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ECO-EPIDEMIOLOGIE DE DEUX MALADIES A PREVENTION VACCINALE. Dynamique, persistance et diffusion de la coqueluche et de la rougeole - impact de la vaccination.

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1 ECO-EPIDEMIOLOGIE DE DEUX MALADIES A PREVENTION VACCINALE. Dynamique, persistance et diffusion de la coqueluche et de la rougeole - impact de la vaccination UR 024 Epidémiologie et Prévention IRD, Montpellier G.E.M.I, UMR 2724 IRD/CNRS, IRD, Montpellier Hélène Broutin

2 Introduction Histoire des maladies infectieuses chez lHomme

3 Une idée de contrôle : la VaccinationIntroduction Échelle de la population : Santé publique Vacciner la proportion de population nécessaire pour ne pas dépasser le seuil de susceptibles qui induit une épidémie Principe Mettre un individu en contact avec tout ou partie dun pathogène sous une forme atténuée ou tuée pour induire une immunité qui reste en mémoire. Lindividu devient résistant au pathogène

4 Introduction Une idée de contrôle : la Vaccination - Éradication de la variole Mais limites de la vaccination = PERSISTANCE Vaccination de masse Maladie Proportion de la population à vacciner pour léradication de la maladie Rougeole90-95% Coqueluche90-95% Varicelle85-90% Oreillons85-90% Rubéole82-87% Poliomyélite82-87% Diphtérie82-87% Scarlatine82-87% Variole70-80% coqueluche et rougeole Anderson & May, Faible nombre de foyers de cas de poliomyélite persistants dans le monde = SUCCES de la vaccination

5 LA ROUGEOLE VACCINATION : - souche vivante atténuée - une dose - PI : années PED : années 1980 La coqueluche et la rougeole : des maladies à prévention vaccinale…. persistantesIntroduction Source: Incidence de la rougeole pour personnes, paramyxovirus - 10 à 12 j dincubation - 5j contagieux - fièvre éruptive

6 Introduction La coqueluche et la rougeole : des maladies à prévention vaccinale…. persistantes LA COQUELUCHE - Bordetella pertussis - 7 à 10 j dincubation - toux persistante (toux des 100 jours, toux féroce…) VACCINATION : - « à germes entiers » et « acellulaires » - plusieurs doses (puis rappels) - PI : années 1940 et PED : années forte baisse de lincidence et de la mortalité - reste endémique avec pics épidémiques récurrents - ré émergence dans certains pays

7 Introduction Larrivée de lÉcologie… pour une écologie de la santé Persistance et ré-émergence malgré la vaccination Comprendre la dynamique spatio-temporelle des maladies et leur évolution sous pression vaccinale ÉCOLOGIE DE LA SANTE Écologistes sintéressent à la dynamique des maladies infectieuses Théories issues de lÉcologie appliquées aux maladies infectieuses

8 Introduction Larrivée de lÉcologie… pour une écologie de la santé Métapopulation = POPULATION de POPULATIONS INTERCONNECTEES ENTRE ELLES PAR DES MIGRATIONS

9 Introduction Larrivée de lÉcologie… pour une écologie de la santé concept villes /villages IMPACT DE LA VACCINATION ? Métapopulation Écologie TAILLE DE POPULATION PERSISTANCE DIFFUSION FLUX DE POPULATION Épidémiologie Critical Community Size (CCS)

10 Introduction Larrivée de lÉcologie… pour une écologie de la santé Dynamique de populations (Analyse des séries temporelles) Périodicités Synchronisme Risque dextinction de lespèce Maintien de lespèce

11 Introduction Larrivée de lÉcologie… pour une écologie de la santé Dynamique de populations EPIDEMIOLOGIE Meilleur contrôle Persistance de la maladie

