Partie 2. Divulgation de l’enseignant/ du présentateur Enseignant/présentateur :[inscrire le nom ici] Relations avec des intérêts commerciaux : Subventions/soutien.

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1 Partie 2

2 Divulgation de l’enseignant/ du présentateur Enseignant/présentateur :[inscrire le nom ici] Relations avec des intérêts commerciaux : Subventions/soutien à la recherche : [inscrire le nom des entreprises ou organismes ici] Bureau des conférenciers/honoraires : [inscrire le nom des entreprises ou organismes ici] Frais de consultation : [inscrire le nom des entreprises ou organismes ici] Autres : [inscrire le nom des entreprises ou organismes ici]

3 Divulgation de soutien commercial Ce programme de formation a été produit grâce au soutien financier d’AstraZeneca Canada Inc. sous forme de subvention à l’éducation. Ce programme de formation a été produit grâce au soutien non financier d’AstraZeneca Canada Inc. sous forme de soutien logistique. Conflits d’intérêt potentiels : [Nom du conférencier/de l’enseignant] a reçu [des honoraires/des subventions, etc.] de [nom de l’organisation appuyant le programme ET/OU de l’organisation dont les produits sont discutés dans le cadre du programme]. AstraZeneca Canada Inc. distribue ou tire profit des ventes de produits dont il sera question dans le cadre du programme : exénatide (Byetta), saxagliptine (Onglyza).

4 Atténuation des sources potentielles de partialité Les sources potentielles de partialité identifiées dans les 2 diapositives précédentes ont été atténuées comme suit : L’information présentée est fondée sur des preuves. Les recommandations faites sont des évidences/lignes directrices fondées sur des preuves plutôt que des recommandations personnelles de l’animateur. Le matériel a été examiné par un comité éducatif responsable de superviser l’évaluation des besoins du programme et le développement du contenu subséquent.

5 Objectifs d'apprentissage À la fin de ce programme, les participants pourront : Expliquer les approches globales visant la réduction du risque cardiovasculaire (CV) chez les patients atteints de diabète de type 2 (DT2). Décrire les répercussions de la maîtrise glycémique sur le risque CV. Citer les données décrivant les risques CV et/ou les bienfaits des divers antihyperglycémiants.

6 Étude de cas n o 2 : Richard Homme âgé de 64 ans DT2 depuis 10 ans Se présente pour son examen de santé annuel et le renouvellement de ses médicaments Maîtrise de son taux d'HbA1 c jusque-là adéquate A pris du poids; dit avoir observé une élévation constante de sa glycémie à jeun et deux heures après les repas Examen physique : négatif (sauf pour ce qui est de l'obésité) Évaluations de routine demandées

7 Richard : Médicaments actuels Simvastatine à 40 mg 1 f.p.j. AAS entérosoluble à 81 mg 1 f.p.j. Ramipril à 10 mg 1 f.p.j. Metformine à 1000 mg 2 f.p.j. Oméprazole à 20 mg 2 f.p.j.

8 Quels examens demanderiez-vous pour Richard à ce moment-ci?

9 Richard : Résultats des examens Taux d'HbA 1c : 7,5 % ÉCG : changements au niveau de la région inférieure concordant avec un IM antérieur (IM inférieur confirmé par l'échographie cardiaque subséquente) Tous les autres paramètres sanguins : normaux ou « aux valeurs cibles »

10 Des données démontrent- elles que la réduction du taux d'HbA 1c chez les patients atteints de DT2 améliorent les résultats vasculaires? De nouvelles données ont-elles récemment émergé? Question 1

11 Existe-t-il des données sur les antihyperglycémiants traditionnels pour vous aider à choisir le traitement en vue de réduire le risque CV chez les patients atteints de DT2?

