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Université dOran Faculté de Médecine Département de Pharmacie Laboratoire de Pharmacovigilance Les antidépresseurs Année universitaire 2013/2014 1.

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1 Université dOran Faculté de Médecine Département de Pharmacie Laboratoire de Pharmacovigilance Les antidépresseurs Année universitaire 2013/2014 1

2 INTRODUCTION Les maladies psychiques sont de plus en plus répandues. Parmi les thérapeutiques mises en œuvres, on retrouve: - la psychothérapie, - les thérapeutiques médicamenteuses représentés par les psychotropes. 2

3 D ÉFINITION DE LA DÉPRESSION Baisse du tonus neuropsychique associée à un sentiment de tristesse et à une inhibition psychomotrice avec ralentissement. 3

4 SÉMIOLOGIE Présence dau moins cinq symptômes de cette liste 1. humeur dépressive* 2. désintérêt ou perte dun plaisir* 3. insomnie ou hypersomnie 4. perte ou gain de poids significatif 5. fatigue ou perte dénergie 6. culpabilité 7. baisse de laptitude à penser ou à se concentrer 8. idée de mort ou de suicide Durée supérieure ou égale à deux semaines Indices de handicap (social, familial, professionnel) 4

5 Un dysfonctionnement de certaines régions du cerveau. La dépression résulte d'altérations complexes des différents systèmes de neurotransmission, avec diminution diminution des taux synaptiques de noradrénaline, de dopamine et de sérotonine. 5 B ASES BIOLOGIQUES DE LA DÉPRESSION

6 Les amines sont acheminées vers lextrémité axonale ou elles sont stockées dans des vésicules. Elles sont libérées sous leffet de linflux nerveux (exocytose calcium-dépendante) dans lespace synaptique 6 B ASES BIOLOGIQUES DE LA DÉPRESSION

7 La recapture des neurotransmetteurs se fait par transport actif sodium dépendant. La dégradation des mono-amines fait intervenir la mono-amine oxydase (MAO). Les « IMAO A » sont plus spécifiques de noradrénaline et sérotonine, Les « IMAO B » sont plus spécifiques de la dopamine. 7 B ASES BIOLOGIQUES DE LA DÉPRESSION

8 Théorie adrénergique de la dépression Théorie adrénergique de la dépression la dysrégulation de la neuromodulation de la transmission adrénergique expliquerait l inhibition psychomotrice. le déficit en noradrénaline est responsable de lhumeur dépressive. 8 B ASES BIOLOGIQUES DE LA DÉPRESSION

9 Théorie sérotoninergique de la dépression Le tryptophane améliore l humeur, Troubles psychologiques associés à une perturbation du système sérotoninergique expliquerait l humeur triste. 9 B ASES BIOLOGIQUES DE LA DÉPRESSION

10 Théorie dopaminergique de la dépression Lactivité dopaminergique est diminuée chez le déprimé. Réponse favorable à l administration d agonistes de la dopamine mais thérapeutique encore en cours dessai. 10 B ASES BIOLOGIQUES DE LA DÉPRESSION

11 Inhibition de la recapture présynaptique Inhibition de la dégradation 11 B ASES BIOLOGIQUES DE LA DÉPRESSION Mécanisme daction

12 12 CLASSIFICATIONCLASSIFICATION Imipraminiques ou tricycliques Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine Inhibiteurs de la monoamine oxydase Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline Autres ISRS IRSNA IMAO IMI ATC Paroxétine (DEROXAT) Fluoxétine (PROZAC) Citalopram (SEROPRAM, SEROPLEX) Sertraline (ZOLOFT) Fluvoxamine (FLOXYFRAL) Venlafaxine (EFFEXOR) Milnacipran (IXEL) Duloxétine (CYMBALTA) Iproniazide (MARSILID) Moclobémide (MOCLAMINE) Clomipramine (ANAFRANIL) Amitriptyline (LAROXYL) Imipramine (TOFRANIL) Miansérine (ATHYMIL) Mirtazapine (NORSET) Tianeptine (STABLON)

13 13

14 I NDICATIONS DES ANTIDÉPRESSEURS (AD) Épisodes dépressifs majeurs (tous les AD). Prévention des récidives des dépressions récurrentes (tous les AD). Trouble panique (imipraminiques, ISRS, ISRSNA, IMAO A). Trouble obsessionnel compulsif (imipraminiques, ISRS). Prévention des récidives du trouble bipolaire (en association avec du lithium). Algies rebelles (imipraminiques). Énurésie de lenfant (imipraminiques). 14

15 Mécanisme daction 15

16 1) résorption Généralement bien résorbés après administration per os. 2) distribution - Forte liaison aux protéines plasmatiques (>70%). - Les imipraminiques passent la BHE et la barrière placentaire. 3) Métabolisme Certaines molécules, biotransformées au niveau hépatique, aboutissent à la formation de métabolites actifs susceptibles d'avoir un profil thérapeutique différent de celui de la molécule initiale : c'est le cas de l'amitriptyline (aux propriétés sédatives) métabolisée en nortriptyline qui est, quant à elle, plutôt psychotonique. Les t 1/2 sont variables : imipramine : 9 à 20h, amitriptyline : 35 à 50h. 4) élimination Essentiellement rénale sous forme de dérivés inactifs. 16 I MIPRAMINIQUES (ATC)

17 Propriétés thérapeutiques a) amélioration de l'humeur b) action psychotonique (= levée des inhibitions)... ou action sédative On distingue: - les AD psychotoniques (= désinhibiteurs), tels que la désipramine (PERTOFRAN),utilisés préférentiellement chez les sujets inhibés, - les molécules sédatives, type amitriptyline (LAROXYL) et trimipramine (SURMONTIL), utilisées chez les déprimés agités, anxieux ou insomniaques. 17 I MIPRAMINIQUES ( ATC )