12 OBJECTIFS Partie I ECHELLE LOCALE APPROCHE METAPOPULATIONNELLE Partie II ECHELLE GLOBALE APPROCHE COMPARATIVE - Persistance - Diffusion - Dynamique - Impact de la vaccination - Périodicité - Synchronisme - Impact de la vaccination DISCUSSION GENERALE - Dynamique spatio-temporelle des maladies infectieuses - Stratégies vaccinales

13 PARTIE I ECHELLE LOCALE APPROCHE METAPOPULATIONNELLE Persistance et diffusion de la coqueluche et de la rougeole dans une région rurale du Sénégal ; impact de la vaccination

14 Échelle locale Contexte - DIFFUSION : concept villes / villages [Anderson R.M. & May R.M, 1991; Grenfell B.T. & Bolker B.M., 1998] - PERSISTANCE : Critical Community Size (CCS) = taille de population minimale en dessous de laquelle une maladie ne peut persister sans apport extérieur. [Bartlett M.S., 1957; Black F.L., 1966; Anderson R.M. & May R.M., 1991; Grenfell B.T. & Harwood J., 1997] Différents travaux - à différentes échelles spatiales et temporelles - basés sur modèles et données - coqueluche et rougeole

15 Échelle locale Contexte - basé sur lanalyse de données - à échelle locale, au Sénégal - approche métapopulationnelle MAIS tous les paramètres utilisés correspondent à des conditions démographiques et environnementales dans les PI Quen est-il pour les PED ? - Persistance - Diffusion - Impact de la vaccination

16 Échelle locale OBJECTIFS Paramètres épidémiologiques Perte dimmunité, R 0 et âge moyen à linfection Persistance Influence de la taille des populations, CCS Diffusion Test de concept villes/villages Dynamique Périodicité à léchelle de la zone entière IMPACT DE LA VACCINATION Broutin et al., Vaccine, 2004

17 Échelle locale La Zone détude & les données NIAKHAR habitants 30 localités 220 km 2 Données épidémiologiques et démographiques depuis 1983 Vaccination a débuté fin 1986

18 Échelle locale La Zone détude & les données Coqueluche Rougeole données hebdomadaires pour chaque localité

19 Échelle locale Paramètres épidémiologiques Perte dimmunité, R 0 et âge moyen à linfection Persistance Influence de la taille des populations, CCS Diffusion Test de concept villes/villages Dynamique Périodicité à léchelle de la zone entière

20 Échelle locale Méthodes - Persistance NIAKHAR : une métapopulation Métapopulation = population de populations « inter-connectées » Métapopulation = 30 localités ( taille de population : 50 à habitants)

21 Échelle locale Méthodes - Persistance Durée moyenne des fade-outs (semaine) Extrait de Rohani et al (2000) Taille des populations (Χ 10 5 ) Maladie ne se maintient pas La maladie persiste CCS avant vaccination CCS après vaccination > CCS - ap CCS - av Année

22 Échelle locale Résultats - Persistance Avant vaccination Après vaccination Durée moyenne des extinctions (en semaines) Taille de population Coqueluche - Persistance augmente avec la taille des populations - Effet de la vaccination - CCS pas atteinte Rougeole Taille de population Durée moyenne des extinctions (en semaines) Avant vaccination Après vaccination Broutin et al., Biology letters, 2004

23 Échelle locale Paramètres épidémiologiques Perte dimmunité, R 0 et âge moyen à linfection Persistance Influence de la taille des populations, CCS Diffusion Test de concept villes/villages Dynamique Périodicité à léchelle de la zone entière

24 Échelle locale Méthodes - Diffusion Série « Urbaine » = somme de Toukar et Diohine Série « Rurale » = somme des 28 villages 19 : Toukar 21 : Diohine Villes / villages « Villes » = les deux plus grandes localités en terme de taille de population marché, centre de soins, gare routière

