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VACCIN Prévention du cancer du col de lutérus: cytologie, VACCIN A.M.H.E. Montebello, juillet 2010.

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1 VACCIN Prévention du cancer du col de lutérus: cytologie, VACCIN A.M.H.E. Montebello, juillet 2010

2 Objectifs dapprentissage Au terme du programme, vous serez en mesure : De nommer les principaux types oncogènes de VPH; De décrire le fardeau du cancer du col de lutérus et des lésions précancéreuses; De comprendre en quoi une infection par le VPH est particulière et comment elle peut échapper à la vigilance du système immunitaire; De discuter de différentes stratégies pour prévenir le cancer du col Dexpliquer les différences entre les deux vaccins anti-VPH offerts sur le marché.

3 Divulgation de conflit dintérêts Nom du présentateur : F. Beaudoin, M.D. Obstétricien-gynécologue C.H.U. Ste-Justine U. de Montréal –Divulgation de renseignements financiers Subventions/soutien à la recherche : nil Bureau des conférenciers/honoraires : nil Rémunération en tant quexpert-conseil : nil Autres : honoraires pour déplacement G.S.K.

4 Épidémiologie du cancer du col de lutérus

5 Virus du papillome humain Plus de 100 types de VPH Une quarantaine infecte le tractus anogénital Franco EL et al. CMAJ 2001;164(7): Types oncogènes de VPH16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 Types de VPH à faible RISQUE/non oncogènes 6, 11, 42, 43, 44 Les types de VPH les plus fréquents sont en caractères gras

6 Arbre phylogénétique des papillomavirus Le genre alpha de larbre phylogénétique des papillomavirus est illustré ici*. Les types oncogènes étroitement apparentés au VPH-16 et au VPH-18 sont en surbrillance. Le VPH-16 est un proche parent du VPH-31 et du VPH-33. Le VPH-18 est un proche parent du VPH-45. * Seulement quelques types et espèces de VPH sont représentés. Daprès de Villiers E et al. Virology 2004; 324:17– PCV a RhPV

7 Lincidence cumulative des infections par le VPH diminue avec lâge, mais demeure importante même dans les tranches dâge supérieures 80 % des femmes seront infectées par le VPH au cours de leur vie Risque cumulatif à 5 ans de toute infection par le VPH, selon lâge Risque cumulatif à 5 ans dinfection par le VPH (%) Âge au départ 15–19 20–24 25–29 30– Durée du suivi (ans) Dans environ 75 % des cas, linfection sera causée par un VPH oncogène. Muňoz N et al. J Infect Dis 2004; 190:2077–2087.

8 Presque tous les cancers du col de lutérus sont causés par le VPH Nombre total de cancers chez la femme attribuables au VPH à léchelle mondiale, 2002 Attribuables au VPH % de tous les cancers dus au VPH chez la femme Attribuables au VPH- 16/18 Localisation Nbre total de cancers %Cas% Col de lutérus ~ , Anus , Oropharynx , Bouche , Daprès Parkin DM. Vaccine 2006; 24(suppl. 3):S11–S25. Walboomers JM et al. J Pathol 1999; 189:12–19. Vulve, vagin Total

9 Malgré le succès du dépistage, les Canadiennes demeurent à risque Au Canada, le cancer du col de lutérus est le 2 e cancer le plus répandu chez les femmes de 20 à 44 ans 1. Dans ??? % des cas, le cancer du col de lutérus touche des femmes qui passent régulièrement un test de dépistage femmes recevront un diagnostic de cancer du col de lutérus mourront du cancer du col de lutérus 3 – soit 1 femme toutes les 20 heures. 1. Société canadienne du cancer/Institut national du cancer du Canada : Statistiques canadiennes sur le cancer 2006, Toronto, Canada, Comité de consensus sur la directive clinique sur le VPH. JOGC 2007;29(8):S Santé Canada,

10 Malgré le succès du dépistage, les Canadiennes demeurent à risque Au Canada, le cancer du col de lutérus est le 2 e cancer le plus répandu chez les femmes de 20 à 44 ans 1. Dans 40 % des cas, le cancer du col de lutérus touche des femmes qui passent régulièrement un test de dépistage femmes recevront un diagnostic de cancer du col de lutérus mourront du cancer du col de lutérus 3 – soit 1 femme toutes les 20 heures. 1. Société canadienne du cancer/Institut national du cancer du Canada : Statistiques canadiennes sur le cancer 2006, Toronto, Canada, Comité de consensus sur la directive clinique sur le VPH. JOGC 2007;29(8):S Santé Canada,

11 Les anomalies au test Pap ont une forte incidence sur le fardeau de la maladie Chaque année, plus de femmes ont un résultat anormal au test Pap 1. Lobtention de résultats anormaux au test Pap ou le renvoi en colposcopie peut susciter des inquiétudes de longue durée à propos du cancer 2. Les faux positifs au test Pap coûtent plus de 244 M $ par année Le Réseau canadien pour la santé des femmes. 2. Comité de consensus sur la directive clinique sur le VPH. JOGC 2007;29(8):S1-56.