12 Ce que nous savons : la maîtrise glycémique prévient les complications microvasculaires a Les résultats de l’étude UKPDS sont présentés pour les critères d'évaluation combinés microvasculaires (insuffisance rénale ou décès; hémorragie du corps vitré; photocoagulation rétinale) dans les groupes de traitement respectifs de l’étude sur le contrôle de la glycémie. *Statistiquement significatif. Pourcentage de réduction par rapport au groupe témoin 01020304050607080 ADVANCE Micro majeure Reins Yeux ACCORD Microalbuminurie Macroalbuminurie Rétinopathie 3 étapes UKPDS Metformine a Insuline/SU a Valeurs HbA 1c finales 6,5 % vs 7,3 % 6,4 % vs 7,5 % 7,0 % vs 7,9 % * * * * * *

13 Preuves contradictoires : maîtrise de la glycémie et réductions du risque de MCV MCV = maladie cardiovasculaire 1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:837-53. 2. The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2011; 364:818-28. 3. The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008; 358:2560-72. 4. Duckworth W, et coll. N Engl J Med 2009; 360:129-39. 5. Holman RR, et coll. N Engl J Med 2008; 359:1577-89. 6. Boussageon R, et coll. BMJ 2011; 343:d4169. 7. Hemmingsen B, et coll. BMJ 2011; 343:d6898. Suivi à long terme de l’étude UKPDS –Bienfait avec la metformine > SU/insuline Méta-analyses d’études individuelles Étude UKPDS originale ACCORD ADVANCE VADT Preuve de bienfaits Aucune preuve de bienfaits

14 Incidence d’une maîtrise plus vs moins rigoureuse de la glycémie sur les résultats CV et les décès chez les patients diabétiques : une méta-analyse d’études contrôlées à répartition aléatoire Risque relatif (IC à 95 %) 0,90 (0,78 – 1,04) 0,94 (0,84 – 1,06) 0,80 (0,62 – 1,04) 0,90 (0,70 – 1,16) 0,91 (0,84 – 0,99) (Q = 1,32, p = 0,72, I 2 = 0,0 %) Études Plus rigoureuse Moins rigoureuse Δ HBA 1C (%) Nbre d’événements (taux annuel d’événements, %) Événement CV majeur ACCORD ADVANCE UKPDS VADT Total Infarctus du myocarde ACCORD ADVANCE UKPDS VADT Total 352 (2,11) 557 (2,15) 169 (1,30) 116 (2,68) 1194 371 (2,29) 590 (2,28) 87 (1,60) 128 (2,98) 1176 -1,01 -0,72 -0,66 -1,16 -0,88 198 (1,18) 310 (1,18) 150 (1,20) 72 (1,65) 730 245 (1,51) 337 (1,28) 76 (1,40) 87 (1,99) 745 -1,01 -0,72 -0,66 -1,16 -0,88 0,77 (0,64 – 0,93) 0,92 (0,79 – 1,07) 0,81 (0,62 – 1,07) 0,83 (0,61 – 1,13) 0,85 (0,76 – 0,94) (Q = 2,25, p = 0,52,I 2 = 0,0 %) Favorise la plus intensive 0,52,01,0 Risque relatif (IC à 95 %) Favorise la moins intensive 1,22 (1,01 – 1,46) 0,93 (0,83 – 1,06) 0,96 (0,70 – 1,33) 1,07 (0,81 – 1,42) 1,04 (0,90 – 1,20) (Q = 5,71, p = 0,13,I 2 = 47,5 %) Mortalité toutes causes confondues ACCORD ADVANCE UKPDS VADT Total 257 (1,41) 498 (1,86) 123 (0,13) 102 (2,22) 980 203 (1,14) 533 (1,99) 53 (0,25) 95 (2,06) 884 -1,01 -0,72 -0,66 -1,16 -0,88 Adapted from: Turnbull FM, et coll. Diabetologia 2009; 52(11):2288-98.

15 Quelles sont les caractéristiques clés que vous examineriez si vous aviez à évaluer la signification des études sur les résultats CV menés chez des patients atteints de DT2?

16 Récentes directives de la FDA pour les études de phase 2/3 sur le DT2 à l’étape de la planification FDA. Guidance for Industry: Diabetes Mellitus — Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes. Décembre 2008. Disponible à l’adresse : www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf. Instaurer un comité indépendant pour statuer prospectivement sur les événements CV en insu Inclure les événements majeurs (mortalité CV, IM, AVC) Penser à inclure aussi les hospitalisations pour SCA, les revascularisations urgentes, etc. Concevoir et mener les études en vue de méta-analyses futures Inclure des patients plus à risque pour les événements CV Les essais en phase 3 doivent fournir des données sur le risque CV à plus long terme (p. ex. : minimum de 2 ans) Recueillir des données sur les résultats CV préspécifiés pour exclure une hausse de 80 % du risque relatif du nouvel agent

