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Entérobactéries Sécrétrices de BLSE: LEpidémiologie communautaire doit elle changer nos pratiques ? JR Zahar EOH-EMI Service de Microbiologie – Hygiène.

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1 Entérobactéries Sécrétrices de BLSE: LEpidémiologie communautaire doit elle changer nos pratiques ? JR Zahar EOH-EMI Service de Microbiologie – Hygiène Hospitalière CHU Necker Enfants-Malades Université René Descartes- Paris V

2 Quelle est notre problématique ? Diffusion des Entérobactéries Sécrétrices de Bêta- Lactamase à Spectre Elargi (EBLSE) en communautaire - Risques individuels Inadéquation et retard thérapeutique Augmentation de la morbidité et de la mortalité - Risques collectifs Réservoir humain, potentiellement important Diffusion clonale et plasmidique Transmission manu portée Sélection sous antibiotique

3 Cefotaximase-M Gène chromosomique résident chez Kluyvera Activité céfotaximase > ceftazidimase Premier cas décrits au Japon en 1980 Epidémie en Argentine en 1990 Actuellement CTX-M pandémique

4 Rossolini, Clin Microbiol Infect 2006 Diffusion des CTX-M dans le monde

5 Rossolini, Clin Microbiol Infect 2006 Diffusion des CTX-M au sein des éspèces

6 Plan Rappels et définitions Epidémiologie »Europe – Monde »France Facteurs de risques de portage Facteurs de risques dinfection Modalité de maitrise du risque Thérapeutique possible Conclusion

7 BLSE Bêta Lactamase à Spectre Elargi Mécanisme plasmidique Hydrolyse toutes les bêta Lactamines à lexception Des céphamycines Des carbapenems Inhibées par les inhibiteurs des bêta lactamase

8 Antibiotique BLSECASE HP AmoxicillineRR AugmentinI/RR TicarcillineRR Claventin S/I R PiperacillineRR Piperacilline + tazoS/IR AztréonamRR LatamoxefSR ImipenemeSS CefalotineRR CefamandoleRR CefiximeRR CeftazidimeRR CeftriaxoneRR CefpiromeRS CefepimeRS

9 BLSE CASE hyperproduites Pénicillines, C 1 G, C 2 G, C 3 G RR Céphamycines (FOX) SR Mecillinam (MEC) RS/R Cefepime (FEP) Cefpirome (CPO) RS/R Sensibilité aux Inhibiteurs ouinon Principe du diagnostic bactériologique Dépistage par lantibiogramme

10 Beta lactamase à spectre étendu (BLSE) K pneumoniae

11 Plan Rappels et définitions Epidémiologie »Europe – Monde »France Facteurs de risques de portage Facteurs de risques dinfection Modalité de maitrise du risque Thérapeutique possible Conclusion

12 Epidémiologie Prévalence des ESBLE avant En communautaire, 0,5 % des entérobactéries Goldstein et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2000;19: En communautaire: 1,9 % des entérobactéries Arpin et al, Antimicrob Agents Chemother. 2003;47: A ladmission en réanimation: 0,45 % de porteurs Thouverez et al, Infect Control Hosp Epidemiol 2004; 25:

13 EBLSE dans le Monde Recherche dans les selles de 860 patients –426 patients sains –56 (13,5%) porteurs dEBLSE –92% Escherichia coli –272 patients hospitalisés –71 (26,1%) porteurs dEBLSE –85% Escherichia coli –162 patients non hospitalisés –25 (15,4%) porteurs dEBLSE –92% Escherichia coli Kader et al, Inf Control Hosp Epidemiol 2007; 28: 1114

14 Epidémiologie Prévalence des ESBLE après 2004 % de E coli BLSE, isolés des hémocultures Livermore et al, J Antimicrob Agents Chemother ; 50: Augmentation des cas en communautaire

15 Epidémiologie Prévalence des ESBLE après 2004 Augmentation des cas en communautaire –En Europe entre 2001 et 2004 Livermore et al, J of Antimicrob Chemother 2007; 59: –Dans le monde depuis % en 2001 à 7.5% en 2002 –Mirelis et al, Emerg Inf Dis 2003; 9 : % (bactériémies), 10.8% (portage)de prévalence –Ben-Ami et al, Clin Infect Dis 2006, 42: –Prévalence de 1.1% en France en 2006 –Enquête ONERBA

16 Epidémiologie Prévalence des ESBLE après 2004 Incidence des SARM et EBLSE pour jours dhospitalisation Augmentation des cas en nosocomial

