL for the oral route of administration

82 82 Conclusion from MCS The investigated PK/PD breakpoint are: –For oral route (20 mg/kg, : 0.25µg/mL –For IM route (30mg/kg) : µg/mL

83 83

84 84 Établissement des valeurs critiques en France Les valeurs critiques issues de lhumaine (et encore utilisées en France par les laboratoires de diagnostic) ne prennent en compte aucune des spécificités de la MV (espèces animales, maladies différentes, schémas posologiques différents etc.) « vétérinarisation » actuelle mais uniquement via lépidémiologie

85 85 Exemples de valeurs critiques du Comité de lantibiogramme de la SFM inappropriées pour prédire les résultats cliniques chez le porc Doxycycline: S 4 µg/mL –Chez le porc les Cmax ne dépassent pas 1µg/mL (concentrations totales) ou 0.1 (concentrations libres) alors quil faudrait être au- dessus de 4µg/mL (concentrations libres) sur tout lintervalle dadministration!

86 86 Exemples de valeurs critiques du Comité de lantibiogramme de la SFM inappropriées pour les animaux Ampicilline: S 4 µg/mL –Chez le chien, la Cmax=3.6µg/kg pour la dose de 10mg/kg alors quil faudrait être au-dessus de 4 µg/mL sur tout lintervalle de dadministration

87 87 Seconde étape: Définition de classes qualitatives (S, I, R) pour exprimer les résultats en termes pratiques de prise de décision pour le clinicien avec la prise en compte des diamètres dinhibition

88 88 Classement en 2 ou 3 classes -sensible -intermédiaire -résistant Séparation des classes par des concentrations critiques (breakpoints ) Le classement des germes en classes

89 89 Classe dite « sensible » Classe correspondant aux germes pour lesquels le pronostic clinique est très favorable lorsque lanti-infectieux est administré à la dose recommandée Cette classe a une bonne valeur pronostique

90 90 Classe dite « résistant » Germes pour lesquels le pronostic clinique est plus défavorable car les concentrations possibles avec la dose recommandée sont trop faibles En fait on ignore le pronostic clinique pour cette classe qui est très largement influencée par la présence ou non de faux résistants (voir plus loin)

91 91 Justification pour une classe intermédiaire

92 92 Classe dite « intermédiaire » Zone tampon pour gérer les incertitudes (erreurs) techniques et prévenir de déclarer comme sensibles un germe qui est en fait résistant (very major error) ou au contraire, de déclarer comme résistant un germe qui est en fait sensible (major error)

93 93 Classe dite « intermédiaire » Autre justification Zone tampon qui comprend les germes avec des CMI qui se trouvent aux limites (ou au dessus) des concentrations que lon peut atteindre in vivo dans le plasma et qui peuvent ne pas répondre comme des germes dits « sensibles » et répondre dans des sites dinfection où lantibiotique est en concentration plus élevée (urine) ou encore si la dose administrée est augmentée

94 94 Difficultés liées à limprécision de la courbe de concordance

95 95 Lorian, p37 DROITE DE CONCORDANCE Grande dispersion des CMI pour un diamètre donné

96 96 Détermination des diamètres critiques dinhibition à partir des breakpoints

97 97 Diamètre dinhibition vs. CMI En pratique, on ne dispose que dune information indirecte sur la CMI : le diamètre dinhibition Compte tenu de la mauvaise qualité métrologique de cette mesure (grande variance) et de la nécessité dadopter des règles de décision (S/ I / R) qui soient conservatrices, on aura des possibilités davoir des faux positifs et de faux négatifs

98 98 CMI vs. diamètre d'inhibition La donnée est un diamètre d'inhibition Il doit informer sur la CMI Les diamètres critiques sont retenus pour minimiser les faux sensibles (déclarer sensible un pathogène résistant )

99 99 Règles de décision pour classer les zones de diamètres dinhibition (error rate-bounded method) <0.05 Sensible résistant > CMI µg/mL diametre (mm Vrai sensible Erreur majeure non acceptée Zone des faux sensibles Faux résistants S I R Erreur mineure acceptée

100 100 Scattergram of MIC and corresponding zone diameters for 380 isolates of pasteurella haemolytica and P.multocida tested against tilmicosin Shryock et al. 1996, J.Vet.Diagn.Inf

101 101 Conséquences pratiques du caractère imprécis de la définition des classes S, I & R Mauvaise valeur pronostique de la classe R Biais de prescription

102 102 Problème lié aux faux résistants On recherche un autre antibiotique plus actif ce qui nest pas forcement une bonne nouvelle en termes de santé publique

103 103 Antibiogramme et biais de prescription Il a été montré en médecine humaine que les résultats dantibiogramme sont susceptibles de guider le choix des praticiens vers de nouveaux antibiotiques testés – (voir Tan & al in: JAC et Cunney & Smith in: Int J Antimicrob Agents ) Dans certains pays, on refuse pour un antibiogramme fait pour un animal de donner la sensibilité aux antibiotiques récents pour en éviter leur usage vétérinaire

104 104 Quel est le futur en matière de prédiction de la résistance Identification et caractérisation rapide des gènes de résistance (PCR etc.) Les méthodes génotypiques ne peuvent détecter que la résistance et ne mesure pas la sensibilité – on continuera davoir recours aux méthodes phénotypiques

105 Antibiogramme et infections locales (EMA guideline 2011) For antibacterial agents or specific formulations of antibacterial agents that are anticipated to have only a local antibacterial action when administered: –By the topical route (e.g. to skin, mucus membrane, ears and eyes) – By inhalation – By the oral route it is currently not considered appropriate that susceptibility testing breakpoints should be set (regardless of whether there are established breakpoints applicable to systemic administration of the same active substance). –The possible exception would be in the case that sufficient clinical experience has been amassed during routine use that a clinical susceptibility test breakpoint can be derived that is relevant to the local antibacterial effect. In all other instances it is currently recommended that Section 5.1 of the SPC should state that susceptibility test breakpoints relevant to the route of administration cannot be set. 105


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