17 Publication de deux nouveaux essais : SAVOR et EXAMINE

18 SAVOR : Médicaments de référence Scirica BM, et coll. N Engl J Med 2013; 369(14):1317-26. Placebo (n = 8 212) Saxagliptine (n = 8 280) Médicaments CV (%) Aspirine7576 Statine78 IECA5554 BRA28 Bêtabloquant62 Médicaments antidiabétiques (%) Insuline4142 Sulfonylurée4041 TZD66 Metformine6970 Aucun54 SAVOR : n = 16 492 patients (âgés en moyenne de 65 ans) atteints de diabète de type 2 (durée moyenne de 10,3 ans) et d’une MCV établie (78-79 %) ou de facteurs de risque multiples (21-22 %). Durée moyenne du suivi : 2,1 ans.

19 SAVOR : Principaux résultats d’efficacité* Paramètre primaire : échantillon mixte de mortalité d’origine CV, d’IM non fatal ou d’AVC ischémique non fatal. Scirica BM, et coll. N Engl J Med 2013; 369(14):1317-26. 0 14 0 12 10 8 6 4 2 6121824 Mois % de patients RR 1,00 IC à 95 % 0,89-1,12 p (non-infériorité) < 0,001 p (supériorité) = 0,99 Saxagliptine Placebo

20 SAVOR : Paramètres individuels Scirica BM, et coll. N Engl J Med 2013; 369(14):1317-26. Paramètre Taux de survie à 2 ans (%) RR Valeur p montrant la supériorité Placebo (n = 8 212) Saxagliptine (n = 8 280) Mort CV2,93,21,03 (0,87-1,22)0,72 Infarctus du myocarde3,43,20,95 (0,80-1,12)0,52 AVC ischémique1,71,91,11 (0,88-1,39)0,38 Hosp. pour revas. cor.5,65,20,91 (0,80-1,04)0,18 Hosp. pour AI1,01,21,19 (0,89-1,60)0,24 Hosp. pour IC2,83,51,27 (1,07-1,51)0,007 Mortalité toutes causes4,24,91,11 (0,96-1,27)0,15

21 SAVOR : Taux de risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque au fil du temps 0 8 0 6 4 180360540720900 Jours Hospitalisation pour IC (%) Saxagliptine 2 Placebo n = 16 492 RR 1,80 (1,29 – 2,54) p = 0,001 RR global 1,27 (1,07 – 1,51) p = 0,007 RR 1,48 (1,14 – 1,87) p = 0,003 RR = rapport de risque 1,1 % 0,6 % 1,9 % 1,3 % 3,5 % 2,8 % La saxagliptine n’a ni augmenté ni diminué le risque des premier et second paramètres dans ces populations à haut risque. Il n’y avait pas de sous-groupes spécifiques dans lesquelles le RR associé à la saxagliptine était particulièrement élevé ou faible. Le risque absolu avec la saxagliptine était plus faible chez les patients à faible risque d’IC et proportionnellement plus important chez les patients à haut risque. Scirica BM, et coll. Présenté à l’AHA 2013, Dallas.

22 Comment les données sur les hospitalisations pour cause d’ICC dans l'essai SAVOR peuvent-elles être mises en contexte en tenant compte également de l’innocuité CV globale démontrée dans cet essai?

23 EXAMINE : Médicaments de référence Placebo (n = 2 679) Alogliptine (n = 2 701) Médicaments CV (%) Aspirine91 Thiénopyridine8180 Bêtabloquant82 Statine9091 Anticalciques2322 Agents SRA8382 Médicaments antidiabétiques (%) Insuline3029 Metformine6765 TZD23 Sulfonylurée4647 EXAMINE : n = 5 380 patients (âge moyen de 61 ans) atteints de diabète de type 2 (depuis en moyenne 7,1 à 7,3 ans) ayant subi un syndrome coronarien aigu dans les 15 à 90 jours précédent la répartition aléatoire. Durée moyenne du suivi : 18 mois. White WB, et coll. N Engl J Med 2013; 369(14):1327-35.

