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AVC: une introduction E. Grenier Daprès la thèse de M.A. Dronne (Upcl, Lyon I), Images: Marc Hommel (CHU Grenoble) et M. Wiart (Créatis)

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1 AVC: une introduction E. Grenier Daprès la thèse de M.A. Dronne (Upcl, Lyon I), Images: Marc Hommel (CHU Grenoble) et M. Wiart (Créatis)

2 Définition Laccident vasculaire cérébral (AVC) se définit comme une anomalie clinique secondaire à une lésion anatomique dun ou de plusieurs vaisseaux cérébraux Dans les pays industrialisés, les AVC constituent un problème majeur de santé publique dans la mesure où ils représentent la troisième cause de mortalité et la première cause de handicap acquis de ladulte avec lapparition de paralysies. Actuellement aux Etats-Unis, les AVC touchent une personne sur cinq et environ 24 % des AVC mènent au décès du patient Parmi les AVC, 80 % sont dorigine ischémique et 20 % sont dorigine hémorragique. Les AVC ischémiques (AVCi) sont provoqués par locclusion (transitoire ou permanente) dun ou de plusieurs vaisseaux cérébraux par un thrombus.

3 Un cas clinique …

4 Femme de 37 ans admise pour hémiplégie et aphasie: FLAIR / DWI / ARM 4 heures après lattaque

5 ROI sylvien profond ROI sylvien superficiel Flot sanguin

6 Récupération de laphasie 4 jours après lattaque FLAIR DWI ARM

7 J4

8 Pénombre = diffusion - perfusion

9 Un peu danatomie

10 Planches de cerveaux : (a) homme, (b) souris commune (Mus musculus) (

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12 Coupes cérébrales coronales : (a) homme, (b) souris commune (Mus musculus) (échelle non respectée) (

13 Coupes cérébrales de lhomme mettant en évidence la substance grise (en blanc) et la substance blanche (en noir) : (a) coupe horizontale, (b) coupe coronale (http://www.bic.mni.mcgill.ca/brainweb).http://www.bic.mni.mcgill.ca/brainweb

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15 Vascularisation cérébrale : (a) artères vertébrales et artères carotides (internes, externes) (b) polygone de Willis (http://www.strokecenter.org/education/ais_vessels).http://www.strokecenter.org/education/ais_vessels

16 Angiographie

17 Territoires vasculaires

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21 Aspects cliniques

22 Accidents ischémiques transitoires –résolutifs en moins de 24 h –Pas de lésion –Ischémie passagère –De petite taille dans 25% des cas –Facteur de risques pour des attaques plus sévères Accidents ischémiques durables: –Infarctus cérébral

23 Manifestations cliniques Territoire carotidien –Déficit moteur –Trouble sensitif: hémicorps ou membre –Trouble du langage –Cécité monoculaire transitoire Territoire vertébro basilaire: –Déficit moteur ou sensitif bilatéral –Vertige; …

24 Classification par territoire Territoire carotidien –Infarctus sylvien (le plus fréquent): profond ou superficiel –Infarctus du territoire de lartère cérébral antérieure –Infarctus du territoire de lartère choroïdienne antérieure Territoire vertébro basilaire: –Syndrome de lartère cérébelleuse supérieure –Infarctus du tronc cérébral –Infarctus cérébelleux –Infarctus thalamiques Avec pour chaque type des manifestations cliniques différentes.

25 Origine –Plaque dathérome –Mécanisme embolique: fragment de plaque (embole) bloque une artère.

26 Neurones et cellules gliales

27 Neurones

28 Cellules gliales Astrocytes: – Maintien de lhoméostasie cellulaire, régulation des concentrations extracellulaires en K+ et en glutamate et régulation du pH –Maintien de lintégrité de la barrière hématoencéphalique –Modulation des synapses excitatrices et inhibitrices –Protection des neurones (apport énergétique, régénération des axones) –Les astrocytes sont reliés entre eux par des gap-jonctions formant ainsi un syncitium astrocytaire. Oligodendrocytes: –Formation de la gaine de myeline Microglie: –Phagocytose, réponse inflammatoire

29 Déroulement dun AVC

30 (a) Diagramme idéalisé du cerveau de babouin montrant la topographie de la zone infarcie ou noyau ischémique (core, en rouge), de la pénombre (bleu clair) et de loligémie (bleu foncé) suite à locclusion de lartère cérébrale moyenne. (b) Diagramme idéalisé du cerveau de babouin montrant lévolution dans le temps de lextension de la région infarcie, immédiatement après locclusion de lartère jusquà 3 heures plus tard (Baron, 1999).

