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Physiopathologie de linfection par le virus de lHépatite B: Aspects virologiques Pr François SIMON Service de Microbiologie CHU Saint Louis – Paris.

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1 Physiopathologie de linfection par le virus de lHépatite B: Aspects virologiques Pr François SIMON Service de Microbiologie CHU Saint Louis – Paris

2 Circulaire, partiellement double-brin DNA du brin négatif = 3.2kb Brin + plus court et variable de ( kb) compact avec 4 ORFs sous forme cellulaire intra nucléaire de cccDNA Covalently Closed Circular DNA Le Génome du VHB

3 Le VHB, exemple de la diversité et de la variabilité virale Origine : co-évolution/transmission entre primates avec variabilité inter- espèces Variabilité intra-espèces : différents génotypes avec de possibles différences cliniques et biologiques par la variabilité des souches en fonction de la géographie Existence de mutations ponctuelles chez le patient avec des conséquences : Mutants Précore : disparition de lag HBe et modification de lhistoire naturelle de la maladie Mutants denveloppe avec des difficultés de reconnaissance par les test de diagnostic sérologique Mutants déchappement aux vaccins avec des conséquences pour la prévention Fréquence élevée des mutations de résistance lors des traitement antiviraux chez les patients

4 0.1 CpzNES (CIRMF) CpzMAK (CIRMF) 65 CpzMIC (Congo ) 46 CHIMP2 DJA GR21(wild G. gorilla – Gabon) 66 CpzLU (Congo) CpzJEA (Congo) 89 CpzBAT (Congo) 90 CpzDAV (Congo) GOR97 (G. gorilla) 82 CH256 CH258 CHKSB CpzED (CIRMF) CHIMP CH195 KOU 60 BAS ADVA 100 HBV21 D 81 HBVG B5HBVKO1 HBVASAEX4 100 GIB151 (Hylobates sp.) GIB153 (Hylobates sp.) 63 P4 A3HBVMS ADW4 WM (L. lagotricha) 71 HBV(P. t. troglodytes) HBV(P. t. verus) HBV-A HBV-D HBV-G HBV-C HBV-B HBV-F HBV-E Singe laineux lagothrix Gibbons Origine des VHB : transmissions inter-espèces passées et à venir ?

5 HBV cpz est hautement réplicatif et les chimpanzés adultes présentent un profil dimmuno tolérance HBs Ag Hbe Ag ADN copies/ml ASATALAT Makata Mangousta ++ 1 X Edgar ++ 2 X Congo X X X X X

6 LES GENOTYPES VHB

7 HBV Population Générale Rurale Central Gabon, 2004 Importance des co infections : HDV = 30 % HCV (génotype 4 & 2) = 25 % 312 NHBS + HBe +HBE HBs -, anti HBc+ HBe +HBe villages dans des régions reculées HBV prévalence dun marqueurs au moins = 86%

8 Sous génotype A3 : Afrique Centrale Sous génotype A1 : Afrique du Sud Sous génotype A1 : Brésil Sous génotype A2 : Europe, USA Le génotype E est absent des Amériques. Installation, probablement récente en Afrique de lOuest : grande diversité et dynamique de lépidémie Phylogénie et géographie du VHB

9 Conséquences de la variabilité du VHB - HHC plus fréquent lors des infections par génotype C versus le génotype B particulièrement si sous génotype Ce (odd ratio 2.75) - Résistance au 3TC : 26 HBV génotype A et 15 HBV génotype D résistants la LAM 204V = 81% chez A vs 33% chez D (204 I dans 67%) 180 M = 81% chez A vs 40% chez D - Les génotypes A (47 %) et B (44 %) réponderaient mieux (SVR) au peginterferon alfa-2b que les génotypes C (28 %) et D (25 %). - QQ données in vitro devant être confirmées AASLD Boston 2007 Zöllner et al 2004 Hepatology Ramos et al 2007 JAIDS Janssens 2005 Lancet

