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PONT-A-MOUSSON Septembre 2008 Pr. T. PETIT CLCC Paul Strauss Strasbourg.

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1 PONT-A-MOUSSON Septembre 2008 Pr. T. PETIT CLCC Paul Strauss Strasbourg

2 Les sujets choisis Incidence du cancer du sein En France Aux USA Traitement adjuvant chez la patiente jeune Tamoxifène et cytochrome P450 2D6

3 Incidence du cancer du sein

4 Lincidence augmente, surtout après 50 ans 0 50 100 150 200 250 300 350 1968197319781983198819931998 Taux standardisé pour 100,000 Tout âge < 50 ans 50 ans Incidence du cancer du sein en France

5 Variation du taux dincidence annuel Allemand H et al. Bull Cancer 2008

6 Mauriac, EBCC5, Nice, Mars 2006 Baisse de lincidence du cancer du sein en 2005 et 2006 Cette diminution existe uniquement pour les femmes de plus de 50 ans. Entre 2002 et 2006, la prescription de THS a diminué en France de 62 %. 25 % des femmes traitées en 2002 (Bouches-du-Rhône) 17 % des femmes traitées en 2005 10 % des femmes traitées en 2006. Allemand H et al. Bull Cancer 2008

7 Incidence du cancer du sein invasif ajustée selon lâge 20002001 2002 2003 150 160 170 180 190 200 Incidence pour 100 000 femmes / ans Année du diagnostic Ravdin P et al. JNCI 2007 Réduction de 7 % par rapport à 2002

8 20 10 0 -10 Any Age <40 40-49 50-64 65-74 75-84 Réduction de lincidence (%) selon lâge

9 Réduction de lincidence (%) selon le status hormonal 20 10 0 -10 Any ER ER+ ER-

10 Utilisation du traitement hormonal aux États-Unis 2000 200220042006 0 10 20 30 40 50 Millions de rapports Années CEE CEP

11 Mortalité féminine pour les cancers les plus fréquents 0 10 20 30 19681973197819831988199319982003 Sein Poumon Colon & rectum

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14 Traitement adjuvant de la patiente jeune

15 Quelle patiente est jeune / très jeune? l < 35 ans = très jeune l < 40 ans = jeune l < 30 ans = 1% des cancers du sein l < 40 ans = 6% des cancers du sein

16 Incidence/100 000/an – SEER data 1996-2000 Travis J Natl Cancer Inst 2005 Incidence Incidence 20-24 ans1 25-29 ans8 30-34 ans27 35-39 ans69 40-44 ans143 45-49 ans236 50-54 ans319 55-59 ans400 60-64 ans457 65-69 ans516 70-74 ans562 75-79 ans579 80-84 ans536 85-89 ans437 1 / 1000

17 Caractéristiques des tumeurs chez les femmes jeunes 35 36-50 35 35 36-50 35 Patientes 101 740 452 RO + 57% 82%52% RP + 51% 77%47% Ki 67 > 20% 62% 50% Grade 3 48% 32%69% HER2 3+ 20% 15%34% T > 3 cm 6% 3% EIOMDACC Colleoni et al, Ann Oncol 2006Gonzales-Angulo AM, Cancer 2006

18 BMC Cancer 2006 Répartition des tumeurs T1-2 selon les RH et lâge

19 Prévalence de mutations BRCA1/2 chez les femmes jeunes atteintes de cancer du sein Ptes Age BRCA1 Ptes Age BRCA1 Ansquer Y 123 < 36 ans 12 % Lancet 1998, 352, 541 Bonadona V 47 < 35 ans 10,6 % GCC 2005, 43, 404

20 Relation entre âge et mortalité pour les tumeurs T1-2 BMC Cancer 2006

21 Résultats à 10 ans de lessai EORTC 22881-10882 Interêt du Boost après traitement conservateur du sein Sans Boost = 2657 Avec Boost (16 Gy) = 2661 N=5318 82% Survie Globale 8,7%*12,5%41-50 ans 4,9*7,8%51-60 ans 3,8*7,3%> 60 ans 13,5%*23,9% Femmes < 40 ans 6,2% *10,2% Récidive locale Avec BoostSans Boost Bartelink H, SABCS 2006, 10, S8