31 Figure 15 : Evolution au cours du temps des principaux phénomènes responsables de dommages cellulaires lors dun AVCi et influences respectives de ces phénomènes sur les dommages neuronaux (Dirnagl et al., 1999)

32 Figure 14 : Evolution au cours du temps de la valeur seuil d'ADCw en dessous de laquelle les dommages cellulaires sont irréversibles chez le porc (Sakoh et al., 2001).

33 Imagerie de lAVC

34 Techniques dimagerie Les techniques d'imagerie les plus utilisées pour visualiser les dommages ischémiques au niveau cérébral sont: la tomodensitométrie, l'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) (de perfusion ou de diffusion) la Tomographie par Emission de Positons (PET scan).

35 Les divers IRM Principe: contenu des tissus: os, sang, eau, graisse propriétés paramagnétiques du sang (déoxyhémoglobine, hémosidérine) sensibilité aux flux (sang circulant) produit de contraste = gadolinium Séquence dexamens T2 FLAIR T2 * ARM = angio IRM Diffusion Perfusion Spectro RMN IRMf

36 Principe de lIRM Agit sur les moments magnétiques des protons Fort champ magnétique imposé -> apparition dune aimantation macroscopique.

37 Principe de lIRM Apport dénergie par une onde radiofréquence, à la fréquence de résonance (fréquence de Larmor) –Disparition de la composante longitudinale –Apparition dune composante transversale –Etat instable Fin de lexcitation –Aimantation longitudinale repousse: constante de temps T1 –Aimantation transversale: constante de temps T2 –Constantes de temps dépendent du tissu (viscosité, masse et taille des molécules, …) IRM T1 IRM T2 IRM T2*: effet de flux sur le T2

38 Les divers IRM: T2 La séquence la plus simple

39 Les divers IRM: Flair: Fluid attenuation inversion recovery sequence Atténuation du signal de l eau / LCR Meilleur contraste Atrophie /tissu pathologique Visualisation des infarctus lacunaires AVC en phase subaiguë

40 Les divers IRM: T2* Séquence sensible au sang (<1 h) hématomes et séquelles dhématomes

41 Les divers IRM: ARM Artères Indications –occlusion artérielle –dissections et sténoses –anévrysmes et MAV S Sensibilité aux flux Coût et accès Possibilités –injection gadolinium –haute résolution

42 Les divers IRM: ARM

43 Les divers IRM: diffusion Patient de 72 ans ayant présenté un déficit moteur de la main Gauche Imagerie effectuée 8 heures après le début des signes

44 Espace extracellulaire 20% Espace intracellulaire 80% NormalIschémie Espace extracellulaire 10% Espace intracellulaire 90% Les divers IRM: diffusion

45 Isotropie Anisotropie

46 Les divers IRM: perfusion

47 Biomarqueurs

48 Les principaux biomarqueurs mesurés sont : Le débit sanguin cérébral : CBF (Cerebral Blood Flow) Le volume sanguin cérébral : CBV (Cerebral blood volume) La fraction dextraction en oxygène : OEF (Oxygen Extraction Fraction) Le métabolisme cérébral oxydatif : CMRO2 (Cerebral Metabolic Rate of Oxygen) Le coefficient de diffusion apparent de leau : ADCw (Apparent Diffusion Coefficient of water)

49 Débit sanguin cérébral

50 Volume sanguin cérébral Le volume sanguin cérébral représente le volume de tissu occupé par le sang. En moyenne, il est de 5 ml/100g de tissu. La fraction de volume de tissu occupé par le sang est denviron 5 %. la substance grise présente une densité de capillaires trois à quatre fois supérieure à celle de la substance blanche le CBV est plus important dans la substance grise que dans la substance blanche.

51 Fraction dextraction en oxygène Le taux dextraction en oxygène est la différence entre la quantité doxygène artériel et la quantité doxygène veineux, rapporté à la quantité doxygène artériel, exprimé en pourcentage. Toutes les régions du cerveau extraient la même fraction doxygène, environ 40 %. Ce facteur traduit ladéquation ou linadéquation entre lapport circulatoire doxygène et la demande énergétique tissulaire. La fraction dextraction en oxygène régional se mesure par PET scan.