24 EXAMINE : Paramètre primaire d’efficacité* *Paramètre primaire : échantillon mixte de mortalité d’origine CV, d’IM non fatal ou d’AVC ischémique non fatal. White WB, et coll. N Engl J Med 2013; 369(14):1327-35. 0 24 0 18 12 6 6 2430 Mois Incidence cumulative des événements du paramètre primaire (%) RR 0,96 (limite supérieure de l’IC unilatéral régulier : 1,16) 18 Placebo Alogliptine

25 EXAMINE : Autres paramètres *Paramètre secondaire : échantillon mixte de mortalité d’origine CV, d’IM non fatal ou d’AVC non fatal ou de revascularisation d’urgence en raison d’angine instable dans les 24 heures suivant l’admission à l’hôpital. † Limite supérieure de l’IC unilatéral régulier, à un niveau alpha de 0,01. White WB, et coll. N Engl J Med 2013; 369(14):1327-35. Paramètres Placebo (n = 2 679) Alogliptine (n = 2 701)RR (IC à 95 %) Valeur p (supériorité) Éléments du paramètre primaire Mortalité CV 4,13,30,79 (0,6-1,04)0,10 IM non fatal 6,56,91,08 (0,88-1,33)0,47 AVC non fatal 1,21,10,91 (0,55-1,50)0,71 Paramètre secondaire principal* 13,412,70,95 (≤ 1,14) † 0,26 Mortalité toutes causes6,55,70,88 (0,71–1,09)0,23

26 SAVOR et EXAMINE : Paramètres d’innocuité d’intérêt particulier 1,2 *Déterminé ou possible. 1. Scirica BM, et coll. N Engl J Med 2013; 369(14):1317-26. 2. White WB, et coll. N Engl J Med 2013; 369(14):1327-35. 3. Raz I, Bhatt DL. Présenté à l’EASD 2013, Barcelone. Événement majeur % de patients SAVOREXAMINE Placebo (n = 8 212) Saxagliptine (n = 8 280) Valeur p Placebo (n = 2 679) Alogliptine (n = 2 701) Valeur p Pancréatite aiguë 0,2*0,3*0,770,30,40,50 Pancréatite chronique 0,1< 0,10,180,10,21,00 Cancer du pancréas 0,10,060,09500- Hypoglycémie13,415,3< 0,0016,56,70,74 L'incidence de pancréatite aiguë et chronique était similaire entre les groupes sous traitement et sous placebo dans ces études 1, 2. Une analyse plus poussée des résultats de l’étude SAVOR 3 a montré que la fréquence de la pancréatite est resté stable pendant la période entière de traitement, ce qui suggère que les cas observés étaient d’origine naturelle.

27 En ce qui concerne l'efficacité, le taux d'HbA 1c était-il adéquatement maîtrisé dans les études SAVOR et EXAMINE?

28 Quelles sont les répercussions de l’hypoglycémie sur le risque CV? Question 2

29 Lien entre l’hypoglycémie et les événements CV aigus en contexte de DT2 Étude observationnelle rétrospective évaluant le lien entre les événements hypoglycémiques et les événements CV aigus. 3,1 % patients ont présenté des événements hypoglycémiques durant la période d’évaluation. Les patients avec des événements hypoglycémiques avaient une probabilité 79 % plus élevée d’événements CV aigus par rapport aux patients sans hypoglycémie. Johnston SS, et coll. Diabetes Care 2011; 34:1164-70

30 L’hypoglycémie pourrait avoir une incidence sur les événements CV Desouza CV, et coll. Diabetes Care 2010; 33(6):1389-94. Anomalies de coagu- lation sanguine Inflammation Dysfonction endothéliale Vasodilation VEGFIL-6CRP Activation des neutrophiles Activation plaquettaire Facteur VII Hypoglycémie Réponse sympatho-adrénergique Anomalies du rythmeChangements hémodynamiques Adrénaline Contractilité Consommation d’oxygène Charge de travail du coeur Variabilité de la fréquence cardiaque

31 Faible niveau de glycémie plasmatique : Complications aiguës et effets d’une hypoglycémie grave 1. Landstedt-Hallin L, et coll. J Intern Med 1999; 246:299-307. 2. Cryer PE. J Clin Invest 2007; 117(4):868-70. Repolarisation cardiaque prolongée anormale – QTc Décès soudain? Risque accru d’arythmie cardiaque 1 Trouble cognitif Comportement inhabituel Crise épileptique Coma Mort cérébrale? Neuroglycopénie progressive 2

