La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

Pierre Chauvet Modélisation du tissu nerveux pour la recherche pharmaceutique et médicale Pierre CHAUVET Institut de Mathématiques Appliquées, UCO Société.

Présentations similaires


Présentation au sujet: "Pierre Chauvet Modélisation du tissu nerveux pour la recherche pharmaceutique et médicale Pierre CHAUVET Institut de Mathématiques Appliquées, UCO Société."— Transcription de la présentation:

1 Pierre Chauvet Modélisation du tissu nerveux pour la recherche pharmaceutique et médicale Pierre CHAUVET Institut de Mathématiques Appliquées, UCO Société VFS-Bio

2 Pierre Chauvet Plan de lexposé Contexte des travaux Choix méthodologiques Premiers modèles, validations Travaux à venir Méthodes de simulation Problèmes (math., algo.) en suspends

3 Pierre Chauvet Source: Centre for Medicines Research Nombre de nouveaux médicaments lancés aux USA Utilisation des médicaments génériques En 2005, 53 des 100 médicaments les plus vendus sont passés dans le domaine public – Source: Med Ad news Lindustrie pharmaceutique: de mauvaises perspectives

4 Pierre Chauvet Explosion des coûts de la R&D

5 Pierre Chauvet Faible productivité de la recherche pharma. Croissance importante du nombre de molécules candidates grâce aux nouvelles technologies 1 molécule utilisable pour testées Croissance du coût des essais cliniques et décroissance du nombre de molécules retenues

6 Pierre Chauvet Une réponse: la recherche « In Silico » Travaux de R&D menés en collaboration avec la société VFS-Bio sur la modélisation de tissus nerveux dans lobjectif de trouver des cibles pour lamélioration de certaines fonctions cognitives détudier leffet de combinaisons de molécules aux propriétés connues individuellement dintégrer les résultats dobservations in vivo/in vitro lors de projets impliquant de nombreuses équipes de recherches médicales/pharmaceutiques de tester leurs hypothèses, proposer de nouvelles expériences

7 Pierre Chauvet Création de la société VFS-Bio VFS-Bio est une société du domaine de la Biologie Intégrative créée en décembre 2006, à double vocation : 1. SERVICES (conseil et R&D) : aux laboratoires pharmaceutiques et aux organismes susceptibles de tester laction dagents chimiques sur les systèmes biologiques 2. R&D interne pour : - accroître continûment la base de données de modèles - améliorer les processus de calcul (parallélisation) Objectif : comprendre les mécanismes sous-jacents optimiser la recherche de Lead augmenter la productivité

8 Pierre Chauvet Choix méthodologiques Issus des travaux théoriques du Pr G. Chauvet : Etude dune fonction physiologique plutôt que dune structure Modélisation systémique: - séparation structure modèle / dynamique - dynamique de chaque sous-système moins importante Modélisation à plusieurs niveaux dorganisation, formalisation continue en espace Découplages partiels selon différentes échelles de temps

9 Pierre Chauvet Physiologie: Science traitant des fonctions des organismes vivants et de ses parties, ainsi que des facteurs et processus physiques et chimiques impliqués Physiologie: Science traitant des fonctions des organismes vivants et de ses parties, ainsi que des facteurs et processus physiques et chimiques impliqués Fonction physiologique: combinaison dinteractions fonctionnelles entre structures permettant dobtenir un certain résultat (« action -> produit ») (http://www.admiroutes.asso.fr/gilbertchauvet/theorisation.htm) Exemple: la nutrition, la reproduction, lhoméostasie, la locomotion, la perception, etc. Homéostasie: équilibre dynamique qui nous maintient en vie (Claude Bernard) Fonction physiologique: combinaison dinteractions fonctionnelles entre structures permettant dobtenir un certain résultat (« action -> produit ») (http://www.admiroutes.asso.fr/gilbertchauvet/theorisation.htm) Exemple: la nutrition, la reproduction, lhoméostasie, la locomotion, la perception, etc. Homéostasie: équilibre dynamique qui nous maintient en vie (Claude Bernard)http://www.admiroutes.asso.fr/gilbertchauvet/theorisation.htm Système physiologique: ensemble des structures permettant lémergence dune fonction physiologique Système physiologique: ensemble des structures permettant lémergence dune fonction physiologique Fonctions et systèmes physiologiques