52 Métabolisme cérébral oxydatif Le métabolisme cérébral oxydatif indique la consommation cérébrale en oxygène cest-à-dire le volume doxygène extrait à partir du sang en un temps donné par unité de masse de tissu. En moyenne, dans le cerveau sain, le CMRO2 est de 3 ml/100g de tissu/min. Ce paramètre représente la respiration des cellules cérébrales (essentiellement celle des neurones). Une diminution de la valeur du CMRO2 met en évidence le passage dun métabolisme par phosphorylation oxydative au processus de glycolyse anaérobie. Le métabolisme cérébral oxydatif ainsi que le métabolisme cérébral du glucose, le CMRglc (Cerebral Metabolic Rate of glucose), peuvent être mesurés par PET scan.

53 Coefficient de diffusion apparent de leau Le coefficient de diffusion apparent de leau permet dévaluer la quantité deau extracellulaire et donc d'étudier les mouvements deau lors de la constitution de lœdème cytotoxique. Ce marqueur est mesurable par IRM de diffusion qui permet la visualisation et la quantification de la diffusion des molécules d'eau au niveau cérébral

54 Evolution des biomarqueurs lors de lAVC ischémique

55 Evolution des principaux paramètres hémodynamiques en situation dischémie (Lassen, 1990).

56 Zone saine La zone saine comprend –les cellules éloignées de l'artère ou du vaisseau obstrué – les cellules dont l'apport sanguin est maintenu par les mécanismes de compensation tels que la vasodilatation des artérioles et la mise en place dune circulation collatérale. Dans cette zone, –le CBF est à sa valeur physiologique (entre 45 et 55 ml/100g/min), –l'OEF conserve une proportion de 40 %, –le CMRO2 reste à une valeur physiologique d'environ 3 ml/100g/min –l'ADCw conserve une valeur de lordre de 0, mm2.

57 Zone doligémie La zone d'oligémie se définit comme une zone dans laquelle le CBF est diminué car le système de régulation cérébrovasculaire se trouve dépassé. Dans cette zone, l'OEF augmente afin de maintenir le CMRO2 à sa valeur physiologique. Ces biomarqueurs sont liés par la relation suivante : CMRO2 = cf.OEF.CBF cf étant la concentration artérielle en oxygène (Hyder et al., 1998). Bien que le CBF soit diminué dans cette zone, celle-ci n'est pas à risque d'infarctus (contrairement à la zone de pénombre). Elle évolue spontanément vers la récupération.

58 Zone de pénombre Zone de "silence électrique" mais dans laquelle les neurones restent intacts sur un plan structurel. L'activité des pompes ioniques est diminuée et la production d'ATP se fait surtout par voie anaérobie, ce qui entraîne une acidification des neurones en raison de l'accumulation d'acide lactique. Les cellules soient en état de souffrance cellulaire Mais elles sont encore potentiellement viables. Cette zone est caractérisée par un CBF diminué, un OEF augmenté et un CMRO2 abaissé. Dans cette zone, l'augmentation du facteur d'extraction de l'oxygène ne suffit plus à maintenir le métabolisme oxydatif à son niveau physiologique

59 Zone de pénombre La zone de pénombre est caractérisée par un CBF compris entre 10 et 20 ml/100g/min. Les zones ayant une valeur d'ADCw inférieure à 0, mm2 sont à risque d'évoluer vers la nécrose. La principale particularité de cette zone est que les dommages neuronaux subis lors dun AVCi sont réversibles pendant un certain temps. Les cellules peuvent donc recouvrer leurs fonctions sans séquelle si une reperfusion a lieu avant le passage à un état irréversible dans les heures qui suivent le début de l'AVCi. Cette zone constitue donc la cible thérapeutique privilégiée des agents thrombolytiques et des agents neuroprotecteurs.

60 Zone infarcie Dans la zone infarcie, les dommages ischémiques subis par les cellules sont irréversibles. Comme le CBF est très bas et que l'OEF a déjà atteint sa valeur maximale, le CMRO2 continue à diminuer, ce qui indique que les cellules ne peuvent plus assurer leur métabolisme. Un CBF inférieur à 20 % de sa valeur dans lhémisphère contralatéral révèle la présence dune zone qui ne survit pas à lischémie seuil du CMRO2 de 0,9 ml/100g/min en dessous de laquelle les dommages neuronaux sont irréversibles.