10 Perte de lag HBs chez les Patients sous ETV ou LAM 709 patients semaines 28 perte de l Ag HBs (ETV: n = 18; LAM: n = 10) Gish R, et al. AASLD Abstract 992. P < WhiteGenotype AGenotype B oui (n = 28)Non (n = 681) Patients (%) Asian P < Genotype CGenotype D Perte de lag HBs

11 Ghana E Guinée E Tunisie D Turquie D Pologne A2/ D Limite de détection Charge virale VHB et génotypes DDS If Barnes, Daniel Candotti, Diane Doucet and Jean-Pierre Allain

12 Physiopathologie de linfection par le VHB

13 Hépatites chroniques B Le virus de lhépatite B nest pas cytopathogène. La physiopathogénie de lhépatite B est immunomédiée Les lésions dues au VHB sont à médiation immune cellulaire Le traitement doit tenir compte : –Cycle de réplication virale. –Histoire naturelle.

14 Phases de linfection et charges virales Phase de tolérance HBV DNA > 10 5 ALT normale Phase Elimination HBV DNA < 10 3 ALT élevées Phase de Contrôle HBV DNA < 10 5 ALT normales Phase échappement HBV DNA > 10 5 ALT élevées

15 histologie ++ Necroinflammation Fibrose - Cirrhoses réaction inflammatoire du parenchyme Elevation des ALT Progression Insuff. Hep Signification de la Réplication VHB dans la maladie Replication HBV HBV DNA Insuff. Hep ou HCC CD8+ HBV

16 REVEAL: Charge virale & HCC Incidence HBV DNA à lentrée dans létude & Incidence HCC : (N = 3653) Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295: < , , ,000 HBV DNA at Baseline (copies/mL) Cumulative Incidence of HCC at Year 13 Follow-up (%)

17 REVEAL: charge virale & risque HCC *Cox proportional hazards models. Risk is relative to < 10 4 copies/mL at entry/not tested at follow-up. Data adjusted for sex, age, cigarette smoking, and alcohol consumption. Adjusted Hazard Ratio* for HCC (95% CI) Low < 10 4 Mid High 10 5 HBV DNA (copies/mL) High 10 5 DNA at entry: DNA at follow-up: n = Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73.

18 Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130: < , , , ,999 1,000,000 HBV DNA at Baseline (copies/mL) Cumulative Incidence of Cirrhosis at Year 13 Follow-up (%) REVEAL: Charge virale & cirrhoses Incidence HBV DNA à lentrée dans létude & Incidence HCC : (N = 3653)

19 REVEAL: Conclusions le niveau HBV DNA (> 10 4 copies/mL [~ 2000 IU/mL]) est un marqueur important dévolution vers lHCC et la cirrhose –Cette relation est indépendante du status Ag HBe et du niveau des ALT Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295: Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:

20 VHB & HHC Plus de 55% des HHC sont liés au VHB - le génome viral agit directement sur la cancérogénèse et intégration dans 80% des HHC. Les gènes S et X sont souvent retrouvés –-par cis-activation ou répression des séquences des hépatocytes –par trans activation sur le contrôle cellulaire

21 Les mutant précore du VHB Les mutation précore et du promoteur surviennent au cours de lévolution de lhépatite B chronique La mutation va entrainer une production de préotéine tronquée par larrêt de la synthèse de lag HBe

22 Mann Whitney test P value ADN VHB 1762/64 mutations Guinée, VHB génotypes E If Barnes, Daniel Candotti, Diane Doucet and Jean-Pierre Allain ADN VHB G1896A mutation Mann Whitney test P value < University of Cambridge, UK

23 HEPADAK ; charge virale et ALT Lexpérience Sénégalaise Relation entre CV (UI /mL) et transaminases CV < 3.2 UI/ml[ [ 4.2 UI/ml ALAT >1N23/398 (6%)8/165 ( 5%)40/85 (47%) ASAT >1N25/398 (6%)12/165 ( 7%) 35/85 (41%)