25 Échelle locale Méthodes - Diffusion Y-a-t-il une hiérarchisation des épidémies en fonction de la taille de population (chronologie) ? 1)Pour chaque localité : Calcul de la corrélation entre la série « rurale » et la série de la localité étudiée (proportion de cas par rapport au total) 2) Corrélations croisées entre les 2 séries « urbaine » et « rurale » - Avant et après vaccination - Coqueluche et rougeole

26 Échelle locale Résultats - Diffusion 1)Pour chaque localité : Calcul de la corrélation entre la série de la localité étudiée (proportion de cas par rapport au total) et la série « rurale » Corrélations positives significatives Taille de population (racine carrée) Corrélation avec série rurale Toukar Diohine AVANT VACCINATION AVANT Pas de corrélation significative Taille de population (racine carrée) Corrélation avec série rurale Toukar Diohine APRES VACCINATION APRES : corrélation négative significative pour Toukar Corrélations négatives significatives Corrélations positives significatives

27 Rural et Urbain Décalage (semaines) Corrélations Décalage (semaines) Rural et Urbain Corrélations Échelle locale Résultats - Diffusion AVANT VACCINATION Pas de décalage APRES VACCINATION décalage de 12 semaines 2) Corrélations croisées entre les 2 séries « urbaine » et « rurale » 12

28 Échelle locale Résultats - Diffusion Toukar = source? Taille de population (racine carrée) Corrélation avec série rurale Toukar Diohine Daru Broutin et al., Proc. Roy. Soc. Lond. B, 2004 Toukar = centre diffusionnel Résultats similaires pour la rougeole

29 Échelle locale Paramètres épidémiologiques Perte dimmunité, R 0 et âge moyen à linfection Persistance Influence de la taille des populations, CCS Diffusion Test de concept villes/villages DynamiquePériodicité à léchelle de la zone entière Coqueluche : 3,5 ans Rougeole : 2,5 ans Broutin et al., Microbes and Infection, soumis

30 Échelle locale Discussion - Influence de la taille de population sur la persistance - Vaccination a réduit la persistance de la coqueluche et de la rougeole - Coqueluche et rougeole ne persistent dans la zone que par des apports extérieurs à la zone - Ces cas arrivent majoritairement par Toukar qui joue le rôle de centre diffusionnel Résultats similaires à ceux obtenus pour la coqueluche et la rougeole en Angleterre et Pays de Galles (dynamique, persistance, diffusion) Rohani et al. (2000), Grenfell et al. (1997), Grenfell & Bolker (1998)

31 Échelle locale Discussion Nous sommes... : - à une très fine échelle spatiale - dans des conditions environnementales et démographiques différentes (taille de population, taux de naissance, densité de population, couverture vaccinale…) Ex: Comparaisons entre Pays Nord/Sud IMPORTANCE DE LAPPROCHE COMPARATIVE Nécessité de multiplier les analyses dans différents environnements et à différentes échelles spatiales pour tenter dextraire des généralités et accéder à une vision plus globale des maladies

32 PARTIE II ECHELLE GLOBALE APPROCHE COMPARATIVE Les épidémies de coqueluche sont-elles synchronisées dans le monde ? Quel est limpact de la vaccination sur la dynamique de la coqueluche ?

33 Échelle globale – approche comparative Contexte Dynamique de population Epidémiologie Approche comparative comparer entre pays pour déterminer des généralités Analyse de séries temporelles Périodicités, synchronisme Contrôle des maladies infectieuses Impact des interventions (vaccination)

34 Échelle globale – approche comparative Contexte - Postulat : cycle à 3-4 ans - Démontré pour USA, Portugal et UK COQUELUCHE Impact de la vaccination USA : pas deffet sur périodicité Hethcote (1998) Portugal : Cycle à 3,5-4 ans avant vaccination ( ) Pas de cycle après vaccination ( ) Gomes et al. (1999) Royaume-Uni : Augmentation de la périodicité après vaccination Synchronisation des épidémies entre les villes après vaccination Rohani et al. (1999, 2000)

35 Échelle globale – approche comparative Objectifs Quel est limpact de la vaccination sur la dynamique de la coqueluche ? Comparaison des séries temporelles de cas de coqueluche entre pays Existe-t-il une périodicité « globale » de la coqueluche ? Les épidémies de coqueluche sont-elles synchronisées dans le monde ?