12 1. Burd EM. Clin Microbiol Rev 2003; 16:1– Kjaer SK et al. Epidemiol Rev 1993; 15:486–498. Types de cancer du col de lutérus On distingue deux principaux types de cancer du col de lutérus. Carcinome épidermoïde (ou squameux) Prend naissance dans les cellules de lépithélium malpighien habituellement présentes sur la surface externe du col de lutérus 1,2. - Environ 64 % des cancers du col de lutérus Adénocarcinome* Prend naissance dans les cellules glandulaires adénomateuses généralement situées dans la partie supérieure du col de lutérus à lintérieur du canal endocervical 1,2. - Environ 29 % des cancers du col de lutérus Col Endomètre Myomètre Cavité utérine Corps utérin Adénocarcinome Carcinome épidermoïde Emplacement histologique de ladénocarcinome et du carcinome épidermoïde dans le col de lutérus Canal endocervical * Remarque : Peut comprendre les carcinomes adénosquameux formés à la fois de cellules glandulaires et de cellules de lépithélium malpighien.

13 Benedet JL et al. J Lower Genital Tract Disease. 2005;9: Carcinome épidermoïde cervical : incidence et mortalité au Canada ( ) Baisse constante de lincidence du carcinome épidermoïde, mais on remarque un essoufflement depuis 1995 De nouvelles stratégies de prévention simposent. Incidence pour Année Incidence Mortalité Le test Pap a permis de réduire lincidence du carcinome épidermoïde, mais cette tendance à la baisse sessouffle depuis les 15 dernières années.

14 Variations de lincidence de ladénocarcinome à léchelle mondiale AGE 25-49AGE UK, England UK, Scotland AGE AGE USA, White USA, Black USA, Hispanic Canada Vizcaino AP et al., Int J Cancer 1998;75: Amérique du Nord Royaume-Uni Année de naissance Taux cumulatif pour 1 000

15 Ladénocarcinome est associé à un pronostic défavorable Jusquà 29 % de tous les cancers invasifs sont causés par un adénocarcinome. Ladénocarcinome : –Est une tumeur plus agressive; –A un pronostic plus défavorable par rapport au carcinome épidermoïde; –Est plus susceptible dévoluer rapidement et de se disséminer à un stade précoce; –Est associé à un risque plus élevé de récidive; –Est diagnostiqué chez des femmes de moins de 35 ans dans 30 % des cas. Les adénocarcinomes sont le plus souvent associés aux VPH-16, 18 et 45. Les VPH-18 et 45 jouent un rôle plus important dans ladénocarcinome que dans le carcinome épidermoïde. 1. Hildesheim A et al. Am J Obstet Gynecol 1999; 180:571–577; 2. Krüger KS et al. Epidemiol Rev 1993; 15:486–498.

16 Ladénocarcinome est difficile à détecter avec les méthodes de dépistage habituelles 1. –Le canal endocervical nest pas aussi accessible que la surface externe du col de lutérus même si lon utilise un balai endocervical 1. Ladénocarcinome est difficile à détecter Adénocarcinome : peut être difficile à atteindre avec un balai endocervical. Carcinome épidermoïde : habituellement accessible avec un balai endocervical Balai endocervical Col de lutérus Hayes MM et al. Cytopathology 1997; 8:397–408.

17 Virologie et pathogenèse de linfection par le VPH

18 Types de VPH responsables du cancer du col de lutérus à léchelle mondiale ,5 17,2 6,7 2,9 2,6 2,3 2,2 Muňoz N et al. Int J Cancer 2004;111:278–85. Pourcentage cumulatif Génotype du VPH Pourcentage de cas du cancer du col de lutérus attribuables au génotype

19 Possibilité dune protection additionnelle contre le cancer du col de lutérus par la protection croisée ,5 17,2 6,7 2,9 2,6 2,3 2,2 Muňoz N et al. Int J Cancer 2004;111:278–85. Pourcentage cumulatif Génotype du VPH Pourcentage de cas du cancer du col de lutérus attribuables au génotype

20 Le cycle de vie du VPH : un mécanisme dévasion immunitaire sophistiqué Stanley M. Vaccine. 2006;24(Suppl 1):S Tindle RW. Nat Rev Cancer. 2002;2: Stanley M et al. Vaccine. 2006;24(Suppl 3):S Stanley M. HPV Today. 2007;11:1-16. Faible exposition aux cellules présentatrices de lantigène Absence de virémie Immunosuppression locale 1-4 Pas dinflammation, pas de mobilisation des cellules immunitaires Infection locale 1-4 Infecte lépithélium à la faveur de microdéchirures 1-4 Introduction dans les cellules épithéliales basales; intégration de lADN dans la cellule hôte 1-4 Se réplique à lintérieur des cellules; demeure intraépithélial 1-4 Contrairement au virus de lhépatite B, linfection par le VPH ne protège pas à coup sûr contre une infection future. Libération de nouveaux virus par lutilisation du cycle de vie naturel des cellules épithéliales 1-4 Ne cause pas la mort cellulaire 1-4

21 Linfection naturelle nest pas un gage de protection Seulement la moitié des femmes environ présentent des anticorps sériques détectables après une infection par le VPH 1,2. Chez les femmes qui ont des anticorps détectables après une infection naturelle, la concentration danticorps est faible* 1. Des taux faibles danticorps ne protègent pas à coup sûr contre une réinfection ou une réactivation du virus Viscidi R et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13:324–327; 2. Carter J et al. J Infect Dis 2000; 181:1911–1919.