24 VariablesAnalyse multivariée ASAT ou ALAT > 1N ASAT et ALAT > 1N 13.5 [ ] 16.2 [ ] <0.001 Plaquettes < 200/ [ ] Régression logistique pour des charge virale 4.2 / 1N et des valeurs de plaquettes < 200 Giga/l sont corrélés positivement à une charge virale 4.2 log UI HEPADAK ; charge virale et ALT Lexpérience Sénégalaise -2

25 HEPADAK : Fluctuations de la charge virale VHB sur 3 prélèvements réalisés à 2 mois dintervalle chez des patients avec ALAT normales 88 patients avec ALAT normales ont été prélevés 3 fois à 2 mois dintervalle pour quantification de lADN VHB par PCR Temps Réel Ampliprep- Taqman Roche Les variations > 1Log lors du suivi ont été recontrôlées par PCR Temps Réel Abbott RealTime Génotypage par puce ADN sur plate forme Affymétrix

26 Evaluation PCR temps réel ADN VHB Comparaison Abbott & Roche Sénégal – génotypes A et E

27 Fluctuations de la charge virale VHB sur 3 prélèvements réalisés à 2 mois dintervalle chez des patients avec ALAT normales Variation maximale observée entre deux prélèvements (log UI) N (%) <0.523 (26) [0.5-1[39 (44) [1-1.5[11 (13) (17) La CV moyenne des 1er, 2ème et 3ème prélèvements est de 2.84 ± 1.1, 2.82 ± 1.1 et 2.74 ± 1.1 log UI Pour 30% des sujets, une variation de la CV de plus d 1 log UI entre deux prélèvements est observée, avec des différences allant jusquà 2.8 log UI Résultats ont été reconfirmés quelle que soit la méthode, Roche ou Abbott

28 Etude des facteurs associés aux génotypes HBV 48 patients avec ALT normales sur 6 mois de suivi 75 % de génotype E dont 73% mutés en précore C28 25 % de génotype A (non « mutables en précore », BCP en cours) n (%) - GénotypeGénotypep E (n=33)A (n=15) Age 31 ans15 (45)10 (67) 0.17 Charge virale (log UI)*3.5 ( )3.7 (3.4-4)0.23 Charge virale en classes -< 3.2 -[3.2 – 4.2[ (18) 23 (70) 4 (12) 1 (7) 12 (80) 2 (13) 0.70 Plaquettes (Giga/l)*183 ( )182 ( )0.66 ALAT*33 (26-41)36 (26-39)0.96 Muté précore C2824 (73)0 (0) * Médiane (Q1-Q3)

29 Etude des facteurs associés à une variation de la charge virale dau moins 1 log UI Patients avec ALT normales sur 6 mois de suivi n (%) - GénotypeSujets ayant eu une variation de la charge virale entre deux prélèvements p < 1 log/UI (n=27) 1 log/UI (n=13) Génotype A9 (33)3 (23)0.72 Précore C28 ou C29 14 (78)4 (57)0.36 Précore C2812 (44)9 (69)0.14 Type de précore C28 -sauvage -muté -Mixte 15 (79%) 4 8 (53%) 4 (21%) 2 7 (47%) 0.29 Les sujets ayant une variation de la CV > 1 log semblent avoir plus de populations virales mixtes mutée/sauvages

30 HEPADAK 2008 Définition du FibroDak : un algorithme décisionnel avec – Biochimie –Virologie quantitative –Elastométrie pour une prise en charge adaptée sans PBH

31

32 Conclusions Aspects virologique et physiopathologie VHB Importance de la charge virale –- Pour le pronostic –- Pour la surveillance des traitements Limites des ALT dans les arbres décisionnels Des nouveaux outils virologiques : puces ADN ADN intégrés, expression HBx… Surveillance des trousses de diagnostic


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