10 Pierre Chauvet Fonction physiologique: apprentissage & mémorisation Fonction physiologique: apprentissage & mémorisation Principales variables dinteractions: potentiel de membrane, concentration de calcium Principales variables dinteractions: potentiel de membrane, concentration de calcium Approche « réductionniste »: tissu=neurones; évacuer le lien avec système endocrine (hormones), système cardio-vasculaire (oxygène, nutriments) et cellules gliales Approche « réductionniste »: tissu=neurones; évacuer le lien avec système endocrine (hormones), système cardio-vasculaire (oxygène, nutriments) et cellules gliales Approche « complexe » : prévoir ces liens (appli: effets du stress), prévoir les effets spatiaux (appli: effets couplages éphaptiques) Approche « complexe » : prévoir ces liens (appli: effets du stress), prévoir les effets spatiaux (appli: effets couplages éphaptiques) Exemple: apprentissage et mémorisation

11 Pierre Chauvet Action du stress sur l'organisme Cortisol Neurone pyramidal de la région CA1 (hippocampe) Integration de l'axe HPA dans le modèle de Learning & Memory de l'hippocampe

12 Pierre Chauvet Integration du système cardiovasculaire dans le modèle de Learning & Memory de l'hippocampe

13 Pierre Chauvet Quelques définitions Modèle Intégré Modélisation systémique dune fonction physiologique ou dune structure qui participe à lémergence de cette fonction. Défini par une géométrie (topologie), une collection de modèles élémentaires, les couplages entre ces sous-modèles, déventuelles stimulations de lenvironnement.

14 Pierre Chauvet Quelques définitions Modèle élémentaire Mécanisme local impliqué dans une fonction physiologique. Modèle mathématique publié ou dérivé de recherches dans le domaine. Résolution locale, dans sa propre échelle de temps. La combinaison de plusieurs modèles élémentaires forme un mécanisme à un niveau dorganisation plus élevé. /** * model HPG_Ruan * Pierre Chauvet 1.0 TBaseModel */ Model "HPG_Ruan" Parameters b1=1.29; b2=0.97; b3=1.39; g1=10; g2=0.7; chpg=100; hhpg=1; tauhpg=0.25; Variables Rhpg=10.0; //GnRH Lhpg=50.0; //LH Thpg=50.0; //Testosterone Equations Diff(Rhpg) = chpg-hhpg*Thpg-b1*Rhpg; Diff(Lhpg) = g1*Rhpg-b2*Lhpg; Diff(Thpg) = g2*Delay(Lhpg,tauhpg)-b3*Thpg; SimPreferredPars Solver="RK2"; StepTime=0.0001;

15 Pierre Chauvet Exemple 1: modèle intégré de lépine dendritique Contexte: Etude de la synergie des récepteurs AMPA et NMDA sur les flux de calcium Construction dun modèle dépine dendritique basé sur un ensemble de modèles élémentaires couplés Etude de leffet des couplages entre différents types de récepteurs membranaires Observation de la synergie entre récepteurs sur le flux de Calcium phénomène démergence Les résultats numériques sont en accord avec les données expérimentales confirmation de notre modèle

16 Pierre Chauvet Exemple 1: modèle intégré de lépine dendritique J.-M. Dupont focus sur canaux & Calcium: - dynamique de la concentration de glutamate prédéfinie - Diffusion du Calcium, buffers et échangeurs intégrés un modèle élémentaire simplifié (équation du calcium) - pas de géométrie (épine dendritique réduite à un point)

17 Pierre Chauvet 4 sous-modèles en interaction: Exemple 1: structure du modèle intégré

18 Pierre Chauvet Description après spécification des modèles élémentaires Exemple 1: dynamique du modèle intégré

19 Pierre Chauvet Exemple 1 : quelques résultats Number of AMPAr Number of NMDAr Max. Calcium Concentration (in M) Simulations pour toutes les combinaisons de n AMPA (nombre de AMPAr) dans {0,5,10,15,20,25,30} n NMDA (nombre de NMDAr) dans {0,5,10,15,20,25,30} sous la contrainte n AMPA + n NMDA = 30

