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Nouveaux Médicaments du Myélome Multiple Cyrille Hulin CHU NANCY.

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1 Nouveaux Médicaments du Myélome Multiple Cyrille Hulin CHU NANCY

2 Nouveaux Médicaments du Myélome Le Thalidomide Le Thalidomide Le Bortezomib (Velcade) Le Bortezomib (Velcade) Le Lenalidomide (Revlimid) Le Lenalidomide (Revlimid)

3 Thalidomide Drogue développée dans les années 50 par la firme Grunenthal comme sédatif Drogue développée dans les années 50 par la firme Grunenthal comme sédatif Retirée du marché en 1962 : tératogène (phocomélie) et neuropathie déjà signalée Retirée du marché en 1962 : tératogène (phocomélie) et neuropathie déjà signalée Efficacité dans la lèpre puis anti-inflammatoire et immunomodulateur Efficacité dans la lèpre puis anti-inflammatoire et immunomodulateur Modes daction multiples pas seulement anti- angiogène Modes daction multiples pas seulement anti- angiogène

4 MM Cells Bone Marrow Stromal Cells PBMC IL-6 TNF IL-1 A.Lenalidomide/IMID IL-2 IFN CD8+ T Cells C. Lenalidomide/IMID E. Lenalidomide/IMiD Bone Marrow Vessels ICAM-1 VEGF bFGF D. Lenalidomide/IMID B.Lenalidomide/IMID NK Cells Hideshima T et al. Blood. 2000;96:2943. Davies FE et al. Blood. 2001;98:210. Gupta D et al. Leukemia. 2001;15:1950. Mitsiades N et al. Blood 2002;99:4525. Lentzsch S et al. Cancer Res. 2002;62:2300. Thalidomide/Lenalidomide Target MM Cells in the BM Microenvironment

5 AUTEURTRAITEMENTNREPONSE 50 % SURVIE SANS EVENEMENT SINGHALTHAL SEUL8425 %22 % à 1 an BARLOGIE" %20 % à 2 ans YAKOUB-AGHA" 8348 %50 % à 1 an DIMOPOULOSTHAL + DXM4455 %50 % à 10 mois PALUMBO" %50 % à 12 mois

6 IFM 01/02 Study design Dex 40mg/d - 4d/Mo SD at 3Mo or Progression Pamidronate 90 mg/Mo Pamidronate 90 mg/Mo Multicenter Prospective Randomized Study Testing Non-Inferiority of Thalidomide 100 mg/day as Compared with 400 mg/day in Patients with RRMM. 100mg/d Arm B 1 year 400mg/d Arm A 1 year R

7 Period of inclusion December 2000 through October 2004 (last patient last visit on Oct 8, 2005) Number of patients, 400 Arm A: 400 mg/d, 195 pts Arm B: 100 mg/d,205 pts Intent-to-treat analysis

8 Patients characteristics at randomization (1) 400 mg/day (n=195) 100 mg/day (n=205) p Age, median years 6768ns Time from diagnosis to Randomization (median) 29 Mo31 Mons Lines of prior therapy 2 (%) 45%46% ns Only one line chemotherapy(%) 13%17% ns Prior intensive treatment (%) 57%52% ns

9 Dexamethasone addition in the 400 patients according to treatment arm Time (days) 100 mg (n=109) 400 mg (n=90) Proportion of pts on Dex P=.002

10 Overall Survival in the 400 patients according to treatment arm 100 mg/d 400 mg/d 1-year OS 400 mg/d73 ± 3% 100 mg/d69 ± 3% Upper limit of the 1- sided 95%CI = 11.5 % Time (months) SURVIVAL

11 Somnolence 400 mg/day (n=184) 100 mg/day (n=195) p All grades 74%61%.004 Grade - I 42%48% Grade - II 22%9% Grade - III 11%4%<.001 Grade - IV 0% 33%13%

12 Constipation 400 mg/day (n=184) 100 mg/day (n=195) p All grades 89%74%<.001 Grade - I 48%46% Grade - II 39%27% Grade - III 0%2%.01 Grade - IV 1%0% 40%28%

13 Neuropathies Périphériques 400 mg/day (n=184) 100 mg/day (n=195) p All grades 74%60%.004 Grade - I 42%41% Grade - II 23%17% Grade - III 8%2%.05 Grade - IV 1% 32%19%

14 Complications Thrombo-Emboliques 400 mg/day (n=193) 100 mg/day (n=202) p Overall thrombosis 9%7%NS Non – serious thrombosis 3%1%NS Serious thrombosis 7%6%NS