22 Mesure par observation : lexposition antérieure napporte aucune protection contre lexposition future femmes du Guanacaste, Costa Rica, étude du NCI Séronégatives Séropositives Les femmes séropositives pour le VPH sont autant sujettes aux infections par le VPH que les femmes séronégatives pour le VPH 1 1. Viscidi R et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13:324–327; 2. Carter J et al. J Infect Dis 2000; 181:1911– / / / / / 1490 Taux dinfection par un type de VPH spécifique (%) 19/ / / / 1 490

23 1. Schwarz TF et al. Vaccine 2009; 27:581– Parr EL et al. J Virol Nardelli-Haefliger D et al. J Natl Cancer Inst Schiller JT et al. Nat Rev Microbiol Kemp TJ et al. Clin Vaccine Immunol Stanley M et al. Vaccine Poncelet S et al. ESPID, Stanley M. HPV Today Einstein M. Cancer Immunol Immunother Pourquoi faut-il des taux danticorps élevés? La vaccination génère des anticorps sériques. Les anticorps générés par le vaccin dans le sérum parviennent au siège de linfection, c.-à- d. dans les sécrétions cervicovaginales (SCV), par transsudation 2-5. Des taux plus élevés danticorps sériques se traduisent par des taux plus élevés danticorps au siège de linfection 6,7. Les anticorps neutralisent le virus et lempêchent de pénétrer dans les cellules 8,9. Les taux danticorps représentent la seule mesure dont nous disposons, et pourraient ne pas être une mesure absolue de protection. Taux danticorps dans les sécrétions cervicovaginales* Forte corrélation entre les taux danticorps dans le sérum et les sécrétions cervicovaginales 1

24 Les anticorps neutralisants migrent dans lépithélium cervical par transsudation Des titres élevés danticorps sont associés à un taux defficacité denviron 100 % contre les lésions CIN 2+ causées par les VPH-16/18 sur une période de 6,4 ans 1. Couche basale Derme Vaisseau sanguin Épithélium Muňoz et al. Vaccine S3/1-S3/10.

25 Immunologie du VPH Le VPH échappe au système immunitaire 1,2,3. Linfection naturelle par le VPH ne protège pas à coup sûr contre une infection future 4. Les anticorps jouent un rôle prépondérant dans la protection induite par le vaccin 5. Les anticorps produits à la suite de la vaccination anti- VPH neutralisent le virus et lempêchent de pénétrer dans les cellules Muňoz X et al. Vaccine 24S3, S1 (2006), 2. Stanley M. Vaccine 2006; 24: S16-22, 3. Stanley M. HPV Today 2007; 11: Viscidi R et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13: WHO meeting on the standardisation of HPV assays and the role of WHO HPV labnet in supporting vaccine introduction 2008.

26 Histoire naturelle de linfection par le VPH

27 1. Ho GY et al. N Engl J Med 1998; 338:423–428; 2. Moscicki AB et al. J Pediatr 1998; 132:277–284; 3. Winer RL et al. J Infect Dis 2005; 191:731–738; 4. Östor AG et al. Int J Gyn Pathol 1993; 12:186–192; 5. Viscidi R et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13:324–327; 6. Carter J et al. J Infect Dis 2000; 181:1911–1919; 7. WHO. Weekly Epidemiological Record 2009; 84:117– Huh W et al. Obstet Gynecol 2009; 114: La plupart des infections par le VPH régressent en lespace de 2 ans Carcinome invasif Infection ~ 90 % en 2 ans 1 CIN 1 CIN 2CIN 3 De 5 à 7 % évoluent vers une lésion CIN 2/3 dans un délai de 2 ans 2,3 Épithélium normal CIN 1 : 57 % CIN 2 : 43 % CIN 3 : 32 % Estimation de la probabilité de régression 4 CIN : Lésion intraépithéliale cervicale Une infection persistante par le VPH est nécessaire au développement du cancer du col de lutérus.

28 Évolution vers des lésions précancéreuses et vers le cancer En 2 à 24 heures à peine, lADN dun VPH à haut risque (par ex., le VPH-16 et le VPH-18) peut intégrer la cellule hôte. La majorité des infections à haut risque disparaissent spontanément en 2 ans. Linfection persistante est une cause nécessaire du cancer du col de lutérus. Dautres cofacteurs viraux peuvent favoriser la persistance, comme linfection concomitante par de multiples types de VPH et une charge virale élevée. HPV Disease. Merck Medicus. Juillet 2006.

