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1 Y.Yazdanpanah Service Universitaire des Maladies Infectieuses et du Voyageur - C.H.Tourcoing, France Antagonistes du co- récepteur CCR5 : Efficacité

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1 1 Y.Yazdanpanah Service Universitaire des Maladies Infectieuses et du Voyageur - C.H.Tourcoing, France Antagonistes du co- récepteur CCR5 : Efficacité et tolérance

2 Antirétroviraux Analogues nucléosidiques inhibiteurs de transcriptase inverse –AZT (Zidovudine, Rétrovir)Abacavir (Ziagen) –ddI (Didanosine, Videx)FTC (Emtriva) –ddC (Hivid) AZT + 3TC (combivir) – d4T (Stavudine, Zérit) AZT + 3TC + abacavir ( Trizivir) –3TC (Lamivudine, Epivir) 3TC + abacavir ( Kivexa) –Ténofovir (Viréad)Ténofovir + FTC (Truvada) –Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse –Névirapine (Viramune)Délavirdine (Rescriptor) –Efavirenz (Sustiva)Etravirine (ATU) –Inhibiteurs de protéase : –Ritonavir (Norvir)- Nelfinavir (Viracept) –Saquinavir (Invirase, Fortovase) - Amprénavir (Agenerase) –Indinavir (Crixivan)- Lopinavir/R (Kalétra) –Tipranavir (Aptivus) - Darunavir (prezista) –Inhibiteurs de lentrée du VIH dans la cellule –T20 (Fuzeon) – Inhibiteurs dintérgrase :- Raltegravir (Isentress)

3 Objectives : 500 cellules/mm3 3

4 New and more expensive therapeutic regimens 44 Tourcoing hospital 2007 *

5 Les inhibiteurs dentrée Inhibiteur de fusion ciblant la gp41: enfuvirtide (Fuzeon®) Antagonistes du co-récepteur CCR5. –Maraviroc (Celsentri®) AMM européenne, –Vicriviroc : phase avancée du développement –Aplaviroc : arrêt du développement. 5

6 Prétraités par ARV 6

7 Maraviroc Patients were stratified by enfuvirtide use and HIV-1 RNA < and 100,000 copies/mL Randomization 1:2:2 MOTIVATE 1 N = 601 MOTIVATE 2 N = 475 OBT* + maraviroc (150 mg BID) OBT* + maraviroc (150 mg QD) OBT* + placebo 0 24w48w * OBT = optimized background therapy of 3–6 ARVs (PK boosting doses of RTV not counted as an ARV) Patients receiving a PI (except TPV) and/or delavirdine in their OBT received 150 mg dose of MVC, all other patients received 300 mg dose of MVC Investigational agents (darunavir, raltegravir, etravirine) were not used as part of OBT 6 weeks Patient eligibility criteria: R5 HIV-1 infection HIV-1-RNA 5,000 copies/mL Stable pre-study ARV regimen, or no ARVs for 4 weeks Resistance to and/or 6 months experience with one ARV from three classes ( two for PIs)

8 Motivate : Caractéristiques des patients Total N = 1049 Placebo + OBT N = 209 Maraviroc QD + OBT N = 414 Maraviroc BID + OBT N = 426 Mean age, years (range)45.7 (29-72)45.6 (17-75)46.3 (21- 73) Female, n (%)24 (11.5)51 (12.3)44 (10.3) Mean CD4+count, cells mm Mean HIV-1 RNA, log, copies ml GSS, n (%) (24.4) 53 (25.4) 41 (19.6) 59 (28.2) 91 (22.0) 146 (35.3) 63 (15.2) 149 (26.3) 102 (23.9) 138 (32.4) 80 (18.8) 104 (24.4) Enfuvirtide in OBT, % MOTIVATE -Week 48 Hardy et al. CROI 2008

9 Mean change in HIV-1 RNA from baseline (log 10 copies/mL) Placebo + OBT N = 209 MVC QD + OBT N = 414 MVC BID + OBT N = 426 HIV-1 RNA value imputed as baseline if patient discontinued before 48 weeks *versus placebo + OBT Delta CV : inclusion – semaine 48 Difference: -0.89* (97.5% CI: -1.17, -0.62) Difference: -1.05* (97.5% CI: -1.33, -0.78) MOTIVATE -Week 48 Hardy et al. CROI 2008 Includes all patients who received at least one dose of study medication

10 Pourcentage des patients avec CV indetectable Includes all patients who received at least one dose of study medication MOTIVATE -Week 48 Hardy et al. CROI 2008