22 020406180810121402040618081012140204061608101214 50 40 30 20 10 0 02040616 Age <= 40 ans P=0.0014 HR=0.51 Years 50 40 30 20 10 0 Age 41-50 ans P=0.010 HR=0.65 50 40 30 20 10 0 Age > 60 ans P=0.0008 HR=0.51 50 40 30 20 10 0 Age 51-60 ans P=0.012 HR=0.64 Cumulative incidence (%) Absence de Boost Boost de 16 Gy Récidive locale isolée comme 1 er événement selon lâge 0810121416 H. Bartelink et al., SABCS 2006, abstract 10

23 Récidive locale après CT néoadjuvante selon lâge Fischer B, JCO 1998

24 ER status 1.53 (0.24)65 vs. 50Poor 2.06 (0.30)67 vs. 35Positive PR status 1.49 (0.27)52 vs. 36Poor 1.74 (0.36)34 vs. 23Positive 1.44 (0.19)98 vs. 7121 – 50 mm (T2) 1.17 (0.26)40 vs. 331 – 20 mm (T1) Tumour size 1.70 (0.42)26 vs. 1560-69 1.30 (0.24)53 vs. 4050-59 1.16 (0.18)77 vs. 6840-49 2.46 (0.36)67 vs. 26<40 No. of eventsAge RR (SE), all yearsNeoadj. vs. StndFactor Effet de lâge sur le risque de rechute locale Méta-analyse dOxford 2006

25 Valeur pronostique des RH chez la femme jeune ER- ER+ Colleoni et al, Ann Oncol 2006 EIO 1997-2001 841 patientes non ménopausées pN0

26 IEO – 663 patientes non ménopausées RH+ pN0 Analyse multivariée - Age < 35 ans - Ki 67 - Taille - HER2 - HT - Angioinvasion Lâge est le premier facteur significatif pour la SSM et la SG Colleoni et al, Ann Oncol 2006

27 Valeur pronostique des RH chez la femme jeune 1320 patientes dont 107 < 35 ans La survie est nest pas différente pour les patientes jeunes RH-p = 0,481 El Saghir et al, BMC Cancer 2006

28 Valeur pronostique des RH chez la femme jeune RH+p = 0,024 1320 patientes dont 107 < 35 ans La survie est significativement moins bonne pour les patientes jeunes El Saghir et al, BMC Cancer 2006

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31 Exploratory DFS subgroup analysis (ITT): 1 year trastuzumab vs observation (1) 0.00.5 1.0 1.5 Europe, Canada, SA, Australia, NZ (2438)161 vs 2350.66 (0.54, 0.81) Asia Pacific, Japan (405)21 vs 370.53 (0.31, 0.90) Eastern Europe (369)23 vs 360.54 (0.32, 0.91) Region of the world <35 years (253)19 vs 310.57 (0.32, 1.01) 35-49 years (1508)89 vs 1500.54 (0.42, 0.70) 50-59 years (1096)71 vs 970.71 (0.52, 0.97) >60 years (544)39 vs 430.91 (0.59, 1.41) Premenopausal (491)43 vs 490.80 (0.53, 1.21) Uncertain (1373)70 vs 1350.48 (0.36, 0.64) Postmenopausal (1535)105 vs 1370.75 (0.58, 0.97) neoadjuvant CT (372)39 vs 500.66 (0.43, 1.00) Negative (1099)34 vs 580.59 (0.39, 0.91) 1-3 positive nodes (976)50 vs 800.61 (0.43, 0.87) Nodal status Menopausal status at randomisation Age at randomisation No. events T vs obs HR (95% CI)Subgroup (no. patients) >4 positive nodes (953)95 vs 1320.64 (0.49, 0.83) Central + South America (189)13 vs 130.98 (0.45, 2.11) All patients (3401)218 vs 3210.64 (0.54, 0.76) HR Overall Result Piccart et al, New Engl J Med 2005

32 Tamoxifène 5 ans versus Observation

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34 Ovarian ablation/suppression vs not, with chemo Women under 50 at randomisation

35 Dellapasqua S et al. J Clin Oncol 2005, 23:1736 Probabilité de ménopause la 1ère année après le diagn

36 Parulekar, W. R. et al. J Clin Oncol; 23:6002-6008 2005 Survie sans rechuteSurvie globale Bénéfice de la suppression ovarienne chimio-induite Etude NCIC MA5 - 442 patientes non ménopausées RH+

37 Étude ABCSG-05 SABCS 2006 – Abstract 17 1099 patientes Non ménop Stade I et II ER+/PR+ Chimiothérapie 6 x CMF i.v. Chir. + RT R Goséréline 3,8 mg/m pour 3 ans Tamoxifène 20 mg/j pour 5 ans Jakesz R. et al. JCO 2002;20:4621-7