15 CONCLUSION THAL 100 mg/d ± Dex is comparable in terms of survival with 400 mg/d ± Dex in pts with RRMM. THAL 100mg/d is better tolerated than 400mg/d specific with less drowsiness, constipation, and peripheral neuropathy

16 AUTEURNREPONSE 50 % RAJKUMAR (12)5064 % WEBER (13)4072 % RAJKUMAR (14)9972 % CAVO (15)10076 % Thalidomide + dexamethasone en traitement dinduction

17 Etude française du groupe MAG 204 patients < 66 ans MM de novo 204 patients < 66 ans MM de novo Randomisation Thal/DXM vs VAD avants recueil CSP et intensification autogreffe Randomisation Thal/DXM vs VAD avants recueil CSP et intensification autogreffe Répartition similaire dans les 2 groupes Répartition similaire dans les 2 groupes Thal/DXM 34,7% TBRP ] Avant Thal/DXM 34,7% TBRP ] Avant VAD 12,6% TBRP] Greffe TVP : 22,8% Thal/DXM vs 7,5% VAD TVP : 22,8% Thal/DXM vs 7,5% VAD Neuropathie : 17% Thal/DXM vs 13% VAD Neuropathie : 17% Thal/DXM vs 13% VAD

18 Etude Total Therapy 668 patients jeunes MM de novo 668 patients jeunes MM de novo Thalidomide vs placebo durant séquence complète très intensive : 4 cycles dinduction + double intensification autogreffe + 4 cycles de consolidation + entretien par interferon /DXM Thalidomide vs placebo durant séquence complète très intensive : 4 cycles dinduction + double intensification autogreffe + 4 cycles de consolidation + entretien par interferon /DXM Avantage en réponse 62% RC vs 43% RC Avantage en réponse 62% RC vs 43% RC Survie sans progression à 5 ans : 56% vs 46 % Survie sans progression à 5 ans : 56% vs 46 % Survie globale 65% dans les 2 bras Survie globale 65% dans les 2 bras Déficit de survie en rechute après Thalidomide Déficit de survie en rechute après Thalidomide

19 Etude IFM 99/ patients < 65 ans MM de novo 597 patients < 65 ans MM de novo Patients avec Del 13 et Beta 2 > 3 exclus Patients avec Del 13 et Beta 2 > 3 exclus 4 VAD puis double autogreffe Melphalan 140 puis Melphalan VAD puis double autogreffe Melphalan 140 puis Melphalan 200 Randomisation post greffe : Randomisation post greffe : Bras A Abstention Bras B Pamidronate mensuel Bras C Pamidronate mensuel + Thalidomide

20 Etude IFM 99/02 Augmentation du taux de RC + TBRP : Augmentation du taux de RC + TBRP : 67% Bras C vs 55% Bras A / 57% Bras B Avantage en survie sans progression à 3 ans : 52% Bras C vs 36% Bras A / 37% Bras B Avantage en survie sans progression à 3 ans : 52% Bras C vs 36% Bras A / 37% Bras B Avantage en survie globale à 4 ans : Avantage en survie globale à 4 ans : 87% Bras C vs 77% Bras A / 74% Bras B Confirmation récente par une étude australienne

21 Eclosion du MP + Thalidomide Etude Italienne multicentrique randomisée : Etude Italienne multicentrique randomisée : MM de novo, ans, 01/02-05/05 MM de novo, ans, 01/02-05/05 6 MP mensuels : Melphalan 4mg/m2 + Prednisone 40mg/m2 J1-J7 6 MP mensuels : Melphalan 4mg/m2 + Prednisone 40mg/m2 J1-J7Versus 6 MP + Thalidomide 100mg/j jusque progression 6 MP + Thalidomide 100mg/j jusque progression Age médian 72 ans et 20% >75 ans Age médian 72 ans et 20% >75 ans Palumbo, A. et al. Lancet 2006;367:

22 Profil de létude

23 Palumbo, A. et al. Lancet 2006;367: Tableau des réponses thérapeutiques

24 Palumbo, A. et al. Lancet 2006;367: Courbes de survie sans événement et de survie globale

25 Eclosion du MP + Thalidomide Toxicité :MPMPT Toxicité :MPMPT >1 épisode25% 48% >1 épisode25% 48% TVP 02% 12% TVP 02% 12% Neurologique01%10% Neurologique01%10% Neuropathie00%08% Neuropathie00%08% Infections 02%12% Infections 02%12% Digestif01%06% Digestif01%06% Durée médiane de TTT : 8 mois Durée médiane de TTT : 8 mois Arrêt du thalidomide pour 43 pts, réduction à 50mg 37 pts (4 mois) Arrêt du thalidomide pour 43 pts, réduction à 50mg 37 pts (4 mois) Palumbo, A. et al. Lancet 2006;367:

26 IFM MM des sujets de ans Bras A MP 1 MP 12 Bras C VAD 1 VAD 2 Cyclophosphamide 3g/m 2 + G-CSF + collecte de CSP MHD 100 mg/m 2 + CSP + G-CSF Bras B Bras Bras A Thalidomide + Thalidomide 400 mg/j Clodronate pour tous les pts

27 Bras de Traitement et Analyses intermédiaires Bras de Traitement et Analyses intermédiaires Deux objectifs principaux : Deux objectifs principaux : 1. comparaison de la survie entre MP et MP+Thal. 2. comparaison de la survie entre MP et MHD 100 Randomisation stratifiée par centre : 3 MP, 2 MP+Thalidomide, 2 MHD 100Randomisation stratifiée par centre : 3 MP, 2 MP+Thalidomide, 2 MHD 100 Deux analyses intermédiaire planifiées et revues par un comité indépendant de 3 experts internationaux : Pr.M. Boccadoro/Torino ; Dr.R. Schots, Pr.Van Camp/ Brussels ; Pr.S. Chevret Biostatistiques/Paris- StLouis.Deux analyses intermédiaire planifiées et revues par un comité indépendant de 3 experts internationaux : Pr.M. Boccadoro/Torino ; Dr.R. Schots, Pr.Van Camp/ Brussels ; Pr.S. Chevret Biostatistiques/Paris- StLouis. Suite à la seconde analyse intermédiaire, le comité recommandait une 3ème analyse avec une date de point au 1/05/2005Suite à la seconde analyse intermédiaire, le comité recommandait une 3ème analyse avec une date de point au 1/05/2005

28 3ème analyse intermédiaire Date de point : 1/05/2005 Patients analysés = 436 MP = 191 MP = 191 MP-T = 124 MP-T = 124 MHD100 = 121 MHD100 = 121 Médiane de suivi = 32 mois

29 Traitement MHD100 - Faisabilité 7/121 pts nont reçu aucun VAD (6%) 96/114 pts ont reçu le cyclophosphamide (80%) 72/114 pts ont reçu les deux MHD 100 prévues(63%) (10 pts de plus nont reçu qu1 MHD 100) Aucun décès toxique sur 154 cures MHD 100

30 Décès /Toxicité (% pts) MP MP-T MHD Décès < 1 mois Décès < 3 mois Décès infectieux Infection sévère Neutropénie sévère Thrombose/EP Neuropathie chez 30 % des pts MP-T

31 Réponse au traitement dans lessai IFM Type de réponse Réponse complète 90% 50% MP MP-T MHD % patients (à 12 mois)

32 Temps depuis inclusion (mois) Proportion O/NSurvie mediane ± se (mois) MP141/ ± 1.5 MP+Thal57/ ± 3.6 Int.82/ ± 1.3 SURVIE SANS PROGRESSION

33 Comparaison HR P Comparaison HR P MP / MP-T 2.4 < MP / MP-T 2.4 < MP / MHD MP / MHD MHD100 / MP-T MHD100 / MP-T SURVIE SANS PROGRESSION

34 SURVIE GLOBALE Temps depuis inclusion (mois ) Proportion O/NSurvie mediane±se (mois) MP86/ ± 5.8 MP+Thal34/124not reached at 56. Int.54/ ± 3.0

35 SURVIE GLOBALE Comparaison HR P Comparaison HR P MP / MP-T MP / MP-T MP / MHD MP / MHD MHD100 / MP-T MHD100 / MP-T

36 Conclusions Les résultats de lessai IFM montrent la supériorité de MP-T dans le traitement des patients MM au diagnostic âgés de 65 à 75 ans et le recrutement a été interrompu après cette analyse Les résultats de lessai IFM montrent la supériorité de MP-T dans le traitement des patients MM au diagnostic âgés de 65 à 75 ans et le recrutement a été interrompu après cette analyse La supériorité de MP-T sur MP et MHD 100 est démontrée pour la réponse, la survie sans progression et la survie globale La supériorité de MP-T sur MP et MHD 100 est démontrée pour la réponse, la survie sans progression et la survie globale Même sil reste des questions concernant la posologie optimale, la durée de traitement et la toxicité du thalidomide, le traitement MP-T pourrait être considéré à ce jour comme le traitement de référence du MM du sujet âgé. Même sil reste des questions concernant la posologie optimale, la durée de traitement et la toxicité du thalidomide, le traitement MP-T pourrait être considéré à ce jour comme le traitement de référence du MM du sujet âgé.