29 Données cliniques

30 Comparaison de la composition des vaccins et des études sur les vaccins Bivalent 1-4,8 Quadrivalent 5-7,9 Antigènes 20 μg VLP du VPH μg VLP du VPH μg VLP du VPH μg VLP du VPH μg VLP du VPH-6 40 μg VLP du VPH-11 Système dexpression Vecteur dexpression baculovirus dans le substrat cellulaire Rix4446 dérivé de Trichoplusia ni Levure Saccharomyces cerevisiae Adjuvant AS04 [50 μg MPL et 500 μg Al(OH)3] 225 μg de sulfate dhydroxyphosphate daluminium amorphe [SHAA] MÉTHODOLOGIE DE LESSAI N Calendrier vaccinal (mois) Âge (ans) Suivi Phase 3 Étude à long terme de phase 2 39,4 mois Suivi prolongé jusquà 6,4 ans 10 – en cours 43,2 mois 1. Harper DM et al. Lancet 2004; 364: Harper DM et al. Lancet 2006; 367: Paavonen J et al. Lancet 2007;369: Harper DM et al. Gynecol Oncol 2008;109: Villa LL et al. Lancet Oncol 2005;6: Villa LL et al. Br J Cancer 2006;95: FUTURE II Study Group. N Engl J Med 2007;356: Paavonen et al. Lancet 2009;374: Brown et al. JID 2009;199: Romanowski B et al. Lancet :

31 Pourquoi avoir choisi ladjuvant AS04? Temps (mois) Différences statistiquement significatives pendant la période de suivi de 4 ans Induction danticorps neutralisants Giannini S et al. Vaccine. 2006;24: * * * * * * * ** * ** Anti-V5 VPH-16Anti-J4 VPH-18 Al(OH) 3 AS04 Al(OH) 3 AS04 Le vaccin adjuvanté à lAS04 induit une réponse anticorps plus puissante et plus soutenue que celle induite par un vaccin adjuvanté à lalun.

32 Cohortes évaluables pour lefficacité Population générale de létude (sujets ayant reçu 1 dose du vaccin) Population jeune sexuellement active Jeunes filles avant le début de lactivité sexuelle Population jamais infectée par le VPH Population évaluable selon le protocole – Efficacité (3 doses du vaccin et suivi) Paavonen J. Lancet : QUADRIVALENTBIVALENT Ensemble de la cohorte vaccinée (sujets ayant reçu 1 dose du vaccin) Ensemble de la cohorte vaccinée – Non exposée Conforme au protocole – Efficacité (3 doses du vaccin et suivi) On estime que 99 % des femmes âgées entre 15 et 25 ans pourraient bénéficier de la vaccination anti-VPH Moins de 1 % des femmes infectées par les types de VPH 16 et 18

33 Principal critère dévaluation : prévention des CIN 2+ liées au VPH-16/18 Cohorte conforme au protocole pour lefficacité Vaccin bivalent VaccinTémoinEfficacité du vaccin N = 7 344N = 7 312%IC à 96,1 % CIN 2+ dues au VPH-16/18* – 98 Cohorte évaluable selon le protocole pour lefficacité Vaccin quadrivalent VaccinTémoinEfficacité du vaccin N = 8 493N = 8 464%IC à 95 % CIN 2+ dues au VPH-16/ – 100 Monographie canadienne de Gardasil Données provenant détudes distinctes (et non dun essai comparatif) Paavonen J. Lancet : * Analyse pour la causalité

34 Protection croisée contre dautres types oncogènes de VPH : prévention des CIN 2+ CIN 2+ associées aux : Vaccin bivalentEfficacité du vaccin VaccinTémoin%IC à 96,1 % VPH-31/ – 100 VPH-31/33/45/52/ – 84 CIN 2+ associées aux : Vaccin quadrivalentEfficacité du vaccin VaccinTémoin%IC à 95 % VPH-31/ – 82 VPH-31/33/45/52/ *0 – 51* Brown et al. JID 2009; 199: * Non statistiquement significatif Données provenant détudes distinctes (et non dun essai comparatif) Ensemble de la cohorte vaccinée – non exposée Généralement non infectée Paavonen J. Lancet :

35 Prévention des CIN 2+ dues à tout type de VPH Ensemble de la cohorte vaccinée – non exposée Vaccin bivalentEfficacité Efficacité (%)IC à 96,1 % CIN 2+ causées par tout type 7055 – 81 Cohorte généralement non infectée Vaccin quadrivalentEfficacité Efficacité (%)IC à 95 % CIN 2+ causées par tout type 4324 – 57 Renseignements sur le produit EMEA, 2009 Données provenant détudes distinctes (et non dun essai comparatif) Paavonen J. Lancet :

36 Réduction du nombre de renvois en colposcopie et dexcisions cervicales Ensemble de la cohorte vaccinée – non exposée Vaccin bivalentTémoinRéduction N = 5 449N = 5 436%IC à 96,1 % Renvois en colposcopie – 36 Excisions cervicales – 81 Cohorte non infectée QuadrivalentTémoinRéduction N = 4 696N = 4 759%IC à 95 % Colposcopie avec biopsie – 29 Traitement définitif du col de lutérus – 54 Monographie canadienne de Gardasil Données provenant détudes distinctes (et non dun essai comparatif) Paavonen J. Lancet :

37 Durée de la réponse immunitaire

38 Vaccin bivalent : protection soutenue pendant une période atteignant 6,4 ans VPH-16/18 Critères dévaluation Vaccin anti- VPH-16/18 avec AS04 TémoinEfficacité du vaccin nn%IC à 95 % Nouvelle infection ,4 – 98,7 Infection persistant pendant 6 mois ,0 – 100 Infection persistant pendant 12 mois ,8 – 100 Analyse combinée de létude initiale defficacité et du suivi prolongé CIN ,4 – 100 CIN ,3 – 100 Romanowski B et al. Lancet :