38 ABCSG-05 - patientes sous CMF SSR en fonction de laménorrhée induite SABCS 2006 – Abstract 17 Probabilité de survie sans rechute 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 306090120150180 Pas daménorrhée Aménorrhée n = 505, p = 0,0784 log rank test Mois

39 ABCSG-05 - ptes sous CMF Interaction âge / aménorrhée induite SABCS 2006 – Abstract 17 Limpact pronostic de laménorrhée induite est dû à la différence observée dans le groupe < 40 ans Âge < 40 ansÂge 41-50 ansÂge > 50 ans n = 108, p = 0,0965n = 294, p = 0,7585n = 103, p = 0,3368 0 0,4 1,0 60120180 0 0,4 1,0 60120180 0 0,4 1,0 60120180

40 Castiglione-Gersch et al, J Natl Cancer Inst 2003 Bénéfice de la suppression ovarienne selon lâge Etude IBCSG VIII - 720 patientes non ménopausées RH+, pN0

41 Étude INT 0101 1503 patientes non ménopausées RH+ pN+ Chir. + RT R CAF + aLHRH CAF CAF + aLHRH + TAM Davidson NE et al. J Clin Oncol 2005, 23, 5973

42 INT 0101 Outcomes for all pts Overall survival Disease free survival p < 0,01 Davidson NE et al. J Clin Oncol 2005, 23, 5973

43 INT 0101 - Outcomes for pts by age at trial entry DFS < 40 ans OS < 40 ansOS > 40 ans DFS > 40 ans Davidson NE et al. J Clin Oncol 2005, 23, 5973

44 STEPP plot of 9-year DFS by age Davidson NE et al. J Clin Oncol 2005, 23, 5973

45 Tamoxifène et CYP2D6

46 Le cytochrome P450 2D6 métabolise le tamoxifène en endoxifène

47 Polymorphisme du CYP 2D6 au niveau de lintron 3 2% avec copies multiples = métabolisme ultrarapide = UM 70 % avec 2 allèles sauvages = métab extensif = EM 20 % avec 1 allèles sauvages = métab interméd = IM 8 % avec 2 allèles mutés = métab faible = PM Tamoxifène et CYP2D6

48 La concentration de lendoxifène, métabolite actif, est directement reliée au génotype du CYP2D6. Jin Y. et al. J Natl Cancer Inst 2005, 97, 30 UM+EM IM PM Concentration à 4 mois

49 Goetz M. P. et al. J Clin Oncol 2005, 23, 9312 Relapse-free survivalDisease-free survivalOverall survival Etude adjuvante NCCTG 89-30-52256 patientes dans le bras TAM Polymorphisme du CYP2D6 obtenu pour 190 patientes Tamoxifène et CYP2D6

50 206 patientes RH+ avec status du polymorphisme de CYP2D6 traitées par TAM adjuvant Survie sans rechute Schroth W. et al. J Clin Oncol 2007, 25, 5187

51 Les inhibiteurs du CYP2D6 diminuent la concentration sérique de lendoxifène. Fluoxetine (Prozac) Paroxetine (Deroxat) Sertraline (Zoloft) Tamoxifène et CYP2D6 Cimetidine (Tagamet) Amiodarone(Cordarone) Ticlopidine (Ticlid) Haloperidol (Haldol) Jin Y. et al. J Natl Cancer Inst 2005, 97, 30

52 Tamoxifène et CYP2D6 Jin Y. et al. J Natl Cancer Inst 2005, 97, 30 UM+EM IM Les antidépresseurs inhibent la transformation du tamoxifène en endoxifène.

53 Mauriac, EBCC5, Nice, Mars 2006 Etude du NCCTG : PM = 0 % de bouffées de chaleur grade 2-3 IM + EM = 21 % de bouffées de chaleur de grade 2-3 Etude COBRA : 280 patientes sous TAM adjuvant % darrêt du TAM à 6 mois PM = 0 % darrêt du TAM UM + IM = 28 % darrêt du TAM Rae JM et al., abstract 77 Tamoxifène et CYP2D6

54 Mauriac, EBCC5, Nice, Mars 2006 Tamoxifène et anti-dépresseurs Combien de patientes des études ATAC et BIG prenaient des anti-dépresseurs ? 30 % dans létude ATAC Inconnu dans létude BIG

55 Merci de votre attention

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