37 Bortezomib ou Velcade Premier médicament de la classe des inhibiteurs du protéasome Premier médicament de la classe des inhibiteurs du protéasome Réduction de la prolifération des cellules malignes par blocage de leur progression dans le cycle cellulaire et régulation négative des inhibiteurs dapoptose Réduction de la prolifération des cellules malignes par blocage de leur progression dans le cycle cellulaire et régulation négative des inhibiteurs dapoptose Diminution des capacités de réparation de lADN Diminution des capacités de réparation de lADN Effet synergique avec glucocorticoïdes et potentialisateur des agents alkylants Effet synergique avec glucocorticoïdes et potentialisateur des agents alkylants

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39 Study Design Open-label, multi-centre phase II study in 202 patients Open-label, multi-centre phase II study in 202 patients Primary endpoint: overall response rate (CR+PR+MR) Primary endpoint: overall response rate (CR+PR+MR) Response evaluated using Bladé criteria Response evaluated using Bladé criteria Confirmed by an independent review committee Confirmed by an independent review committee Secondary endpoints: safety, quality of life, clinical benefit Secondary endpoints: safety, quality of life, clinical benefit Relapsed and refractory multiple myeloma Relapsed and refractory multiple myeloma At least 2 prior lines of treatment At least 2 prior lines of treatment Progressing on last therapy Progressing on last therapy Platelet count 30 x 10 9 /L Platelet count 30 x 10 9 /L Creatinine clearance 30 ml/min Creatinine clearance 30 ml/min *CR=Complete Response, PR=Partial Response, MR=Minimal Response

40 Treatment Plan VELCADE 1.3 mg/m 2 IV push over 3-5 seconds VELCADE 1.3 mg/m 2 IV push over 3-5 seconds 21-day cycle 21-day cycle Administered on days 1, 4, 8, and 11 Administered on days 1, 4, 8, and 11 Maximum of 8 cycles Maximum of 8 cycles For CR patients, 2 cycles beyond confirmed CR For CR patients, 2 cycles beyond confirmed CR Addition of dexamethasone permitted after at least 2 cycles (PD patients*) or after first 4 cycles (SD patients) Addition of dexamethasone permitted after at least 2 cycles (PD patients*) or after first 4 cycles (SD patients) Extension protocol available for patients experiencing benefit Extension protocol available for patients experiencing benefit * SD – stable disease PD – progressive disease

41 Median number of lines of prior therapy = 6 (range 2- 15) 92% of patients received at least 3 of the drug therapies listed here (excluding stem cell transplant) 91% of patients were refractory to the last prior therapy Prior Therapy Prior Therapy 99.5% 92% 64% 81% 83% Steroids Alkylating Thalidomide Anthracyclines HSCT Agents

42 Response Rates VELCADE Alone 27% CR+PR 35% overall response (CR+PR+MR) 24% stable disease 59% of patients SD or better 35% + - Of 202 Patients, 193 were evaluable for response and duration of response by an Independent Review Committee. All response data based on stringent Bladé criteria: CR as defined by Bladé required disappearance of M protein by immunofixation; bone marrow <5% plasma cells; no new bone disease; no plasmacytomas; and confirmation 6 weeks apart.

43 Votre protéasome est peut-être un peu trop inhibé

44 Most Common Adverse Events

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46 Response to VELCADE Alone 19% 12% 35% 35% - 4% 4% 50% 50% 1.3 mg/m 2 (n=26)23% 8% 26% 4% 4% 41% All Patients (n=53)26%SD 4% MR MR 19% PR PR 7% 7% CR IF+ CR IF+ 4% CR IF- CR IF- 33% b ORR a (CR+PR+MR) 1.0 mg/m 2 (n=27) a 1 pt with nonsecretory myeloma inevaluable for response. b 3(11%) and 3(12%) were not IRC evaluable in 1.0 mg/m 2 and 1.3 mg/m 2 dose groups, respectively; numbers rounded to the nearest integer.

47 APEX MM en rechute ou réfractaire 1-3 lignes de traitement(s) antérieur(s) (N=669) dexamethasone : 40 mg PO (N=330) Induction 4 cycles : j 1-4, 9-12, / cycle de 5 semaines Maintenance 5 cycles: j 1-4 / cycle de 4 semaines VELCADE 1.3 mg/m 2 IV (N=327) Induction 8 cycles :J 1, 4, 8, et 11 / cycle de 3 semaines Maintenance 3 cycles :J 1, 8, 15, 22 / cycle de 5 semaines Objectif primaire : Temps sans progression Objectifs secondaires : Survie globale Temps sans anomalies squelettiques Incidence dinfection G3 ou + Taux et durée de réponse Exploratoire Qualité de vie Pharmacodynamique