11 MOTIVATE 1 et 2: CV < 50 c/mL semaine 24 en fct de nombre de Trt actif ds OBR Number of Active Drugs in OBR N= or more MVC QD + OBR MVC BID + OBT Placebo + OBR MOTIVATE 1 et 2 – week 24Gulick RM, et al. 4th IAS Abstract WEPEB116LB Proportion de patients avec ARN VIH- <50 copies/mL (%)

12 Variation moyenne du nombre de CD4+ à 24 et 48 semaines Variation moyenne du nombre de cellules CD4+ (celluless/mm 3 ) Maraviroc + TO TO seul Semaine 24Semaine Données recueillies à la dernière observation Différence: +49 (IC 95% : +31, +67) Différence: + 63 (IC 95% : +44, +82) Celsentri – Résumé des caractéristiques du produit EPAR, European Public Assessment Report for Celsentri®. Octobre 2007

13 Vicriviroc: VICTOR-E1 Randomization OBT* + vicriviroc (30 mg QD) OBT* + vicriviroc (20 mg QD) OBT* + placebo 0 24w48w * OBT = optimized background therapy of 3 ARVs (PK boosting doses of RTV not counted as an ARV) weeks Patient eligibility criteria: R5 HIV-1 infection HIV-1-RNA 1,000 copies/mL Stable pre-study ARV regimen, or no ARVs for 6 weeks triple class experienced 1 RT mutation and primary PI mutation Zingman et al. CROI 2008

14 Vicriviroc : Baseline Characteristics VCV 30 mg (n = 39) VCV 20 mg (n = 40) Placebo (n = 37) Male, n (%)33 (85%) 31 (78%) 26 (70%) Mean age, years Mean CD4 count, cells mm Mean plasma HIV RNA log HIV RNA n (%) 12 (31%) 12 (30%)10 (27%) Prior AIDS-defining event, n (%) 18 (46%) 20 (50%)13 (35%) Enfuvirtide (T-20)9 (23%)11 (28%)8 (22%) First-time enfuvirtide use 9 (23%)10 (25%) 5 (14%) Darunavir12 (31%) 9 (23%)6 (16%) Zingman et al. CROI 2008

15 Vicriviroc Zingman et al. CROI 2008

16 Semaine 48 CV < 50 copies/mL Zingman et al. CROI 2008

17 Naifs dARV 17

18 Etude MERIT : maraviroc chez des patients naïfs Résultats à S48 (1) Saag M, IAS 2007, Abs. WESS104 Critères inclusion : –patients naïfs dARV, âge > 16 ans –ARN VIH-1 > c/ml, pas de résistance à ZDV, 3TC, EFV –tropisme R5 (Trofile ® Monogram) Stratification sur : –ARN VIH c/ml au screening –zone géographique : Hémisphère Nord ou Hémisphère Sud * En cas de toxicité liée à ZDV ou 3TC, substitution possible avec autres INTI ** Le 3 ème bras de létude (MVC 300 mg qd) a été arrêté prématurément (205 patients ayant atteint S16) pour efficacité insuffisante Randomisation 1:1 Combivir ® (ZDV + 3TC)* + Maraviroc (MVC) 300 mg bid** Combivir ® (ZDV + 3TC)* + Efavirenz J0 S48 S96 1 er patient novembre 2004 Analyse principale Screening 53 6 semaines Saag M, IAS 2007, Abs. WESS104

19 % de patients avec CV indétectable par visite CV < 400 c/ml CV < 50 c/ml CBV + EFV (n = 361) CBV + MVC (n = 360) Valeur manquante = échec/non réponse Semaines ,0 % 72,6 % % Semaines ,0 % 64,4 % % Etude MERIT : maraviroc chez des patients naïfs Résultats à S48 (2) 55

20 Saag M, IAS 2007, Abs. WESS104 % des patients avec CV < 50 c/ml à S48* CBV + MVC CBV + EFV * Valeur manquante = échec/non réponse ** Hémisphère Nord : centres investigateurs Amérique du Nord et Europe # Hémisphère Sud : centres investigateurs Argentine, Afrique du Sud et Australie ,6 69,6 66,6 59,6 Patients (%) n = < c/ml c/ml En fonction de la CV au screening Etude MERIT : maraviroc chez des patients naïfs Résultats à S48 (6) 58

