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Mesure dun Effet Jean-Luc ELGHOZI Dominique LAUDE M1, UE5, 6 mars 2007.

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1 Mesure dun Effet Jean-Luc ELGHOZI elghozi@necker.fr Dominique LAUDE dlaude@bhdc.jussieu.fr M1, UE5, 6 mars 2007

2 - Fluctuations d'échantillonnage, moyenne, variance, écart-type - La loi normale - Seuils de signification - Comparaison de deux moyennes observées. exemple d'une consultation d'hypertension - L'appariement - Régression et corrélation, Bland et Altman - Relation dose - effet Sommaire

3 Fluctuations d'échantillonnage

4 Tir exact (moyenne juste) et précis (reproductible) Méthode (de dosage) à retenir ? OUI 1

5 Dosage du glucose: solution connue à 100 mg/l: 1105 2100 395 4100 590 6110 7100 895 9105 10100 0 50 100 150

6 Méthode à retenir ? NON 2 Tir inexact et imprécis

7 Dosage du glucose: solution connue à 100 mg/l: 190 275 3150 485 560 680 7110 850 970 1045 0 50 100 150

8 Dosage du glucose: solution à 100 mg/l: 1135 2130 3125 4130 5120 6140 7130 8125 9135 10130 3 Tir inexact mais précis Méthode à retenir? A vous de répondre...

9 Dosage du glucose: solution à 100 mg/l: 1110 2 95 3150 4105 5 80 6100 7130 8 70 9 90 10 70 4 Tir exact mais imprécis Méthode à retenir? A vous de répondre...

10 1 2 3 4 0 50 100 150 Glucose mg /l Comment quantifier la dispersion du dosage ?

11 Comment quantifier la dispersion ? variance et écart-type Variance: moyenne des carrés des écarts à la moyenne : S² = Σ(x-m)²/n échgluc 1105 2100 395 4100 590 6110 7100 895 9105 10100 m: 100 x - m(x-m)² 525 00 -525 00 -10100 10100 00 -525 525 00 Somme = 300 Variance = S² = 300/10 = 30 Ecart-type = S = SD = 5.48 (esm = sem = SD/ n)

12 Comment quantifier la dispersion ? variance et écart-type échgluc 190 275 3150 485 560 680 7110 850 970 1045 m: 81.5 Variance = 855

13 Population ou Echantillon ? Population: on connaît toutes les valeurs possibles de la variable ex: taille de tous les étudiants de ce cours. Echantillon: on estime la variance réelle par une partie de la population: ex: estimation de la taille des étudiants en médecine en mesurant 200 individus.

14 Population ou Echantillon ? Quelle différence? n ou (n-1) dans calcul variance population = n échantillon = n-1 grand échantillons: (n>30): la différence devient négligeable ! En pratique: on considère presque toujours avoir un "échantillon" (calculette, ordinateurs)

15 Moyenne ou Médiane ? Moyenne = somme / nombre Médiane: valeur qui partage une série de valeurs en deux parties égales: 50 % des valeurs sont au dessous de la médiane, 50 % des valeurs sont en dessus de la médiane

16 Moyenne ou Médiane ? Exemple 1: taille des étudiants (m) 1.61 1.65 1.70 1.72 1.74 1.78 1.80 1.82 1.83 1.87 moyenne: =17.52 / 10 = 1.752 =1.75 m médiane: 1.76 m - la moitié des étudiants mesurent moins de 1.76 m, - la moitié des étudiants mesurent plus de 1.76 m

17 Moyenne ou Médiane ? Exemple 2: Nombre de jours darrêt de travail pour maladie dans un service 1 2 4 5 6 7 10 38 80 moyenne = 153 / 9 = 17 jours médiane = 6 jours

18 La loi normale: courbe de Gauss Carl Friedrich Gauss (1777 - 1855)

19 ET 1 % de valeurs VALEUR EXACTE CONCENTRATION (2 et 4) Ecart type grand (dispersion) (3) Erreur systématique => corriger 4 2 3

20 ET % de valeurs moyenne 1.96 SD 95 % de la surface de la courbe est compris entre m ± 2 SD: Intervalle de confiance Utilité du calcul de l'écart-type Taille des étudiants