48 Time to Progression (N = 669) Median TTP: Bortezomib 6.2 mos Dexamethasone 3.5 mos Dexamethasone 3.5 mos 78% improvement in median TTP with bortezomib 78% improvement in median TTP with bortezomib

49 SLIDE 49 – Bortezomib continues to demonstrate superior survival despite > 62% of HD dex pts crossing over to bortezomib – Median OS: 29.8 months (95% CI: 23.2, not estimable) vs 23.7 months (95% CI: 18.7, 29.1); hazard ratio = 0.77; P = year survival rate: 80% vs 67%; P = APEX Updated Results of APEX Trial Richardson P, et al. ASH 2005, abstract #2547 SURVIVAL Overall and 1-Year Survival P=.0272

50 Response Rates (CR, PR) Median TTR - 43 d in both arms - 43 d in both armsDOR - Bortezomib 8.0 mos vs - Bortezomib 8.0 mos vs dex 5.6 mos dex 5.6 mos - Median follow-up ~8.3 mos - Median follow-up ~8.3 mos < 1% nCR 25% PR 16% PR 7% nCR 6% CR Bortezomib Dexamethasone Response, % 38% 18% P < < 1% CR

51 SLIDE 51 RESPONSE – Overall response (CR + PR) improved from 38% to 43% – 76/135 responders (56%) - improved response after week 6 (cycle 2) 20 pts MR or PR to CR 56 pts MR to PR Response, % Update 9% CR 34% PR 43% (7% nCR) 38% 6% CR 32% PR (7% nCR) Initial analysis *CR + PR APEX Median TTP, months 6.2 Median TTR*, months 1.4 CR0.8 PR1.4 nCR0.8 Median DOR*, months7.8 CR9.9 PR7.6 nCR11.5 Updated Results of APEX Trial Richardson P, et al. ASH 2005, abstract #2547

52 SLIDE 52 Time to Response - Bortezomib –Updated summary of pts achieving 1st response by cycle 73/135 (54%) responding pts achieved first response after cycle 2 –39 (29%) pts on or after cycle 4 –10 (7%) pts on or after cycle 6 –Time to max serum M-protein reduction in responding bortezomib pts ~20% responding pts achieved max M-protein reduction in cycle 8 or later APEX Updated Results of APEX Trial Richardson P, et al. ASH 2005, abstract #2547

53 SLIDE 53 Conclusions – Bortezomib provides 6 mo improvement in median survival vs. HD dex (29.8 vs 23.7 mo, P=0.0272), despite substantial crossover from HD dex to bortezomib 1-yr survival rate significantly higher with bortezomib Data are mature - median follow-up 22 months – With this update: Median TTP, TTR, and DOR remain unchanged RR are higher (overall, CR, PR) Updated Results of APEX Trial APEX Richardson P, et al. ASH 2005, abstract #2547

54 SLIDE 54 Frequency, Characteristics, and Reversibility of PN in the APEX trial Peripheral Neuropathy –Incidence of treatment-emergent PN: 37% (124/331) APEX San Miguel J, et al. ASH 2005, abstract #366 New or worsened PN N (%) Grade 133 (10%) Grade 261 (18%) Grade 328 (8%) Grade 42 (<1%) Majority of PN was sensory, 2% motor Grade > 2 91 (27%)

55 SLIDE 55 Frequency, Characteristics, and Reversibility of PN in the APEX trial Time to Onset of PN –Onset generally occurs by cycle 5 APEX San Miguel J, et al. ASH 2005, abstract #366 5 cycles 8 cycles

56 SLIDE 56 Frequency, Characteristics, and Reversibility of PN in the APEX trial PN Reversibility –PN is reversible in the majority of pts: 64% (58/91) of pts with Grade 2 PN experienced improvement or resolution 55% (50/91) had complete resolution (return to baseline) 9% (8/91) experienced improvement by at least one CTC grade –Median time to improvement or resolution was 110 days from initial diagnosis APEX San Miguel J, et al. ASH 2005, abstract #366

57 SLIDE 57 Hematological Profiles With Bortezomib Or HD Dex: Phase III APEX Trial Lonial S, et al. ASH 2005, abstract # 3474 APEX Characterization of Thrombocytopenia Mean Platelet Count With Bortezomib Platelet count followed a cyclical pattern, with recovery toward baseline during the rest period of each cycle Nadir ~ 40% of baseline