20 Pierre Chauvet Exemple 1: conclusion Récepteurs lents (NMDA) : difficultés à provoquer une dépolarisation suffisante Récepteurs rapides (AMPA) : difficultés à soutenir un afflux de calcium … mais : couplage entre récepteurs lents et rapides Propagation du signal Induction de la LTP/LTD

21 Pierre Chauvet Exemple 2: circuit local de la couche CA1 de lhippocampe Contexte: Etude combinaison Ampakine - Nmdakine sur linduction de la LTP/LTD dans la couche CA1 de lhippocampe Montre que seul un modèle avec interneurone inhibiteur permet de retrouver les courbes expérimentales Etude de cas pathologiques (Alzheimer,Schizophrénie) Effet de combinaison Ampakine-Nmdakine sur linduction de la LTP/LTD

22 Pierre Chauvet Exemple 2: Structure & Dynamique

23 Pierre Chauvet Exemple 2: Résultats

24 Pierre Chauvet Travail en cours: modèle de tissus nerveux générique Contexte: Réalisation dune plateforme dintégration de données et dhypothèses provenant déquipes de biologistes pour des projets ANR/Européens du pôle MEDICEN Modèle à 3 niveaux dorganisation (couches / cellules / canaux) Doit intégrer cellules neuronales, gliales, capillaires et possibilité de couplage avec système endocrine Réalisable uniquement en travaillant avec des densités de structure

25 Pierre Chauvet Modélisation continue du tissu - Le tissu est associé à un certain nombre de densités de cellules. - Les cellules neuronales sont associées à certain nombre de densités de synapses. - Une densité est définie dans lespace de la structure à laquelle elle est associée.

26 Pierre Chauvet Application à lhippocampe Etude de certaines pathologies, de leffet du stress Intégrer du niveau biochimique au niveau cellulaire: - topologie des réseaux - couplage entre réseaux (neurones, astrocytes, capillaires)

27 Pierre Chauvet Déclenchement dune crise dépilepsie Diffusion faible des neuromédiateurs Diffusion forte des neuromédiateurs

28 Pierre Chauvet Création dun outil de simulation basé sur - un framework théorique qui fournit un formalisme commun pour des phénomènes à différents niveaux de structures dans un système hiérarchique (Pr G. Chauvet) - POO, approche de type MDA Méthode de simulation

29 Pierre Chauvet Timer La simulation suit une logique hybride: évènementielle & continue (discrétisation à pas adaptatifs) Timer events Distributed Model Models Group Timer Time Step Dynamical systems Send Solve message Put Solve event t t + timestep Send Solve message Solve associated discretized system Models Group Méthode de simulation

30 Pierre Chauvet Problèmes en suspends Concernant les systèmes dynamiques: Algorithmes de réduction (simplification) ? Algorithmes de découplage (morcellement) selon les différentes échelles de temps, le nombre dinteractions Automatisation de lanalyse des systèmes dynamiques (points stationnaires, stabilité, sensibilité, …)

31 Pierre Chauvet Problèmes en suspends Concernant la modélisation : Langage unifié (« UPML ») permettant de générer automatiquement les modèles « compilés » pour nimporte quelle fonction physiologique Accessible à des non informaticiens, des non biomathématiciens ? Parallélisation…

32 Pierre Chauvet Changement de stratégie économique Echec du modèle économique initial (mauvaise perception de lindustrie pharmaceutique) – Abandon du Drug Discovery comme activité principale Passage de tous les outils de simulation et des formats de description en open-source Ré-orientation vers le support à la recherche publique Premières participations à des projets ANR et Européens au sein du pôle de compétitivité MEDICEN


Télécharger ppt "Pierre Chauvet Modélisation du tissu nerveux pour la recherche pharmaceutique et médicale Pierre CHAUVET Institut de Mathématiques Appliquées, UCO Société."

Présentations similaires


Annonces Google