32 Quel serait un taux cible d'HbA 1c approprié chez Richard? Quelles classes d'antihyperglycémiants peuvent avoir des effets CV nuisibles? Quels sont les effets des différentes classes d'antihyperglycémiants sur le risque CV? (tableau à remplir) Question 3

33 Quel serait un taux cible d'HbA 1c approprié chez Richard?

34 Lignes directrices 2013 de l’ACD : Personnalisation des taux cibles d’HbA 1c Un taux cible d'HbA 1c ≤ 6,5 % peut être envisagé chez certains patients atteints de DT2 afin de réduire davantage le risque de néphropathie et de rétinopathie, ce qui doit être soupesé en fonction du risque d'hypoglycémie Envisager un taux cible d'HbA 1c de 7,1-8,5 % si : Espérance de vie limitée Dépendance fonctionnelle élevée Coronaropathie étendue à risque élevé d'accidents ischémiques Multiples maladies concomitantes Antécédents d'épisodes d'hypoglycémie graves récurrents Mauvaise perception de l'hypoglycémie Diabète de longue date et difficulté à atteindre un taux d'HbA 1c ≤ 7 en dépit de doses efficaces de multiples antihyperglycémiants, y compris une insulinothérapie composée d'insuline basale avec insuline en bolus La plupart des patients atteints de diabète de type 1 et 2 > 7 %≤ 7 % 7 % ACD : Association canadienne du diabète. Lignes directrices de pratique clinique 2013 pour la prévention et le traitement du diabète au Canada. Can J Diabetes 2013; 37(suppl 1):S1-S212.

35 Quelles classes d'antihyperglycémiants pourraient augmenter le risque CV?

36 Certains traitements antihyperglycémiants pourraient causer des effets CV indésirables 1. Tzoulaki I, et coll. BMJ 2009; 339:b4731. 2. Schramm TK, et coll. Circulation 2008; 117:1945-54. 3. Nissen SE, Wolski K. N Engl J Med 2007; 356:2457-71. 4. Home PD, et coll. Lancet 2009; 373:2125-35. 5. Dormandy JA, et coll. Lancet 2005; 366:1279-89. 6. Wilcox R, et coll. Am Heart J 2008; 155:712-17. Les données suggèrent une hausse du risque CV avec certains agents antihyperglycémiants oraux –Certaines sulfonylurées 1,2 — possiblement médiées par : La hausse des risques CV associés à l’hypoglycémie Les effets sur les canaux cardiaques de potassium sensibles à l’ATP (perte du préconditionnement ischémique bénéfique) –Les thiazolidinédiones 3-6 Risque accru d’œdème, ICC

37 Que savons-nous sur les sulfonylurées et leur innocuité CV?

38 Personnalisation du traitement antihyperglycémiant après l'instauration de la metformine (2) Classe thérapeutique Exemples de médicaments Effet réducteur sur le taux d'HbA 1c Effet sur le poids Risque d'hypoglycémieInnocuité CV Agonistes du GLP-1 Biguanides Inhibiteurs de la DPP-4 Inhibiteur des alphaglucosidases Insuline Sécrétagogues de l'insuline TZD

39 Quels changements apporteriez-vous au schéma thérapeutique de Richard? Question 4

40 Quels changements apporteriez- vous au schéma thérapeutique de Richard?

41 Messages clés 1.Évaluer le risque vasculaire chez tous les patients atteints de diabète. 2.Éviter les antihyperglycémiants qui augmentent le risque d'hypoglycémie chez les patients atteints d'une maladie CV établie. 3.Personnaliser le choix des antihyperglycémiants selon les caractéristiques du patient. 4.Les récentes données sur la saxagliptine et l'alogliptine – les premiers médicaments répondant au nouveau critère de la FDA pour l’innocuité CV – corroborent l'innocuité CV des inhibiteurs de la DPP-4.