58 Bortezomib + doxorubicine pegylée Etude internationale randomisée :646 MM en rechute après au moins 1 ligne de traitement Etude internationale randomisée :646 MM en rechute après au moins 1 ligne de traitement Bortezomib (1,3mg J1,4,8,11) vs Bortezomib + doxorubicine pegylée (30mg J4)pour 8 cycles Bortezomib (1,3mg J1,4,8,11) vs Bortezomib + doxorubicine pegylée (30mg J4)pour 8 cycles Avantage en réponse partielle Avantage en réponse partielle Avantage confirmé en survie sans progression Avantage confirmé en survie sans progression 6 mois versus 9 mois 6 mois versus 9 mois

59 Bortezomib + Thalidomide + DXM Etude pilote en rechute post intensification Etude pilote en rechute post intensification 58 patients association Bortezomib + Thalidomide + Dexaméthasone 58 patients association Bortezomib + Thalidomide + Dexaméthasone Réponse globale 70% dont 22% RC Réponse globale 70% dont 22% RC Absence de surcroit de toxicité notamment neurologique au cours de cette association Absence de surcroit de toxicité notamment neurologique au cours de cette association

60 SLIDE 60 Bortezomib + Melphalan + Prednisone + Thalidomide (V-MPT) Trial Design: Phase II multicenter trial of V-MPT as salvage treatment to evaluate safety and tolerability, response rate, overall and progression-free survival Patients: 30 pts treated Treatment: Six 5-week cycles Bortezomib days 1, 4,15, 22 followed by 13 days rest First cohort 1.0mg/m², Second cohort 1.3mg/m², Third cohort 1.6mg/m² Melphalan 6 mg/m² PO and Prednisone 60 mg/m² PO days 1-5 Thalidomide 100 mg QD Response 2O (67%) RP>50%, 13 (43%) TBRP >90% Median of 3 cycles PFS at 1 year : 61%, OS at 1 year : 84% Hematologic toxicity, neuropathy (grade3) 2 cases Palumbo A, et al. ASH 2005, abstract # 2553 Relapsed or Refractory

61 Bortezomib + DXM en induction Etude pilote IFM :52 MM de novo <65 ans Etude pilote IFM :52 MM de novo <65 ans 4 cycles Bortezomib + DXM avec recueil de CSP après 3 cycles puis intensification autogreffe Melphalan 2OO mg 4 cycles Bortezomib + DXM avec recueil de CSP après 3 cycles puis intensification autogreffe Melphalan 2OO mg Taux de réponse globale = 66% Taux de réponse globale = 66% dont 31% TBRP et 21% RC Bonne faisabilité recueil et greffe Bonne faisabilité recueil et greffe 14% neuropathie périphérique 14% neuropathie périphérique

62 Protocole IFM 2005/01 MM au diagnostic, patients d'âge 65 ans R A1 VAD x 4 A2 DCEP x 2 B1 Vel/Dex x 4 B2 DCEP x 2 1 ou 2 autogreffe(s) de CSP

63 Bortezomib + MP (Etude VISTA en attente ) Etude espagnole ouverte de recherche de posologie optimale de cycle de MP + Velcade 60 MM de novo âge médian 75 ans –Mel 9mg/m2 + pred 60mg/m2 J1-4 –Velcade 1 ou 1.3mg/m2 8 cycles –60 pts, âge médian 74 (65-85) –Rép ap 3 cycles 89%,RC 32%(IF-),RP 45% –Toxicité grade ¾ : Digestif 27%, neutropénie 39% Thrombopénie 46%, infection 14% Neuropathie 15% Mateos MV., Session orale, ASH 2005

64 Bortezomib cas particuliers Efficacité rapportée particulièrement séduisante dans les formes tumorales plasmocytaires lors dune étude espagnole Plusieurs études confirment la tolérance inchangée au cours de linsuffisance rénale sévère, utilisable en dialyse sans adaptation de posologie SLIDE 64

65 Richardson et al. In: DeVita PPO updates. Feb Lenalidomide Thalidomide Lenalidomide N O N H O O O N O N H O O 2 NH

66 MM Cells Bone Marrow Stromal Cells PBMC IL-6 TNF IL-1 A.Lenalidomide/IMID IL-2 IFN CD8+ T Cells C. Lenalidomide/IMID E. Lenalidomide/IMiD Bone Marrow Vessels ICAM-1 VEGF bFGF D. Lenalidomide/IMID B.Lenalidomide/IMID NK Cells Hideshima T et al. Blood. 2000;96:2943. Davies FE et al. Blood. 2001;98:210. Gupta D et al. Leukemia. 2001;15:1950. Mitsiades N et al. Blood 2002;99:4525. Lentzsch S et al. Cancer Res. 2002;62:2300. Thalidomide/Lenalidomide Target MM Cells in the BM Microenvironment