61 ADCw chez lHomme ADCw (en mm2)rADCw Zone saine0, > 0,90 Zone de pénombre sans expansion 0, > 0,90 Zone de pénombre évoluant vers linfarctus 0, [0,75 ; 0,90] Zone infarcie< 0,75

62 Modèle discursif

63 Principaux phénomènes Réactions métaboliques Mouvements ioniques Excitotoxicité du glutamate Œdème cytotoxique Ondes de dépolarisation Réaction inflammatoire Synthèse de radicaux libres Mort cellulaire (nécrose/apoptose)

64

65 Représentation des principaux mécanismes impliqués dans le développement de l'œdème cytotoxique lors dun AVCi et mise en évidence du rôle central joué par l'augmentation des concentrations intracellulaires en Na+ et en Cl- dans ce processus

66 Réactions métaboliques La production d'ATP ne peut plus se trouver entièrement assurée par un processus aérobie et fait appel au processus anaérobie: –Moins efficace –Production dacide lactique: pH diminue La production d'ATP nécessite un apport suffisant de glucose. –Les réserves neuronales en glucose sont très faibles –les neurones continuent à être partiellement alimentés en glucose par les cellules gliales qui contiennent des stocks de glycogène. –ce stock tend à s'épuiser, ce qui entraîne une diminution importante de la production d'ATP (une dizaine de minutes de réserve)

67 Réactions métaboliques La diminution de production dATP a pour conséquence une baisse de l'activité des pompes ioniques –Na+/K+ ATPase –Ca2+ ATPase. En situation physiologique, maintien de l'homéostasie cellulaire en empêchant l'accumulation du Na+ et du Ca2+ dans la cellule et elles permettent l'entrée du K+ dans la cellule contre son gradient de concentration. Environ 50 % de lATP dans le cerveau est utilisé pour maintenir les gradients ioniques et ce, essentiellement grâce à la pompe Na+/K+. Lactivité de cette pompe joue donc un rôle central en situation dischémie. Un inhibiteur de la Na+/K+ ATPase, provoque des dommages ischémiques dont la sévérité est similaire à celle mesurée in vivo par imagerie de diffusion lors dune occlusion artérielle.

68 Mouvements ioniques Une diminution de l'activité des pompes Na+/K+ et Ca2+ se traduit par une augmentation des concentrations intracellulaires en Ca2+ et en Na+ et par une augmentation de la concentration extracellulaire en K+ Conséquences: –dépolarisation de la membrane plasmique, ce qui déclenche l'ouverture des canaux ioniques voltage-dépendants et en particulier des canaux potassiques, sodiques et calciques voltage-dépendants. –augmentation des concentrations intracellulaires en Na+ et Ca2+ et de la concentration extracellulaire en K+. –libération de glutamate dans l'espace extracellulaire. –ouverture de canaux calcium-dépendants au niveau de la membrane cytoplasmique et au niveau du réticulum endoplasmique, ce qui entraîne le passage du Ca2+ du réticulum vers le cytosol (Cooper, 1995). Il s'agit donc d'un mécanisme qui s'auto-entretient et maintient une concentration calcique élevée dans le cytoplasme des neurones et des cellules gliales.

69 Excitotoxicité du glutamate Figure 10 : Evolution de la concentration en glutamate lors dune expérience in vitro réalisée sur le striatum de rat suite à une occlusion de lartère cérébrale moyenne : (a) dans le cas témoin (n=9) et (b) dans le cas où le milieu est déplété en Ca2+ (n=7) afin de bloquer lexocytose.