42 Diapositives de soutien Ressources additionnelles pour les animateurs du programme

43 Mise à jour des lignes directrices 2012 de la SCC sur la prise en charge des dyslipidémies Société canadienne de cardiologie, 2013. PointsÂgeC-HDLCholestérol totalTAS non traitéeTAS traitéeTabagismeDiabète -2> 1,6< 120 1,3-1,6 030-34 ans1,2-1,3< 4,1120-129< 120Non 10,9-1,24,1-5,2130-139 235-39 ans< 0,95,2-6,2140-159120-129 36,2-7,2160+130-139Oui 4> 7,2140-159Oui 540-44 ans160+ 6 745-49 ans 850-54 ans 9 1055-59 ans 1160-64 ans 12 1365-69 ans 1470-74 ans 1575 ans et plus Total des points Points alloués Estimation du risque de MCV totales sur 10 ans chez les hommes (étude coronarienne de Framingham )

44 Multiplication par 2 en présence d'antécédents familiaux de MCV prématurée PointsRisquePointsRisquePointsRisque -3 ou moins < 1 %53,9 %1315,6 % -21,1 %64,7 %1418,4 % 1,4 %75,6 %1521,6 % 01,6 %86,7 %1625,3 % 11,9 %97,9 %1729,4 % 22,3 %109,4 %18+> 30 % 32,8 %1111,2 % 43,3 %1213,3 % Mise à jour des lignes directrices 2012 de la SCC sur la prise en charge des dyslipidémies Estimation du risque de MCV totales sur 10 ans chez les hommes (étude coronarienne de Framingham ) Société canadienne de cardiologie, 2013.

45 Tableaux de l’âge cardiovasculaire : Patients de sexe masculin SANS diabète Rapport cholestérol total:HDL 3456734567 120/8028,128,428,929,530,2 Âge 30 ans 33.133,734,735,736,8120/80 130/8529,129,430,030,831,534.234,936,037,138,3130/85 140/9030,030,431,232,032,935.336,037,338,539,7140/90 150/9531,031,432,333,234,236.437,238,539,841,1150/95 120/8037,337,638,138,839,5 Âge 40 ans 42.242,843,844,845,9120/80 130/8538,238,639,240,040,843,343,945,146,247,3130/85 140/9039,239,640,341,242,144,345,146,347,548,7140/90 150/9540,140,641,542,443,445,446,247,548,850,0150/95 120/8047,147,347,948,549,2 Âge 50 ans 51,752,353,254,255,1120/80 130/8547,948,348,949,650,452,753,354,455,456,4130/85 140/9048,849,250,050,851,753,754,455,556,657,6140/90 150/9549,750,251,051,952,954,655,456,657,758,7150/95 120/8057,457,658,158,659,2 Âge 60 ans 61,562,062,763,564,3120/80 130/8558,258,559,059,660,362,462,963,764,565,3130/85 140/9059,059,360,060,661,463,263,864,665,466,2140/90 150/9559,860,260,961,662,464,064,665,566,266,9150/95 120/8068,268,468,769,169,5 Âge 70 ans 71,471,772,272,773,2120/80 130/8568,869,069,469,970,372,172,472,973,473,9130/85 140/9069,569,770,170,671,172,773,073,674,074,4140/90 150/9570,170,470,871,371,873,373,674,174,574,9150/95 Tension artérielle (mm Hg) Non-fumeursFumeurs

46 Tableaux de l’âge cardiovasculaire : Patients de sexe masculin ATTEINTS de diabète Rapport cholestérol total:HDL 3456734567 120/8033,333,734,335,035,8 Âge 30 ans 38,439.140,141,142,1120/80 130/8534,334,735,436,237,139,540.241,342,443,4130/85 140/9035,335,736,637,538,440,641.342,543,644,7140/90 150/9536,236,837,738,739,741,642,443,644,845,9150/95 120/8042,342,743,344,144,8 Âge 40 ans 47,347,948,949,950,8120/80 130/8543,343,744,445,346,148,349,050,151,152,0130/85 140/9044,244,745,546,447,449,350,051,152,253,1140/90 150/9545,145,746,647,648,650,351,052,153,254,2150/95 120/8051,852,252,853,454,1 Âge 50 ans 56,356,957,858,659,4120/80 130/8552,753,153,854,555,357,357,958,859,660,3130/85 140/9053,554,054,855,656,458,258,859,760,561,3140/90 150/9554,454,955,856,657,559,059,660,561,462,2150/95 120/8061,661,962,462,963,5 Âge 60 ans 65,465,966,567,167,6120/80 130/8562,462,763,363,864,466,266,667,267,868,3130/85 140/9063,163,564,164,765,466,967,367,968,569,0140/90 150/9563,864,264,965,666,267,567,968,569,169,6150/95 120/8071,671,872,172,472,8 Âge 70 ans 74,474,675,075,375,6120/80 130/8572,172,472,773,173,574,975,175,575,876,1130/85 140/9072,772,973,373,774,175,375,575,976,276,5140/90 150/9573,273,573,974,374,775,776,076,376,676,9150/95 Tension artérielle (mm Hg) Non-fumeursFumeurs