67 Marriott JB et al. Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord. 2003;3:181. Richardson P, Anderson K. J Clin Oncol. 2004;22:3212. More potent immunomodulator than thalidomide Up to 50,000 times more potent inhibitor of TNF 200- to 1000-fold in cytokine modulation Increased stimulation of T-cell proliferation Augmented stimulation of IL-2 and IFN production Fewer side effects: no significant constipation, neuropathy, or sedation Not teratogenicO2 N N H O O NH Lenalidomide

68 Zangari M et al. Blood. 2001;98:775a. Abstract Lenalidomide Phase 1 Trial in Myeloma Relapsed Following High-Dose Chemotherapy 4-wk, single-center, open-label, escalating-dose (5, 10, 25, 50 mg) trial in 15 patients, median age 62 y Responses identified only at 25- and 50-mg doses Discontinuations 2 at 25 mg: 1 syncope, 1 disease progression 3 at 50 mg: 2 with dose-limiting toxicity and 1 with disease progression Overall, 20% of patients had >50% paraprotein decrease plus bone marrow response 6 patients continued on extension study, 1 at 25 mg/day and 5 at 50 mg/day

69 Cohort 1 30 mg/q.d. (3 wk on, 1 wk off q 28 days 6 cycles) 30 mg/q.d. (3 wk on, 1 wk off q 28 days 6 cycles) 15 mg/b.i.d. (3 wk on, 1 wk off q 28 days 6 cycles) 15 mg/b.i.d. (3 wk on, 1 wk off q 28 days 6 cycles) OR Cohort 2 30 mg/q.d. (3 wk on, 1 wk off q 28 days 6 cycles) 30 mg/q.d. (3 wk on, 1 wk off q 28 days 6 cycles) PD or SD after cycle 2, 4 40 mg days 1–4 q 14 days Treatment Scheme Phase 2 Trial of Lenalidomide With or Without Dexamethasone in Relapsed/Refractory Myeloma Cohort 2 added to confirm response rate/toxicity seen in cohort 1 with q.d. regimen: Dex added if PD or SD after cycle 2, 4 Richardson PG et al. Blood. 2003;102:235a. Abstract 825. R A N D O M I ZA T I O N N=70 PD, progressive disease; SD, stable disease

70 Phase 2 Trial of Lenalidomide With or Without Dexamethasone in Relapsed/Refractory Myeloma Median Number of Prior Regimens: 4 (Range, 1–9) [N=102] 96% 75% 62% 50% 16% 11% Percentage of Patients Steroids Thalidomide SCT Alkylators Bortezomib Anthracycline Richardson PG et al. Blood. 2003;102:235a. Abstract 825.

71 Interim Analysis: Phase 2 Trial of Lenalidomide in Relapsed/ Refractory Multiple Myeloma Lenalidomide alone: Response Rate (MR + PR + CR); 37% (EBMT Criteria) Len + Dex in 49/91 pts (54%) with PD or SD on Lenalidomide: Response Rate (MR+ PR); 41% Median Time to Best Response (Lenalidomide alone): 57 d Total n (%)CRPRMRSDPD Lenalidomide919 (10)11 (12)14 (15)39 (43)18 (20) Len + Dex*490 (0)15 (31)5 (10)20 (41)9 (18) PG Richardson et al. Blood. 2003; 102:235A[abstract 825]. *Patients received dexamethasone if they failed to achieve an MR after 8 wk of lenalidomide monotherapy

72 Interim Analysis: Phase 2 Trial of Lenalidomide in Relapsed/ Refractory Myeloma Most common grade 3/4 adverse events 54% Neutropenia 22% Thrombocytopenia 4% DVT 2% Neuropathy No grade 3/4 non-hematologic toxicity Richardson PG et al. Blood. 2003;102:235a. Abstract 825.

73 Lenalidomide 25 mg, d 1–21 Placebo, d 22–28 Dex 40 mg, d 1–4, 9–12, 17–20 Placebo, d 1–28 Dex 40 mg, d 1–4, 9–12, 17–20 4 COURSES PI: International (MM010): Dimopoulos (351 pts) North America (MM009) (354 pts) TTP OS RR Safety 1 st SRE PS Dex, d 1–4 Same except Continue until PD Protocol Lenalidomide: MM-009/010 (Target n=302/trial)

74 ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; Len, lenalidomide *13 pts unavailable at time of analysis MM-009/010: Patient Characteristics Weber DM et al. Haematologica. 2005;90(suppl 1):155. Abstract PO.738. MM-009*MM-010 Len/DexDexLen/DexDex No. patients Sex (%Male)6059 Age, median (y) ECOG PS 1 (%)

75 MM-009/010: Prior Therapies Bortezomib 010 ThalidomideDexamethasoneSCT % of Patients Weber DM et al. Haematologica. 2005;90(suppl 1):155. Abstract PO.738.