21 Saag M, IAS 2007, Abs. WESS104 Évolution moyenne des CD4 (/mm3) à S48 (analyse LOCF) * Différence ajustée sur les strates de randomisation CBV + EFV n = 348 CBV + MVC n = * Différence : +26 (IC 95% : +7, +46) 200 EFV + CBV MVC + CBV Evolution des CD4/mm Semaine Etude MERIT : maraviroc chez des patients naïfs Résultats à S48 (5) 57

22 Augmentation des CD4+ dans 16 études de phases 2 et 3 (patients prétraités) Nombre de CD4 (cellules/mm 3 ) Antagonistes du CCR5 (vicriviroc, maraviroc) Autres ARVs (etravirine, enfuvirtide, raltegravir, darunavir, tipranavir ) Wilkin T et al. CROI 2008 poster Proportion de patients avec une charge virale <50 copies/mL à 24 semaines La taille des cercles représente la taille des échantillons

23 Meilleure réponse immunitaire avec les inhibiteurs de CCR5 : arguments physiopathologiques ? Ce qui caractérise les inhibiteurs de CCR5 : Effet anti-viral direct (inhibition dentrée virale) Mais aussi Effets anti-cytopathiques un effet anti-syncitial un effet dinhibition de lapoptose un effet de protection contre la lyse cellulaire Effets immuno-modulateurs Réduction de la destruction des cellules CD4 due à toute réplication résiduelle J Virol 2007 Dolan et al. Nat Immunol 2007 Lelievre et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2004 Ahuja et al. Nat Med 2008

24 24 Effets indésirables survenus chez 10% des patients Patients (%) Diarrhea Nausea Headache Fatigue Nasopharyngitis Pyrexia Vomiting Cough MOTIVATE 2-Week 24 MVC QD + OBT (N = 182) MVC BID + OBT (N = 191) Placebo + OBT (N = 91) Durée de participation à létude est plus élevée chez les patients des groupes maraviroc

25 Conséquence du blocage du CCR5 ? Lederman et al. JAMA ;296(7): Le récepteur CCR5 aide à : initier des réponses immunes orienter les cellules immunes effectrices vers le site inflammatoire Le blocage du CCR5 nest pas sélectif

26 J Infect Dis 2008; 197: PLoS Pathog 2006; 2(6): e49 Impact de la délétion Delta 32 sur le gène CCR5

27 27 Incidence des événements-SIDA de catégorie C Nombre de patients EFV + CBV* N=361 MVC + CBV* N=360 Evénements de catégorie C12 (3,3)6 (1,7) Infections8 (2,2)5 (1,4) Tuberculose 81 Herpes simplex 11 Pneumonie lobulaire/ Infection respiratoire basse 02 Pneumonie à Pneumocystis jiroveci 01 Malignancies4 (1,1)1 (0,3) Maladie de Hodgkin 20 LNH/Lymphome B diffus à grandes cel. 11 Sarcome de Kaposi 10 Inclut tous les patients ayant reçu au moins une dose du traitement MERIT Study 48 weeks Saag M, et al. 4th IAS 2007; Abs. WESS104 *CBV : lamivudine/zidovudine

28 Etude MERIT : bilan hépatique indépendamment des valeurs de départ Saag M, et al. 4th IAS Abstract WESS104 Etude MERIT– 48 semaines Toutes causes, n (%) Non ajusté à la durée dexposition au traitement EFV + CBV*MVC + CBV* AST : Grade 3 >5,0 à 10,0 LSN** Grade 4 >10,0 x LSN** 9/350 (2,6%) 2/350 (0,6%) 7/353 (2,0%) 5/353 (1,4%) ALT : Grade 3 >5,0 to 10,0 LSN** Grade 4 >10,0 x LSN** 9/350 (2,6%) 2/350 (0,6%) 9/353 (2,5%) 2/353 (0,6%) Bilirubine totale : Grade 3 >2,5 to 5,0 x LSN** Grade 4 >5.0 x LSN**0/345 3/352 (0.9%) 0/352 **Limite supérieure de la normale Les 3 patients avaient une hyperbilirubinemie non associée aux élévations des transaminases, 2 associées à un syndrome de Gilbert. *CBV : lamivudine/zidovudine Les données issues du développement clinique du maraviroc suggèrent que lhépatotoxicité rapportée avec des antagonistes du CCR5 nest pas un effet lié à la classe

29 Madrid, 07/09/07 29

30 Patients prétraités en echec avec virus R5 tropique (utilisation précoce) Switch Effets immuno-modulateurs –Echec immunologique –Tuberculose 30


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