39 Titres danticorps pour le vaccin bivalent : 7,3 ans Daprès de Carvalho N et al th International Papillomavirus Conference (résumé P-29.15). Séropositivité 98 % à toutes les évaluations Titres danticorps 13 fois plus élevés que les titres induits par une infection naturelle Titres danticorps 11 fois plus élevés que les titres induits par une infection naturelle VPH-16 VPH-18 Mois U.E./mL

40 Vaccin bivalent : titres danticorps chez les femmes âgées entre 15 et 55 ans 15–25 ans ( étude defficacité) 15–25 ans 26–35 ans 36–45 ans 46–55 ans VPH-16 * Ne comprend pas les données de létude defficacité U.E./mL 63– 68 57– 62 51– 56 45– 50 39– 44 33– 38 25– Infection naturelle Séropositivité à 100 %* Au moins 8 fois plus élevé que lors dune infection naturelle 69– 74 75– 76 Mois de suivi Harper DM et al. Lancet 2006;367: ; Wheeler CM et al. ESPID 2008; Schwarz TF et al. J Clin Oncol 2006; Schwarz TF et al. J Clin Oncol 2007; Schwarz TF et al. EUROGIN 2007; Gall S et al. AACR Infection naturelle – 68 57– 62 51– 56 45– 50 39– 44 33– 38 25– Séropositivité à 100 %* U.E./mL Au moins 8 fois plus élevé que lors dune infection naturelle 69– 74 75– 76 15–25 ans (étude defficacité) 15–25 ans 26–35 ans 36–45 ans 46–55 ans VPH-18 Mois de suivi

41 Vaccin quadrivalent : titres danticorps anti-VPH-16/18 sur une période atteignant 5 ans * Les titres danticorps présentés pour le vaccin bivalent et le vaccin quadrivalent ont été mesurés par des méthodes différentes et proviennent détudes distinctes. Par conséquent, les titres absolus ne peuvent être comparés directement. Daprès Olsson SE et al. Vaccine 2007; 25:4931–4939; Villa LL et al. Vaccine 2006; 24:5571–5583. MGT sérique, méthode cLIA (mMU/mL) (échelle log 10 ) Vaccin quadrivalent

42 Vaccin quadrivalent : titres danticorps dirigés contre des types non oncogènes du VPH (6 et 11) Anti-VPH-6 Anti-VPH-11 Daprès Olsson SE et al., Vaccine 2007; 25:

43 Quadrivalent N MGT Essai comparatif (quadrivalent vs bivalent) – données sur 7 mois : évaluation de la supériorité pour les anticorps anti-VPH-16 et 18 Anticorps neutralisants, ensemble de la cohorte vaccinée* * A reçu au moins une dose; sans égard à la sérologie ou à la présence dADN du VPH avant la vaccination ** La valeur de p fait référence au test de supériorité; la supériorité du vaccin bivalent est démontrée si p 0,024 Einstein MH. Human Vaccin : Ratio MGT 3,7 7,3 Analyse de variance Valeur p** IC à 97,6 % 2,6, 5,1 5,2, 10,2< 0, – ,4 8,0 2,4, 4,9 5,6, 11,4< 0, – ,2 5,7 1,6, 3,2 4,0, 8,2< 0,0001 Âge (ans) Type de VPH Bivalent NMGT 18–

44 Innocuité

45 Tolérabilité et innocuité Vaccin bivalentTémoin Vaccin quadrivalent Adjuvant N = N = 8 747N = 5 086N = Point dinjection Douleur 83 %59 %84 %75 % Grade 3 8 %2 %S.O. Fièvre 5 % 10 %9 % N = 9 319N = 9 325N = N = Effet indésirable grave dû au vaccin 0,1 % Décès liés au vaccin 0000 Descamps D et al. Human Vaccines 2009; 5: Monographie canadienne de Gardasil Paavonen J et al. Lancet 2009; 374: Données provenant détudes distinctes (et non dun essai comparatif) Lobservance était comparable pour les 2 vaccins; 84 % des sujets ont reçu les 3 doses

46 Effets sur la reproduction Issue de la grossesse Vaccin bivalentVaccin quadrivalent Vaccin N = Témoin N = Vaccin N = Témoin N = Naissance normale 70 %71 %61 %59 % Avortement spontané/IVG 9 % / 10 %9 % / 11 %22 % / 11 %23 % /13 % Anomalies à la naissance 2 % 0 %1 % Future II, NEJM 2007; 356: Paavonen J et al. Lancet 2009; 374: Données provenant détudes distinctes (et non dun essai comparatif)

47 Effets observés vs effets prévus Taux dincidence observés et prévus (pour personnes- années) des événements neuro-inflammatoires chez les participantes ayant reçu un vaccin adjuvanté à lAS04 IC à 95 % = intervalle de confiance exact à 95 %; taux dincidence pour personnes-années Taux observé dans le groupe MPL (IC + 95 %) Taux de référence Guillain-Barré 1,3 (0,0, 7,4)0,4 – 3,5 Sclérose en plaques 5,3 (1,4, 13,6)3,1 – 15,9 Myasthénie 1,3 (0,0, 7,4)0,1 – 2,0 Névrite optique 4,0 (0,8, 11,7) 5,7 – 8,2 Myélite transverse 0,0 (0,0, 6,4)0,1 – 3,2 Verstraeten et al., Vaccine 2008; 26: 6630–6638