21 Cas pratique: Construction de la courbe 15020.14 15250.35 15470.49 156100.70 158151.05 160231.60 162322.23 164453.14 166604.18 168805.57 1701107.67 1721409.76 17415010.45 17615510.80 1781409.76 1801198.29 182926.41 184745.16 186563.90 188503.48 190302.09 192201.39 194100.70 19650.35 19830.21 20020.14 Taille des étudiants (cm) nb observé% 0 20 40 60 80 100 120 140 160 nb 0 5 10 % 150200170160180 190 cm moyenne = 175.5 cm écart type = 8.1 cm Intervalle de confiance ? 159.3 - 191.7 nb = 1435

22 0 5 10 15 20 25 30 354045505560657075808590 Pression Artérielle Diastolique moyenne: 60.6 mm Hg intervalle de confiance 95%: 37.2 - 84.0 mm Hg

23 La combinaison de la moyenne et de l'écart-type permet de définir un intervalle de confiance qui reflète les fluctuations d'échantillonnage de la variable observée. Ce calcul peut être purement descriptif (taille des éleves d'un cours), mais permet aussi d'estimer la probabilité pour un individu à appartenir a une population donnée (ex de la pression diastolique) Ces paramètres vont permettre de comparer deux moyennes observées

24 Comparaison de deux moyennes observées (cas des grands échantillons, n sup à30) Population A Moyenne Ma Variance S²a Nombre: na Population B Mb S²b nb Ma - Mb E = (S²a/na + S²b/nb) inf 1.96: ns sup: 1.96: p<0.05 sup: 2.58: p<0.01 sup: 3.29: p<0.001

25 Seuils de signification: notion de risque Conclure à un effet: Prendre le risque de se tromper (conclure à tord à un effet qui n'existe pas) Quel est le risque acceptable ? le plus faible possible Toujours associer la description d'un effet à son risque (p)

26 Quels sont les risques acceptables ? = probabilité de se tromper = conclure à un effet qui n'existe pas p < 0.05 (1/20) p < 0.01(1/100) p < 0.001(1/1000) Seuils de signification: notion de risque

27 Exemple de la mesure de la PA Comparaison de deux moyennes observées (cas des grands échantillons, n sup à 30)

28 Mesure de la PAS chez plusieurs patients: groupes indépendants (consultation) Patients non traitésPatients traités 1143A123 2128B125 3132C132 4115D155 5122E120 6 158 F 115 7132G152 8125H135 9165I145 10132J163......K115......

29 Comparaison de deux moyennes observées groupes indépendants effet d'un antihypertenseur PAS du groupe non traité: Ma = 170 mm Hg S²a = 600 mm Hg² SDa = 24.5 mm Hg na = 40 PAS du groupe traité Mb = 150 mm Hg S²b = 700 mm Hg² SDb = 26.5 mm Hg nb = 35 La différence est-elle significative?

30 Comparaison de deux moyennes observées PAS du groupe non traité: Ma = 170 mm Hg S²a = 600 mm Hg² SDa = 24.5 mm Hg na = 40 PAS du groupe traité Mb = 150 mm Hg S²b = 700 mm Hg² SDb = 26.5 mm Hg nb = 35 E = (S²a/na + S²b/nb) Ma - Mb 170 - 150 600/40 + 700/35 == 3.38 La différence est significative, p<0.001, ***

31 Comparaison de deux moyennes observées (cas des grands échantillons, n sup à30) Résumé: E = (S²a/na + S²b/nb) Ma - Mb - On forme l'écart-réduit: - Que l'on compare aux seuils classiquement utilisés: > 1.96, ce qui correspond à une probabilité d'erreur de 5% (0.05) > 2.58 ce qui correspond à une probabilité d'erreur de 1% (0.01) > 3.29 ce qui correspond à une probabilité d'erreur de 0.1% (0.001)

32 Comparaison de deux moyennes observées cas pratique: l'appariement PatientPAS PAS avant traitement après traitement 1:150148 2:160155 3:170165 4:165165 5:140145.........

33 L'appariement les sujets sont leurs propres contrôles (avant / après) PatientPAS PAS Différence avantaprès (après - avant) 1:150148 -2 2:160155 -5 3:170165 -5 4:165165 0 5:140145 +5............