76 MM-009/010: Response 1 1 Blade criteria *P<0.001 PR (>50%) CR (IF-) PR + CR IF, immunofixation Response Rate (%) Len/dex 009 Len/dex % 21.7% Dex 61.2%* 22.8%* 34.7% 26.5% 18.7% 4.1% 44.3% 13.6% 17.7% 4.0%

77 Time to Tumor Progression (in Months) Proportion of Patients Len/Dex 009 Dex alone 010 Len/Dex 010 Dex alone MM- 009/010 Time to Progression P <

78 MM- 009/010 Grade 3/4 Hematologic Toxicity MM-009MM-010 Len/Dex N = 170 Dex N =171 Len/Dex N = 176 Dex N =175 Neutropenia, % Febrile Neutropenia Thrombocytopenia Anemia

79 MM- 009/010 Grade 3/4 Other Adverse Events MM-009MM-010 Len/Dex N = 170 Dex N =171 Len/Dex N = 176 Dex N =175 DVT/PE, % Atrial Fibrillation CHF Constipation Diarrhea Fatigue Neuropathy

80 MM-009/010: Summary Myelosuppression was more frequent in patients treated with len/dex Grade 3/4 infection frequency was similar between the treatment groups Manageable with dose reduction DVT/PE and role of anticoagulation needs to be further clarified Low incidence of Neuropathy, Constipation and Fatigue High Response, CR and Prolonged TTP (in both trials) justify Lenalidomides role in relapsed or refractory MM and investigation in untreated MM

81 SLIDE 81 Phase I Trial of Bortezomib + Lenalidomide Trial Design: Phase I trial to determine the MTD and DLT of bortezomib in combination with lenalidomide, and to evaluate safety, response and PK –Patients: N=24 (21 evaluable for response) pts with relapsed or relapsed / refractory MM, > 50% were refractory Median number prior therapies 4 (1-8) 16 pts had prior SCT 12 pts had prior bortezomib, 2 pts prior lenalidomide, and 20 pts prior thalidomide –Dose and Schedule Bortezomib 1.0 and 1.3 mg/m 2 d 1,4,8,11 and Lenalidomide 5, 10, 15 or 20 mg/d d 1-14 of a 21-day cycle Eight cohorts 3-6 pts planned Dex 20 mg (given on the day of and day after bortezomib dose) could be added in the event of PD Richardson P, et al. ASH 2005, abstract #365 Relapsed or Refractory

82 Bortezomib + lenalidomide Taux de réponse globale : 58% Schéma optimal retenu en fonction de la toxicité : Lenalidomide15 mg/j J1-J14 Bortezomib 1mg/m2 J1,4,8,11 SLIDE 82

83 Lenalidomide en première ligne Etude du groupe ECOG 34 patients MM de novo Lenalidomide 25 mg/j + DXM Haute dose Taux de réponse global = 90% TBRP (>90%) = 56% Survie sans progression à 2 ans = 74% 55% toxicité >grade3 hématologique SLIDE 83

84 Lenalidomide en première ligne Comparaison en cours par le groupe ECOG : Lenalidomide + DXM haute ou faible dose Résultats préliminaires prometteurs de lassociation Lenalidomide + MP Indication en entretien post greffe en cours dévaluation SLIDE 84

85 CONCLUSION Thalidomide Efficacité reconnue en rechute, particulièrement en association avec la dexaméthasone Efficacité consacrée en association avec MP chez sujet âgé: nouveau standard Efficacité potentielle en consolidation post greffe Pb toxicité neurologique Pas dindication officielle : ATU cohorte en rechute SLIDE 85

86 CONCLUSION Bortezomib Efficacité prouvée, AMM en première rechute Potentiel avenir en première ligne en induction pregreffe voire avec conditionnement Efficacité en association au MP en cours de validation Intérêt majeur en association PB administration IV, préparation hospitalière, durée de réponse ? SLIDE 86

87 CONCLUSION Lenalidomide Analogue du Thalidomide potentiellement supérieur avec une toxicité différente (hématologique) ATU nominative actuelle, AMM très prochaine en première rechute EN pleine expansion première ligne, entretien… Pb toxicité hématologique pour association aux alkylants SLIDE 87

88 CONCLUSION Prise en charge du Myélome Multiple totalement modifiée par larrivée de ces nouvelles drogues Multiples associations possibles pour aller vers des taux de réponses majeurs permettant despérer dans un premier temps à un passage à une maladie chronique avant quelques cas de guérison Applicables à tous les patients pas de barrière dâge SLIDE 88


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