48 Conclusions (…) Tant le vaccin bivalent que le vaccin quadrivalent préviennent lacquisition et la persistance des infections par le VPH. Ainsi : –Les deux vaccins préviennent la maladie cervico-épithéliale CIN 2+. –Le vaccin anti-VPH quadrivalent prévient les verrues génitales. Les deux vaccins semblent prévenir les CIN 2+ causées par le VPH- 16/18 à des degrés comparables (taux defficacité de 98 %) chez les femmes prédisposées. Le vaccin bivalent sappuie sur des données couvrant une période atteignant 7,3 ans. Le vaccin quadrivalent sappuie sur des données couvrant une période maximale de 5 ans.

49 (…) Conclusions Le vaccin bivalent semble plus efficace pour prévenir les lésions CIN 2+ causées par des types oncogènes du VPH non compris dans le vaccin. Les données préliminaires démontrent des taux sériques dAc. Anti- V.P.H. persistant à des niveaux sériques plus élevés avec le temps

50 Dernières avancées dans la prévention du cancer du col de lutérus Deux exemples typiques

51 Cas 1 Renée, mère de Chloé, 15 ans

52 Objectifs dapprentissage Dans cette étude de cas, vous allez : Examiner le rôle de la vaccination et du test Pap dans la prévention du cancer du col de lutérus; Vous pencher sur la réponse immunitaire induite par les deux vaccins anti-VPH en fonction de lâge.

53 Présentation du cas Renée est la mère de Chloé, 15 ans, et dAriane, 13 ans. Renée vous amène sa fille aînée qui souffre dun rhume. La cadette a reçu cette année les trois doses du vaccin anti-VPH à lécole. Chloé na pas été vaccinée. Renée se demande si le vaccin pourrait être indiqué pour Chloé.

54 Antécédents de la patiente Chloé a 15 ans. Elle a un nouveau copain. Elle dit ne pas être sexuellement active.

55 Possibilité dune protection additionnelle contre le cancer du col de lutérus par la protection croisée Pourcentage de cas du cancer du col de lutérus attribuables au génotype 53,5 17,2 6,7 2,9 2,6 2,3 2,2 Muňoz N et al. Int J Cancer 2004;111:278–285. Pourcentage cumulatif Génotype du VPH

56 Question 1 Pour conseiller Renée et Chloé, quelle est la meilleure approche à adopter? A.Des tests Pap réguliers protégeront adéquatement Chloé contre le cancer du col de lutérus. B.La vaccination et des tests Pap réguliers représentent la meilleure défense de Chloé contre le cancer du col de lutérus. C.Il est peu probable que Chloé soit exposée aux types de VPH qui causent le cancer du col de lutérus.

57 Réponse : B La vaccination et des tests Pap réguliers représentent la meilleure défense de Chloé contre le cancer du col de lutérus. – Beaucoup de femmes négligent de passer le test Pap et pourraient tirer profit du vaccin. – 40 % des cancers surviennent chez des femmes qui passent régulièrement le test Pap. – Lincidence de ladénocarcinome est en hausse. – Ladénocarcinome est plus difficile à détecter avec le test Pap. – Malgré les programmes de dépistage cervical, chaque année : quelque anomalies sont mises en évidence; nouveaux cas de cancer du col de lutérus sont diagnostiqués; 320 femmes succombent à la maladie.

58 Lincidence cumulative de linfection par le VPH diminue avec lâge mais demeure importante dans les tranches dâge supérieures. 80 % des femmes seront infectées au cours de leur vie par des types oncogènes de VPH. Risque cumulatif à 5 ans de toute infection par le VPH, selon lâge Risque cumulatif à 5 ans dune infection par le VPH (%) Âge au départ 15–19 20–24 25–29 30– Durée du suivi (années) Environ 75 % de ces infections seront causées par un VPH oncogène. Linfection par un VPH oncogène reste très fréquente chez les jeunes femmes de 15 à 19 ans (38 %) et chez les femmes de 20 à 24 ans (34,4 %). Muňoz N et al. J Infect Dis 2004; 190:2077–2087.

59 Benedet et al. J Lower Genital Tract Disease : Carcinome épidermoïde cervical : incidence et mortalité au Canada ( ) Incidence pour Baisse constante de lincidence du carcinome épidermoïde, mais on remarque un essoufflement depuis De nouvelles stratégies de prévention simposent. Année Incidence Mortalité

60 Retour sur le cas Renée reconnaît quil est important de protéger sa fille contre le cancer du col de lutérus. Cependant, elle croit que le vaccin est surtout efficace chez les plus jeunes.

61 Question 2 Quelle est la meilleure réponse à donner à Renée? A.Chloé ne devrait se faire vacciner que si elle nest pas encore sexuellement active. B.Chloé aurait probablement une solide réponse anticorps au vaccin, quel que soit son âge au moment des premières relations sexuelles. C.La réponse anticorps de Chloé serait à peu près équivalente à celle quelle aurait à la suite dune infection naturelle. D.Chloé devrait attendre dêtre sexuellement active avant de se faire vacciner.