47 Rapport cholestérol total:HDL 3456734567 120/8033,333,734,335,035,8 Âge 30 ans 38,439,140,141,142,1120/80 130/8534,334,735,436,237,139,540,241,342,443,4130/85 140/9035,335,736,637,538,440,641,342,543,644,7140/90 150/9536,236,837,738,739,741,642,443.644,845,9150/95 120/8042,342,743,344,144,8 Âge 40 ans 47,347,948,949,950,8120/80 130/8543.343.744.445.346.148.349.050,151,152,0130/85 140/9044.244.745.546.447.449.350.051,152,253,1140/90 150/9545.145.746.647.648.650.351.052,153,254,2150/95 120/8051.852.252.853.454.1 Âge 50 ans 56.356.957,858,659,4120/80 130/8552.753.153.854.555.357.357.958,859,660,3130/85 140/9053.554.054.855.656.458.258.859,760,561,3140/90 150/9554.454.955.856.657.559.059.660,561,462,2150/95 120/8061.661.962.462.963.5 Âge 60 ans 65.465.966,567,167,6120/80 130/8562.462.763.363.864.466.266.667,267,868,3130/85 140/9063.163.564.164.765.466.967.367,968,569,0140/90 150/9563,864,264,965,666,267,567,968,569,169,6150/95 120/8071,671,872,172,472,8 Âge 70 ans 74,474,675,075,375,6120/80 130/8572,172,472,773,173,574,975,175,575,876,1130/85 140/9072,772,973,373,774,175,375,575,976,276,5140/90 150/9573,273,573,974,374,775,776,076,376,676,9150/95 Tension artérielle (mm Hg) Non-fumeursFumeurs Exemple : homme âgé de 30 ans atteint de diabète, qui fume et qui présente une TA de 150/95 mm Hg ainsi qu'un rapport CT:C-HDL de 5 Âge CV : 43,6 ans Âge CV accru de 5 ans par rapport à un homme ayant le même profil mais exempt de diabète Âge CV accru de 13,6 ans par rapport à un homme en bonne santé âgé de 30 ans 43,6 Tableaux de l’âge cardiovasculaire : Patients de sexe masculin ATTEINTS de diabète

48 Tableaux de l’âge cardiovasculaire : Patientes EXEMPTES de diabète Rapport cholestérol total:HDL 3456734567 120/8028,829,029,229,529,9 Âge 30 ans 32,633,133,734,435,2120/80 130/8529,529,730,030,430,833,434,034,735,636,6130/85 140/9030,230,530,831,331,834,234,935,836,938,0140/90 150/9530,931,231,732,232,835,035,936,938,139,4150/95 120/8038,138,238,538,839,1 Âge 40 ans 41,842,242,943,644,4120/80 130/8538,739,039,239,640,142,543,143,944,845,8130/85 140/9039,439,740,040,541,143,344,045,046,047,1140/90 150/9540,140,440,941,442,144,145,046,147,348,5150/95 120/8047,647,848,048,348,6 Âge 50 ans 51,251,652,252,853,6120/80 130/8548,348,548,849,149,551,952,453,153,954,8130/85 140/9048,949,249,550,050,552,653,354,155,056,0140/90 150/9549,649,950,350,851,453,454,155,156,157,2150/95 120/8057,657,757,958,158,4 Âge 60 ans 60,861,161,562,062,6120/80 130/8558,258,358,558,859,261,461,862,362,963,6130/85 140/9058,858,959,259,660,062,062,563,163,864,5140/90 150/9559,359,659,960,360,862,763,363,964,765,5150/95 120/8067,9 68,168,268,4 Âge 70 ans 70,570,771,071,371,6120/80 130/8568,468,568,668,869,071,071,371,672,072,3130/85 140/9068,969,069,269,469,671,571,872,272,673,0140/90 150/9569,469,569,770,070,372,172,472,873,273,7150/95 Tension artérielle (mm Hg) Non-fumeusesFumeuses

