Essai thérapeutique de phase II À 5 ans, bras ODN en continu

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0 La cathepsine K : une enzyme clé de la résorption osseuse
la cathepsine K est une enzyme spécifique de l’ostéoclaste et elle est nécessaire à son activité de résorption de la matrice protéique de l’os L’odanacatib est un inhibiteur de la cathepsine K. Son mécanisme d’action serait de ne pas induire une diminution secondaire de l’ostéoformation, tout en préservant un nombre normal d’ostéoclastes D’après Rodan SB BoneKey 2008

1 Essai thérapeutique de phase II À 5 ans, bras ODN en continu
Données densitométriques et impact sur les marqueurs du remodelage osseux de l’odanacatib Essai thérapeutique de phase II À 5 ans, bras ODN en continu Données densitométriques + 11,9 % au rachis + 8,5 % à la hanche totale + 9,8 % au col fémoral + 10,9 % au trochanter Marqueurs du remodelage osseux CTX sérique : -55 % (IC95 de -63,5 à -39,4 %) P1NP : 7,2 % (IC95 de -8,6 à 25,8 %) PAO : -15 % (IC95 de -22,5 à -6,9 %) Langdahl B et al., J Bone Miner Res. 2012;27:2251-8

2 Efficacité anti-fracturaire de l’odanacatib au cours de l’ostéoporose post-ménopausique
LOFT : Long-term Odanacatib Fracture Trial Essai randomisé de phase III, en double aveugle, odanacatib 50 mg per os/semaine vs. placebo Conception : durée de l’étude guidée par la survenue de 237 fractures de hanche. Cette analyse a été réalisée après la survenue de 70 % des fractures attendues Inclusion : Femmes ≥ 65 ans T score ≤ -2,5 (col fémoral ou hanche totale) OU antécédent de fracture vertébrale (FV) radiographique et T score ≤ -1,5 Non inclusion : les patients “chuteurs” Objectifs : Principaux : FV morphométriques, fractures de hanche et fractures cliniques non-vertébrales Secondaires : FV cliniques, DMO lombaire et à la hanche, marqueurs du remodelage osseux Supplémentation en vitamine D (5 600 UI/j) et en calcium (1 200 mg/j) ASBMR 2014 – D’après McClung M et al., abstract 1147, actualisé

3 Efficacité anti-fracturaire de l’odanacatib au cours de l’ostéoporose post-ménopausique
HR = 0,46 (0,40-0,53) HR = 0,46 (0,39-0,53) ODN 50 mg Placebo HR = 0,43 (0,37-0,51) Réduction du risque relatif 54 % (47-60) p < 0,001 HR = 0,41 (0,34-0,50) HR = 0,44 (0,33-0,58) HR = 0,41 (0,28-0,61) Mois Pour les fractures vertébrales radiographiques réduction de 54 % (p < 0,001) et pour les fractures vertébrales cliniques réduction de 72 % (p < 0,001) ASBMR 2014 – D’après McClung M et al., abstract 1147, actualisé

4 Efficacité anti-fracturaire de l’odanacatib au cours de l’ostéoporose post-ménopausique
Fractures de hanche ODN 50 mg Placebo Réduction du risque relatif 47 % (29-61) p < 0,001 Mois Pour les fractures de hanche, réduction du risque de 47 % (p < 0,001) ASBMR 2014 – D’après McClung M et al., abstract 1147, actualisé

5 Fractures non-vertébrales
Efficacité anti-fracturaire de l’odanacatib au cours de l’ostéoporose post-ménopausique Fractures non-vertébrales ODN 50 mg Placebo Réduction du risque relatif 23 % (13-32) p < 0,001 Mois Pour les fractures non-vertébrales, réduction du risque de 23 % (p < 0,001) ASBMR 2014 – D’après McClung M et al., abstract 1147, actualisé