62 Réponse : B Chloé aurait probablement une solide réponse anticorps au vaccin, quel que soit son âge au moment des premières relations sexuelles. La réponse immunitaire dans la cohorte des 10 à 15 ans est à peu près deux fois plus importante que la réponse observée chez les 15 à 26 ans. De toute façon, dans les deux groupes, la réponse immunitaire est de beaucoup supérieure à celle induite par une infection naturelle.

63 Réponse anticorps induite par les vaccins anti-VPH, selon lâge 1. Pedersen C et al. J Adolesc Health (6): Reisinger KS et al. Pediatr Infects Dis J (3): Réponse anticorps induite par le vaccin bivalent, selon lâge 1 Réponse anticorps induite par le vaccin quadrivalent, selon lâge 2

64 Cas 2 Joannie, 24 ans

65 Objectifs dapprentissage Dans cette étude de cas, vous allez : Étudier lefficacité des vaccins dans la prévention du cancer du col de lutérus dans une population sexuellement active; Avoir un aperçu de la durée de lefficacité des vaccins contre le cancer du col de lutérus; Examiner linnocuité des vaccins anti-VPH.

66 Présentation du cas Joannie vous consulte pour un test Pap. Elle a déjà eu un résultat anormal au test Pap par le passé. Elle sinterroge sur le vaccin anti-VPH.

67 Antécédents de la patiente 24 ans A eu quatre partenaires sexuels par le passé Na pas de partenaire actuellement Résultat anormal au test Pap il y a trois ans –Les deux derniers tests Pap étaient normaux

68 Question 3 Le vaccin anti-VPH serait-il avantageux pour Joannie? A.Non, les patientes devraient recevoir le vaccin avant le début de lactivité sexuelle. B.Oui, mais seulement si elle na eu aucun résultat anormal au test Pap. C.Oui, mais elle ne sera pas protégée aussi longtemps que si elle avait été vaccinée plus jeune. D.Oui, parce que linfection naturelle ne confère pas nécessairement une protection.

69 Réponse : D Oui, parce que linfection naturelle ne confère pas nécessairement une protection. Il a été démontré quune infection antérieure par lun des deux types ou par les deux types oncogènes du VPH ne confère PAS une protection fiable contre une réinfection ou contre une réactivation du virus. Le vaccin bivalent et le vaccin quadrivalent sont tous deux des vaccins prophylactiques. Ils sont donc particulièrement efficaces pour les femmes nayant pas dinfection active par les types de VPH compris dans le vaccin. Des études révèlent que 99 % des femmes peuvent bénéficier de la vaccination puisque moins de 1 % des femmes présentent une infection active à la fois par le VPH-16 et par le VPH Paavonen J et al. Lancet :

70 Le cycle de vie du VPH : un mécanisme dévasion immunitaire sophistiqué Stanley M. Vaccine. 2006;24(Suppl 1):S Tindle RW. Nat Rev Cancer. 2002;2: Stanley M et al. Vaccine. 2006;24(Suppl 3):S Stanley M. HPV Today. 2007;11:1-16. Faible exposition aux cellules présentatrices de lantigène Absence de virémie Immunosuppression locale 1-4 Pas dinflammation, pas de mobilisation des cellules immunitaires Infection locale 1-4 Infecte lépithélium à la faveur de microdéchirures 1-4 Introduction dans les cellules épithéliales basales; intégration de lADN dans la cellule hôte 1-4 Se réplique à lintérieur des cellules; demeure intraépithélial 1-4 Contrairement au virus de lhépatite B, linfection par le VPH ne protège pas à coup sûr contre une infection future. Libération de nouveaux virus par lutilisation du cycle de vie naturel des cellules épithéliales 1-4 Ne cause pas la mort cellulaire 1-4

71 Mesure par observation : lexposition antérieure napporte aucune protection contre lexposition future 1. Viscidi R et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13:324–327; 2. Carter J et al. J Infect Dis 2000; 181:1911– / / / / / / / / / Les femmes séropositives pour le VPH sont autant sujettes aux infections par le VPH que les femmes séronégatives pour le VPH femmes du Guanacaste, Costa Rica, étude du NCI SéronégativesSéropositives Taux dinfection par un type de VPH spécifique (%)

72 Retour sur le cas Joannie demande pourquoi elle ne peut pas tout simplement se fier au test Pap, car après tout, ses derniers résultats anormaux ont été décelés grâce à ce type de test.

73 Question 4 Quelle serait la meilleure réponse à donner à Joannie? A.On peut se fier exclusivement au test Pap pour détecter le cancer du col de lutérus. B.Si Joannie recevait le vaccin anti-VPH, la fréquence des test Pap pourrait être réduite. C.Étant donné que le test PAP ne permet pas de détecter tous les types de cancer, elle ne devrait pas se fier uniquement à ce test. Elle devrait également recevoir le vaccin. D.Comme Joannie est trop âgée pour avoir une réponse immunitaire adéquate au vaccin anti-VPH, un test Pap régulier demeure sa seule défense contre le cancer du col de lutérus.