70 Œdème cytotoxique L'augmentation de la concentration intracellulaire en Na+ en situation d'ischémie s'accompagne d'une augmentation de la concentration intracellulaire en Cl-. Suite à cet influx ionique, des molécules d'eau extracellulaires traversent de façon passive la membrane plasmique afin de rétablir l'équilibre osmotique. Cet influx d'eau est responsable de l'augmentation du volume intracellulaire en situation d'ischémie

71 Œdème cytotoxique

72 Ondes de dépolarisation L'influx d'ions Na+ entraîne une dépolarisation de la membrane neuronale propagation aux neurones environnants via l'augmentation de la concentration en K+ et en glutamate dans l'espace extracellulaire Ces ondes de dépolarisation (spreading depression) se caractérisent par une vitesse de propagation de quelques millimètres par minute par une durée de dépolarisation de 1 à 2 minutes par une suppression transitoire de toute activité électrique neuronale Elles ont été mises en évidence chez l'animal (rat, chat, primate) suite à l'introduction d'un stimulus (KCl, glutamate) ou suite à l'occlusion de l'artère cérébrale moyenne, un phénomène analogue a été observé dans la substance grise chez l'homme dans certaines situations pathologiques telles que la migraine avec aura. Cependant, la présence de ces vagues de dépolarisation lors dun AVCi chez l'homme reste controversée.

73 Ondes de dépolarisation

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75 Simulation of a spreading depression following Shapiro (2001)

76 Réaction inflammatoire Le processus inflammatoire intervient plusieurs heures après le début de l'ischémie, mais il peut aggraver de façon importante les dommages cérébraux. Activation de plusieurs types de cellules: astrocytes, cellules de la microglie, leucocytes, … Production de cytokines qui attirent les leucocytes vers la zone cérébrale ischémiée. Les leucocytes s'accumulent au niveau de la zone cérébrale atteinte par l'ischémie Déclenchement de la réaction immunitaire et production de produits cytotoxiques.

77 Nécrose Augmentation de la concentration intracellulaire en Ca2+ activation d'enzymes dépendantes du Ca2+ comme des protéases, des lipases, des nucléases, des protéines kinases qui vont participer à la dégradation de l'intégrité des structures cellulaires et subcellulaires. –les enzymes protéolytiques vont dégrader des protéines du cytosquelette ainsi que des protéines de la matrice extracellulaire. –production de radicaux libres –altération des membranes. La nécrose se traduit donc par la rupture de la membrane cellulaire et par la dénaturation des protéines cytoplasmiques, ce qui contribue au déclenchement de la réaction inflammatoire.

78 Figure 12 : Représentation des principaux mécanismes impliqués dans le processus d'excitotoxicité menant à la nécrose des cellules lors dun AVCi. Mise en évidence du rôle central joué par l'augmentation de la concentration extracellulaire en glutamate et par l'augmentation de la concentration intracellulaire en Ca2+ dans ce processus

79 Apoptose Mort cellulaire programmée: sorte de suicide cellulaire La cellule sauto détruit en étant le moins toxique possible pour ses voisines –Fragmentation de lADN –Fragmentation de la cellules en petites billes

80 Synthèse de radicaux libres Synthèse de radicaux libres et en particulier de NO (monoxyde dazote) qui est un agent cytotoxique. La synthèse de NO a essentiellement deux origines : –Laugmentation de la concentration intracellulaire en Ca2+ entraîne une activation de la NO synthétase neuronale (nNOS) qui est une enzyme Ca2+-dépendante. Celle-ci produit alors du NO qui provoque des dommages tissulaires. –De plus, les neutrophiles infiltrants activés au cours de la réaction inflammatoire stimulent l'activation de la NO synthétase inductible (iNOS), ce qui contribue à la production de NO.

81 Essais thérapeutiques

82 AgentMécanisme daction EtapeRésultats FosphenytoinBloqueur des canaux sodiques Phase III: 462 patients Absence defficacité LubeluzoleBloqueur canaux sodiques et piégeur de NO Phase III: 1786 patients Absence defficacité NimodipineBloqueur des canaux calciques Phase III: 454 patients Absence defficacité FlunarizineBloqueur des canaux calciques Phase III: 331 patients Absence defficacité SelfotelBloqueur compétitif du canal NMDA Phase III: 628 patients Absence defficacité et effets secondaires AptiganelBloqueur non compétitif du canal NMDA Phase III: 628 patients Absence defficacité et sévères effets secondaires MagnesiumBloqueur NMDAPhase III: 2700 patients en cours GavestinelAntagoniste du site de la glycine sur récepteur NMDA Phase III: 1367 patients, absence defficacité

83 Suite du cours Equations différentielles ordinaires Modèles déchanges ioniques non spatialisés Etude des diverses stratégies thérapeutiques Introduction de la diffusion Modèles de dépression corticale envahissante Modèles anatomiques dAVC.


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