34 L'appariement: Calcul sur les différences Différence mm Hg - 2 - 5 0 + 5... Comment appliquer la formule ? Moyenne des différences = -1.4 mm Hg S² des différences = 14.2 mm Hg² SD des différences = 3.8 mm Hg nb de différences = nb de sujets = 40 Ma - Mb (S²a/na + S²b/nb)

35 L'appariement Que devient la formule de comparaison de deux moyennes ? La formule se simplifie: Moyenne des différences = -1.4 mm Hg S² des différences = 14.2 mm Hg² SD des différences = 3.8 mm Hg nb de différences = nb de sujets = 40 avec Mb =0 S²b = 0 et devient: nb = 0 (S² diff / n diff ) Ma - Mb (S²a/na + S²b/nb) M diff

36 L'appariement Quel est le bénéfice apporté par l'appariement ? PatientPAS (avant)PAS(après) Différence (après - avant) (avant traitement) (après traitement) (après - avant) 1:150148 - 2 2:160155 - 5 3:170165 - 5 4:165165 0 5:140145 + 5............ 40:160158 -2 Moyenne =157155.6 - 1.4 S² = 11971 14.2 n =4040 40 E = 0.64 2.35 ns ! p<0.05

37 L'appariement (Résumé) - Les sujets sont leurs propres contrôles (avant / après) - Calculs éffectués sur les différences individuelles - La formule de comparaison de deux moyennes se simplifie - L'appariement apporte généralement un bénéfice de puissance statistique M diff (S² diff / n diff )

38 Seuils de signification (PAS) PrazosineAtenololAtropine 0 50 100 150 mm Hg ** Avant traitement Apres traitement : p<0.01 **

39 Seuils de signification (FC) Avant traitement Apres traitement 0 30 60 90 bpm PrazosineAtenololAtropine * *** : p<0.001 *** : p<0.05 *

40 Régression et Corrélation

41 Corrélation: les deux variables sont aléatoires (ne peuvent pas être contrôlées): poids du nouveau né et âge de la mère Régression: une des valeurs est contrôlée: étalonnage d'un nouvel appareil avec une gamme de doses connues Régression et Corrélation

42 0 5 10 15 20 05101520 Concentration réelle Concentration mesurée y = a + bx a: ordonnée a l'origine b: pente r = coefficient de corrélation, de 0 à 1 a

43 Attention! Une corrélation n'est pas la preuve d'une CAUSE, c'est la description d'une variation conjointe ! ex: il y a une bonne corrélation entre la taille des câbles téléphoniques et le nombre de cancers de la population ! déduction fausse: le téléphone donne le cancer explication: plus une ville est grande, plus il y a d'habitants (et donc d'abonnés au téléphone) et plus le nombre de cancers est élevé !

44 Bland et Altman

45 Statistical methods for assessing agreement between two methods of clinical measurement Lancet, 1:307-310, 1986 In clinical measurement comparison of a new measurement technique with an established one is often needed to see whether they agree sufficiently for the new to replace the old. Such investigations are often analysed inappropriately, notably by using correlation coefficients. The use of correlation is misleading. An alternative approach, based on graphical techniques and simple calculations, is described, together with the relation between this analysis and the assessment of repeatability.

46 Méthode de référence Nouvelle méthode 1 Nouvelle méthode 2 222 455 677 766 10119 121511 141012 151712 171814 181513 Qu'en pensez vous ?

47 -10 -5 0 5 10 05 1520 Concentration réelle Différence des concentrations (réelle – mesurée) Le fameux Bland et Altman La régression 0 5 10 15 20 05101520 Concentration réelle Concentration mesurée r = 0.93

48 -10 -5 0 5 10 05 1520 Concentration réelle Différence 0 5 10 15 20 05101520 Concentration réelle Concentration mesurée r = 0.98 Le Bland et Altman pratique: mise en évidence d'une erreur systématique

49 La relation dose - effet

50 0 10 20 30 40 50 05001000150020002500 Effet dose 0 10 20 30 40 50 60 22.22.42.62.833.23.43.6 Effet log dose Doseeffet 1607 25014 40024 63032 100038 160040 250047 400050 log doseeffet 2.27 2.414 2.624 2.832 338 3.240 3.447 3.650

51 La Sigmoïde P1= plateau inférieur P2 = amplitude de la réponse P3 = indice de courbure P4 = log Dose Efficace 50 Effet = P1 + P2 [ 1 + e P3x(log dose - P4) ]

52 P1= plateau inférieur P2 = amplitude de la réponse P3 = indice de courbure P4 = log Dose Efficace 50 (0.75, soit 5.6 µg:kg)) log dose phenylephrine µg/kg montée de PA (mm Hg) 12340-2-3 0 100 50 La Sigmoïde Effet = P1 + P21 + e P3 x (log dose - P4)

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55 Mesure dun Effet Jean-Luc ELGHOZI elghozi@necker.fr Dominique LAUDE dlaude@bhdc.jussieu.fr M1, UE5, 6 mars 2007


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