36 Échelle globale – approche comparative Les données PaysPériode totalePré- vaccination Post- vaccination Danemark ans36 ans USA ans55 ans Canada ans52 ans Royaume- Uni ( ) 18 ans ans (24 ans) France ans26 ans Portugal ans33ans Suisse ans Japon ans Italie ans Brésil ans Israël ans Algérie ans 1 Centers for disease Control (bulletin MMRW 51: 73-76, 2002) 2 Direction Générale de la Santé de la Population et de la Santé Publique 3 Organisation Mondiale de la Santé 4 Institut de Santé Publique dALgérie, Relevé Épidémiologique Mensuel XII, 2001

37 Échelle globale – approche comparative Périodicités - Méthodes Décomposition du signal Résultats = En somme dondelettes de tailles différentes Fréquences détectées en fonction du temps Analyse en ondelettes Analyse spectrale Auto-corrélation Spectre dondelettes

38 Échelle globale – approche comparative Synchronisme - Méthodes Analyses de cohérence et analyses de décalages de phases Analyses de cohérence Temps Période 0,5-1 an Analyses de décalages de Phases Temps Période Spectre dondelettes Temps Spectre dondelettes Temps Phase 3-4 ans Corrélation entre les deux séries

39 Échelle globale – approche comparative Périodicités - Résultats Suisse Angleterre/Pays de Galles USA France Canada Danemark Portugal

40 Échelle globale – approche comparative Périodicités - Résultats Danemark Portugal Canada Angleterre/Pays de Galles Suisse Pas de modification de cycle Disparition du cycle Apparition dun cycle Allongement du cycle Diminution du cycle USA France

41 Échelle globale – approche comparative Temps (années) Période (années) NIAKHAR Pas de généralités pour décrire limpact de la vaccination sur la périodicité de la coqueluche Périodicités - Résultats Cycle à 3-4 ans pour tous les pays Périodicité Impact de la vaccination

42 Échelle globale – approche comparative Synchronisme - Résultats ANGLETERRE – PAYS de GALLES / FRANCE Angleterre/ Pays de Galles France FRANCE / PORTUGAL France Portugal ANGLETERRE – PAYS de GALLES / SUISSE Angleterre/ Pays de Galles Suisse CANADA / USA USA Canada

43 Échelle globale – approche comparative Synchronisme - Résultats CAN/USA UK/SUIS Pas de généralités pour décrire limpact de la vaccination sur le synchronisme Pas de synchronisme global FR/PORT UK/FR « synchronisation » « désynchronisation » Pas de modification

44 Échelle globale – approche comparative Discussion Périodicités à 3-4 ans observées dans tous les pays transitoire, avant et/ou après vaccination Pas de synchronisme global Pas de généralités pour décrire limpact de la vaccination Existe-t-il une périodicité « globale » de la coqueluche ? Les épidémies de coqueluche sont-elles synchronisées dans le monde ? Quel est limpact de la vaccination sur la dynamique de la coqueluche ? Broutin et al., Em. inf. dis., soumis

45 Discussion CYCLE ? - Taux de susceptibles - Forçage extérieur pas de synchronisme global, continental… couvertures vaccinales, taux natalité, densités de populations - Diffusion génotypes ? Échelle globale – approche comparative CYCLE - Couvertures vaccinales très diverses (ex: France, Canada vs Italie, Japon) - conditions socio-économiques et démographiques (Niakhar vs Europe, USA vs Algérie)

46 PARTIE III DISCUSSION GENERALE CONCLUSION Dynamique spatio-temporelle des maladies infectieuses et stratégies vaccinales