74 Réponse : C Étant donné que le test Pap ne permet pas de détecter tous les types de cancer, elle ne devrait pas se fier uniquement à ce test. Elle devrait également recevoir le vaccin. 40 % des cas de cancer du col de lutérus sont détectés chez des femmes qui se soumettent régulièrement au dépistage. Ladénocarcinome provient généralement de cellules de glandes adénomateuses le plus souvent situées dans le canal endocervical, dans la partie supérieure du col utérin. Le balai endocervical ne peut accéder au canal endocervical aussi facilement quà la surface extérieure du col utérin. Le pronostic de ladénocarcinome est plus sombre que celui du carcinome épidermoïde. Joannie devrait continuer à se soumettre régulièrement à un test Pap, quelle soit vaccinée ou non.

75 Ladénocarcinome est difficile à détecter avec les méthodes de dépistage habituelles 1. –Le canal endocervical nest pas aussi accessible que la surface externe du col de lutérus même si lon utilise un balai endocervical 1. Ladénocarcinome est difficile à détecter Adénocarcinome : peut être difficile à atteindre avec un balai endocervical. Carcinome épidermoïde : habituellement accessible avec un balai endocervical Balai endocervical Col de lutérus Hayes MM et al. Cytopathology 1997; 8:397–408.

76 Ladénocarcinome est associé à un pronostic défavorable Jusquà 29 % de tous les cancers invasifs sont causés par un adénocarcinome. Ladénocarcinome : –Est une tumeur plus agressive; –A un pronostic plus défavorable par rapport au carcinome épidermoïde; –Est plus susceptible dévoluer rapidement et de se disséminer à un stade précoce; –Est associé à un risque plus élevé de récidive; –Est diagnostiqué chez des femmes de moins de 35 ans dans 30 % des cas. Les adénocarcinomes sont le plus souvent associés aux VPH-16, 18 et 45. Les VPH-18 et 45 jouent un rôle plus important dans ladénocarcinome que dans le carcinome épidermoïde. 1. Hildesheim A et al. Am J Obstet Gynecol 1999; 180:571–577; 2. Krüger KS et al. Epidemiol Rev 1993; 15:486–498.

77 Retour sur le cas Joannie se rend compte que le vaccin serait efficace pour elle. Elle vous demande combien de temps durent les effets du vaccin.

78 Titres danticorps pour le vaccin bivalent : 7,3 ans Adaptation de de Carvalho N et al th International Papillomavirus Conference (résumé P-29.15). Séropositivité 98 % à toutes les évaluations Titres danticorps 13 fois plus élevés que les titres induits par une infection naturelle Titres danticorps 11 fois plus élevés que les titres induits par une infection naturelle VPH-16 VPH-18 Mois U.E./mL

79 Titres danticorps associés au vaccin quadrivalent sur 5 ans Olsson SE et al. Vaccine 2007; 25: VPH-18 VPH-16 VPH-6 VPH-11 Équivalant à une infection naturelle après 24 mois 10 fois plus que lors dune infection naturelle après 5 ans 35,3 % des femmes séronégatives pour le VPH-18 au mois 60 Équivalant à une infection naturelle après 12 mois Équivalant à une infection naturelle après 18 mois

80 Retour sur le cas Joannie a appris par les médias que le vaccin pourrait ne pas être sûr. Elle vous interroge sur linnocuité relative des vaccins.

81 Tolérabilité et innocuité Vaccin bivalentTémoin Vaccin quadrivalent Adjuvant N = N = 8 747N = 5 086N = Point dinjection Douleur 83 %59 %84 %75 % Grade 3 8 %2 %S.O. Fièvre 5 % 10 %9 % N = 9 319N = 9 325N = N = Effet indésirable grave dû au vaccin 0,1 % Décès liés au vaccin 0000 Descamps D et al. Human Vaccines 2009; 5: Monographie canadienne de Gardasil Paavonen J et al. Lancet 2009;374: Données provenant détudes distinctes (et non dun essai comparatif)

82 Maladies auto-immunes Le vaccin anti-VPH na pas été associé à une hausse du risque de maladies auto-immunes. Les maladies auto-immunes touchent les adolescents et les jeunes adultes et sont plus fréquentes chez les jeunes femmes 1. La mise en place dun nouveau programme de vaccination à grande échelle pour les adolescents et les jeunes femmes entraînera une augmentation marquée des cas apparents de maladies auto-immunes survenant après la vaccination Siegrist CA. CMAJ 2007;177:

83 Effets observés vs effets prévus Taux dincidence observés et prévus (pour personnes- années) des événements neuro-inflammatoires chez les participantes ayant reçu un vaccin adjuvanté à lAS04 Taux observé dans le groupe MPL (IC + 95 %) Taux de référence Guillain-Barré 1,3 (0,0, 7,4)0,4 – 3,5 Sclérose en plaques 5,3 (1,4, 13,6)3,1 – 15,9 Myasthénie 1,3 (0,0, 7,4)0,1 – 2,0 Névrite optique 4,0 (0,8, 11,7) 5,7 – 8,2 Myélite transverse 0,0 (0,0, 6,4)0,1 – 3,2 Verstraeten et al., Vaccine 2008; 26: 6630–6638 IC à 95 % = intervalle de confiance exact à 95 %; taux dincidence pour personnes-années


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