49 Tableaux de l’âge cardiovasculaire : Patientes ATTEINTES de diabète Rapport cholestérol total:HDL 3456734567 120/8038,238,739,239,940,6 Âge 30 ans 42,543,544,846,147,4120/80 130/8539,039,540,241,041,943,544,746,147,649,1130/85 140/9039,840,441,242,243,244,545,947,549,150,7140/90 150/9540,641,342,343,444,545,547,148,850,552,0150/95 120/8047,247,648,248,949,6 Âge 40 ans 51,352,453,654,856,2120/80 130/8547,948,549,250,050,952,353,554,956,357,7130/85 140/9048,749,450,251,152,153,254,656,257,759,3140/90 150/9549,550,251,252,353,454,255,857,559,160,5150/95 120/8056,356,757,257,858,4 Âge 50 ans 60,060,961,962,964,0120/80 130/8557,057,458,158,859,560,861,963,064,165,3130/85 140/9057,658,259,059,860,761,762,864,165,366,5140/90 150/9558,459,059,960,861,862,563,865,166,467,5150/95 120/8065,365,566,066,466,9 Âge 60 ans 68,469,069,670,371,0120/80 130/8565,966,266,767,267,869,069,770,471,171,8130/85 140/9066,566,967,468,068,669,770,471,271,972,6140/90 150/9567,167,668,168,869,470,371,171,972,673,3150/95 120/8074,374,474,674,975,2 Âge 70 ans 76,576,877,177,577,8120/80 130/8574,774,975,275,475,776,977,377,678,078,3130/85 140/9075,175,475,776,076,377,477,778,178,478,7140/90 150/9575,675,876,176,576,877,878,178,578,879,1150/95 Tension artérielle (mm Hg) Non-fumeusesFumeuses

50 Essais de paramètres CV en cours : inhibiteurs de la DPP-4 Adapté de : 1. Golden SH. Am J Cardiol 2011; 108(Suppl):59B-67B.; 2. Fonseca V. Am J Cardiol 2011; 108(Supp):52B–58B.; 3. www.clinicaltrials.gov EssaiAgentsNbrePopulationParamètre primaireFin EXAMINEAlogliptine/Pl acebo 5 400SCA 15-90 jours avant Non-infériorité : délai avant un premier EMIC PUBLIÉ SAVORSaxagliptine/ Placebo 16 500MCV ou ≥ 2 facteurs de risque Efficacité supérieure, innocuité non inférieure : décès CV groupés, IM non mortel, AVC non mortel PUBLIÉ CARMELINALinagliptine/ Placebo 8 300Haut risque d’événement CV Délai avant un premier signe du paramètre CV mixte Jan. 2018 CAROLINALinagliptine/ Glimépiride 6 000MCV ou ≥ 2 facteurs de risque Non-infériorité : délai avant tout premier événement du paramètre d’ECIM mixte Sept. 2018 TECOSSitagliptine/ Placebo 14 000MCV confirmée Non-infériorité : délai avant un premier signe du paramètre CV mixte Déc. 2014

51 Essais de paramètres CV en cours : agonistes du GLP-1 Adapté de : 1. Golden SH. Am J Cardiol 2011; 108(Suppl):59B-67B.; 2. Fonseca V. Am J Cardiol 2011; 108(Supp):52B–58B.; 3. www.clinicaltrials.gov EssaiAgentsNbrePopulationParamètre primaireFin ELIXALixisénatide/ Placebo 6 000CA menant à l’hospitalisation ≤ 180 jours avant Non-infériorité : Décès CV, IM non mortel, AVC non mortel, hospitalisation pour AI Jan. 2015 EXSCELExénatide LAR/ Placebo 9 500DT2, HbA 1C de 7,0-10,0 % Non-infériorité : Délai avant tout signe du paramètre CV primaire mixte Mars 2017 LEADERLiraglutide/ Placebo 8 754MCV, MAP, MRC, ICC ou FR si âge > 60 ans Supériorité : Délai avant tout décès CV, IM non mortel, AVC non mortel Jan. 2016 REWINDDulaglutide/ Placebo 9 622MCV ou ≥ 2 FR si âge > 60 ans Supériorité : Délai avant tout signe du paramètre mixte de décès CV, IM non mortel, AVC non mortel Avril 2019 SUSTAIN 6 Sémaglutide/ Placebo 3 260DT2, MCV ou évidence sub- clinique de MCV si âge ≥ 60 ans Délai avant un premier signe d’ECIM Jan. 2016