47 Global Discussion générale Local - Persistance - Diffusion Pays - Persistance - Diffusion - Périodicité Dynamique spatio-temporelle Partie I Rohani et al., 1999 & 2000 Partie II Cycle 3-4 ans Pas de synchronisme global Pas de généralités pour décrire limpact de la vaccination SIMILITUDES

48 Coqueluche Echanges entre pays, connexions Persistance de la coqueluche malgré les vaccinations Monde = « métapopulation géante » Compréhension globale = Approche comparative Adaptation des Stratégies vaccinales pour un meilleur contrôle sur le long terme de la maladie Recherche des généralités (persistance, diffusion, périodicités…) Complexité des interactions, dynamiques Eradication ? Ou contrôle ??? Discussion générale

49 Mortalité Nb de cas 90% T= 0 Temps (années) T=50T=70 Lune de Miel Compétition Ré-émergence 90% e.g. France, Canada, USA Proposition : couverture moindre mais mieux ciblée dans le temps et dans lespace Mortalité Nb de cas 70% T= 0 Temps (années) ? Coqueluche - Périodicité - Diffusion

50 CONCLUSION En complément : modélisation Impact des interventions, tester les stratégies vaccinales Vaccination = moyen de contrôle privilégié des maladies infectieuses Nécessité dadapter les stratégies vaccinales dans le temps APPORT des études de dynamiques spatio-temporelles pour mieux comprendre le comportement des maladies et leur évolution sous pression vaccinale Génétique APPORT de lapproche comparative pour tenter dextraire des généralités

51 Perspectives Variabilité génétique de B. pertussis à Niakhar - cycle à 3-4 ans - période dextinction globale - diffusion principalement de Toukar vers les autres localités Thèse – Dynamique spatio-temporelle ? Génétique Structuration Génétique? - Spatiales ? (par village) - Temporelles ? (épidémiques/endémiques) - « Vaccinale » « Phylodynamique » - Modèle source-puits ? - Variabilité inter-épidémique versus variabilité épidémique ? - Variabilité et distance à la source ? - Clusters épidémiques ? Couplage Dynamique / Génétique

52 Merci à mes co-directeurs F. Simondon et J.F. Guégan Merci aux membres du Jury de thèse C.H. Wirsing von König, B. Larouze, D. McKey et S. Morand Merci à toutes les personnes engagées dans les suivis démographique et épidémiologique à Niakhar Merci à N.B. Mantilla-Beniers, B.T. Grenfell, P. Rohani (partie I) et B. Cazelles (Partie II) pour les précieuses et enrichissantes collaborations Merci à Aventis Pasteur, au CNRS et la Fondation des Treilles pour les financements de thèse. Merci à lIRD et lACI « Microbiologie fondamentale »

53 Merci tous ceux qui mont entourée et soutenue pendant cette thèse à lUR 024 et au GEMI, aux amis et à la famille

54 ECO-EPIDEMIOLOGIE DE DEUX MALADIES A PREVENTION VACCINALE. Dynamique, persistance et diffusion de la coqueluche et de la rougeole - impact de la vaccination UR 024 Epidémiologie et Prévention IRD, Montpellier G.E.M.I, UMR 2726 IRD/CNRS, IRD, Montpellier

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56 Échelle locale Méthodes - Diffusion AUTO - CORRELATION Temps Nombre de cas Temps Nombre de cas CROSS - CORRELATION Recherche de périodicité au sein dune série temporelle ? Recherche de décalage entre deux séries temporelles ?

57 Échelle locale Méthodes - Diffusion Calcul du coefficient de corrélation r Décalage Corrélation r 0 1 Représentation graphique b c d e r = Décalage CYCLE = 4 unités de temps a a = 1 AUTO - CORRELATION

58 Échelle locale Méthodes - Diffusion a Calcul du coefficient de corrélation r r = Décalage Corrélation r 0 1 Représentation graphique b c e Décalage = 3 unités de temps d r = max CORRELATION CROISEE


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