6 Tolérance de l’odanacatib au cours de l’ostéoporose post-ménopausique
Pas de différence significative concernant l’incidence des événements indésirables entre les groupes odanacatib et placebo Attention particulière liée à l’inhibition de la cathepsine K Infections respiratoires sévères : ODN 101 (1,3 %)/ PBO 124 (1,5 %) Lésions cutanées de type Morphée : ODN 12 (0,1 %)/ PBO 3 (0,0 %) Sclérodermie systémique : ODN 2 (0,0 %)/ PBO 1 (0,0 %) Attention particulière liée à l’inhibition de la résorption osseuse Fibrillation auriculaire : ODN 92 (1,1 %)/ PBO 80 (1,0 %) Ostéonécrose de mâchoire : ODN 0 / PBO 0 Fractures atypiques : ODN 5 (0,1 %)/ PBO 0 (0,0 %) Délai de consolidation fracturaire ODN 10 sur 473 (2,1 %)/ PBO 16 sur 611 (2,6 %) ASBMR 2014 – D’après Papapoulos S et al., abstract 1148, actualisé

7 Tolérance de l’odanacatib au cours de l’ostéoporose post-ménopausique
Attention particulière liée à des bénéfices éventuels attendus Mortalité globale : HR = 1,13 (0,92-1,35) Événements cardiovasculaires rapportés par les investigateurs Coronaropathie : HR = 0,87 (0,73-1,03) Infarctus (mortels et non mortels) : HR = 1,02 (0,76-1,36) Infarctus mortels : HR = 0,93 (0,54-1,63) AVC (mortels et non mortels) : HR = 1,06 (0,91-1,25) AVC mortels : HR = 0,89 (0,76-1,08) ASBMR 2014 – D’après Papapoulos S et al., abstract 1148, actualisé

8 Tolérance de l’odanacatib au cours de l’ostéoporose post-ménopausique
Attention particulière liée à des bénéfices éventuels attendus Événements cardiovasculaires retenus par le comité d’arbitrage Événements cardiovasculaires majeurs : HR = 1,12 (0,93-1,36) Décès d’origine cardiovasculaire : HR = 1,20 (0,86-1,65) Infarctus (mortels et non mortels) : HR = 0,91 (0,63-1,30) Infarctus mortels : HR = 1,02 (0,38-2,71) AVC (mortels et non mortels) : HR = 1,28 (0,97-1,70) AVC mortels : HR = 2,41 (1,06-5,51) MAIS sur les 46 cas d’AVC mortels (ODN 25/ PBO 21) soumis au comité d’arbitrage, 13 (28,3 %) ont été exclus de leur analyse en raison d’une documentation insuffisante avec 10 cas (47,6 %) dans le groupe PBO et seulement 3 cas (12 %) dans le groupe ODN ASBMR 2014 – D’après Papapoulos S et al., abstract 1148, actualisé

9 Supplémentation en vitamine D (5 600 UI/j) et en calcium (1 200 mg/j)
Efficacité densitométrique de l’odanacatib au cours de l’ostéoporose masculine Essai randomisé de phase III, en double aveugle, odanacatib 50 mg per os/semaine vs placebo Durée : 24 mois Inclusion : Hommes entre ans T score ≤ -2,5 (col fémoral ou hanche totale) OU antécédent de fracture vertébrale (FV) radiographique et T score ≤ -1,5 Objectifs : Principal : DMO au rachis lombaire Secondaires : DMO à la hanche totale, au col fémoral et au trochanter, marqueurs du remodelage osseux, tolérance Supplémentation en vitamine D (5 600 UI/j) et en calcium (1 200 mg/j) ASBMR 2014 – D’après Orwoll E et al., abstract 1149, actualisé

10 Efficacité densitométrique de l’odanacatib au cours de l’ostéoporose masculine
DMO au rachis lombaire +6,9 ODN Placebo 5,6 % p < 0,001 +1,3 Mois ASBMR 2014 – D’après Orwoll E et al., abstract 1149, actualisé