18 EFFETS INDESIRABLES 1) liés à la nature de la maladie dépressive Risque de suicide par levée de l'inhibition psychomotrice 18 IMIPRAMINIQUES

19 EFFETS INDESIRABLES 2) liés aux effets des ATD -Prise de poids. -Insomnie et anxiété avec les dérivés psychotoniques, somnolence avec les dérivés sédatifs. -Tremblements. - Effets anticholinergiques. 19 IMIPRAMINIQUES

20 Propriétés thérapeutiques Les IMAO sont les AD les plus désinhibiteurs et psychotoniques. Ils ne présentent pas d'effet sédatif et sont dépourvus d'effets anticholinergiques. 20 LES INHIBITEURS DE LA MONO-AMINE OXYDASE (IMAO)

21 Mécanisme daction 21

22 EFFETS INDESIRABLES -Troubles tensionnels - Effets centraux : insomnie, euphorie, risque suicidaire. - Hépatotoxicité rare : hépatites toxiques dues à des métabolites des IMAO. - Troubles neurologiques : polynévrites et risque d'épilepsie. 22 LES INHIBITEURS DE LA MONO-AMINE OXYDASE (IMAO)

23 Mécanisme daction 23

24 La fluvoxamine (FLOXYFRAL) Par rapport aux autres IRS, la fluvoxamine présente l'avantage de posséder une demi vie d'environ 15 heures (sans métabolite actif), au lieu de plusieurs jours pour ses concurrents. Résorption digestive rapide et complète la fluvoxamine est un AD majeur, efficace, bien toléré (hormis somnolence, tremblement, nausées) et peu toxique. 24 LES INHIBITEURS DE LA RECAPTURE DE LA SEROTONINE (IRS)

25 La fluoxétine (PROZAC) Pour l'instant, le seul désavantage connu de cette molécule est sa longue demi-vie (4 à 15 js) doublée de celle de son métabolite actif, la norfluoxétine. Résorption digestive bonne, élimination urinaire très lente. 25 LES INHIBITEURS DE LA RECAPTURE DE LA SEROTONINE (IRS)

26 La paroxétine (DEROXAT, DIVARIUS ). Résorption digestive bonne, demi-vie de 24h Sa prescription est déconseillée chez les enfants et adolescents chez qui elle augmente (plus que les autres AD) comportement suicidaire. 26 LES INHIBITEURS DE LA RECAPTURE DE LA SEROTONINE (IRS)

27 la venlafaxine (EFFEXOR), le milnacipran (IXEL) et la doluxétine (CYMBALTA) Cliniquement, leur profil est similaire à celui des ISRS et ils sont tous trois indiqués dans les épisodes dépressifs majeurs. La venlafaxine est en plus indiquée dans le trouble anxieux généralisé et les « phobies sociales ». La doluxétine possèdent deux indications « hors psychiatrie » : lincontinence urinaire deffort chez la femme et les douleurs neuropathiques liées au diabète. 27 LES INHIBITEURS DE LA RECAPTURE DE LA SEROTONINE ET DE LA NORADRÉNALINE (IRSNA)

28 Interactions médicamenteuses : Les IRS « purs » ou mixtes sont contre-indiqués en association avec les IMAO non sélectifs et déconseillés en association avec les IMAO sélectifs, les imipraminiques en raison du risque de syndrome sérotoninergique. Les inhibiteurs mixtes de la recapture (sérotonine et noradrénaline) sont déconseillés avec les sympathomimétiques α et β. 28 LES INHIBITEURS DE LA RECAPTURE DE LA SEROTONINE (IRS), SELECTIFS OU MIXTES

29 LES AD « NI IMIPRAMINIQUES, NI IMAO, NI IRS » ( AUTRES ) Ces AD sont moins régulièrement efficaces que les AD de référence dans les dépressions sévères. Ils sont réservés aux dépressions de moindre intensité ou lors des contre-indications des imipraminiques. Cependant, plusieurs de ces dérivés semblent crédités d'une meilleure rapidité d'action; leur toxicité est moindre que celle des imipraminiques, ce qui réduit les risques liés à une absorption massive. 29

30 A PROPOS DU MILLEPERTUIS (H ERBE DE S AINT -J EAN ) Les « sommités fleuries » du Millepertuis (Hypericum perforatum L.) sont utilisées dans le « traitement de courte durée des états de tristesse passagère accompagnés de baisse dintérêt et de troubles du sommeil » Par ailleurs les propriétés inductrices enzymatiques du Millepertuis sont à lorigine de la diminution dactivité dautres médicaments ou dun rebond dactivité à larrêt du Millepertuis. 30

31 RECOMMANDATIONS ATD sont indiqués dans épisodes dépressifs majeurs. Pas de changement du traitement ATD pour inefficacité avant 2 à 3 semaines. Pas dinterruption du traitement dès disparition des symptômes. Interruption progressive du traitement. Traitement prophylactique des récidives justifié chez patients qui ont eu 2 ou 3 épisodes dépressifs. Voie IV réservée à lhôpital. Sujet de + de 70 ans, posologie initiale réduite de moitié de celle préconisée chez ladulte. 31

32 CONCLUSION A côté de la chimiothérapie antidépressive, il faut également citer la sismothérapie (électrochoc). Les psychothérapies constituent, quant à elles, non pas une alternative mais un complément très utile à tout traitement antidépresseur. La stimulation magnétique transcrânienne (TMS) est un traitement non pharmacologique dont lutilisation est de plus en plus fréquente 32

33 Merci de votre attention


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