17 Incidence des BLSE Données AP-HP, 1993 – 2005 Densité dincidence/1000 JH

18 Distribution des EBLSE selon lespèce Données AP-HP Distribution des EBLSE selon lespèce (%)

19 Epidémiologie

20 EBLSE en ville : Etude ONERBA Etude prospective, 2 mois Souches isolées d ECBU Patients vivants à domicile (HAD exclu) Résultats : –6771 entérobactéries isolées –72 EBLSE (71 patients) 0 à 9 / laboratoire Fréquence Globale : 1,1%

21 EBLSE en ville : caractérisation des enzymes 16 enzymes différentes (8 CTX-M, 7 TEM, 1 SHV) 48 E. coli :40 CTX-M [23 M-15, 6 M-1, 5 M-14, 2 M-2, 2 M–9 et 1 M-3, 1 M-27 ] : 7 TEM [5 TEM-52, 1 TEM-3 et 1 TEM-29] : 1 SHV E. aerogenes : 9 TEM-24b 1 TEM-49 4 C. koseri : 4 TEM-3 + Case plasmidique 4 P. mirabilis : 2 TEM-24b, 1 TEM-21, 1 CTX-M-1 3 K. pneumoniae : 1 TEM-15, 1 TEM-21 et 1 CTX-M-15 1 K. oxytoca : SHV-12 + Case plasmidique 1 C. freundii : TEM-52 1 P. stuartii : TEM-46

22 Plan Rappels et définitions Epidémiologie »Europe – Monde »France Facteurs de risques de portage Facteurs de risques dinfection Modalité de maitrise du risque Thérapeutique possible Conclusion

23 Comment identifier les porteurs ? Deux groupes distincts de patients à risque Le portage lié aux soins –Les anciens porteurs réadmis –Les non porteurs connus admis ou ré admis Le portage « communautaire » vrai

24 Facteurs de risque de portage à ladmission en réanimation Etude prospective Cohorte sur 3.5 an, 5209 dépistage 117(2.2%) patients porteurs dune ESBLE ( E coli, K pneumoniae) Harris et al, Emerg Infect Dis 2007;13:1144

25 Facteurs de risque de portage à ladmission en réanimation Etude prospective Cohorte sur 3.5 an, 5209 dépistage 117(2.2%) patients porteurs dune ESBLE ( E coli, K pneumoniae) Analyse multivariée : –Pipéracilline – tazobactamOR 2,05 ; IC 95 % (1,36 - 3,1) –VancocineOR 2,11 ; IC 95 % (1,34 -3,31) –Âge > 60 ansOR 1,79 ; IC 95 % (1,24 – 2,6) –Score de maladieOR 1,15 ; IC 95 % (1,04 – 1,27) Harris et al, Emerg Infect Dis 2007;13:1144

26 Facteurs de risque de Portage Dépistage rectal systématique à ladmission 241 patients inclus, 26 (10.8%) porteurs à ladmission Facteurs de risque de portage: Ben Ami et al, Clin Inf Dis, 2006

27 Comment identifier les porteurs ? Problématique des anciens porteurs réadmis –62 patients anciennement porteurs réadmis –Délai moyen de réadmission : 177 jours –31 (50%) positifs à la ré admission Données NEM,

28 Comment identifier les porteurs ? Données NEM,

29 Anciens porteurs : durée de portage Warren et al, Clin Microbiol Infect 2008

30 Comment identifier les porteurs ? Le portage lié aux soins Problématique des anciens porteurs réadmis –Des 413 patients EBLSE positifs 54 (13,1 %) identifiés antérieurement –40 (74 %) ré admis dans lannée qui suit le 1 er isolement »15 (37,5 %) porteurs persistants –14 (26 %) ré admis plus dun an après le 1 er isolement »2 (14,3 %) porteurs persistants Reddy et al, Clin infect Dis 2007; 45:846

31 Identifier les patients infectés ? Facteurs de risques de bactériémies ? –Etude cas- contrôle incluant 43 cas de bactériémies à E coli BLSE –70% des souches possèdent le plasmide CTX-M –19% sont communautaires vraies –Comparativement aux patients ayant une bactériémies à E coli non BLSE Antibiothérapie OR 6,6 ; IC 95 % (2,9 – 15) Céphalosporine III ième G OR 3,3 ; IC 95 % (1,2 – 9.1) FluoroquinolonesOR 6,4 ; IC 95 % (2,2 – 18,3) Rodriguez-Bano et al, Clin Microbiol Infect 2007

32 Identifier les patients infectés ? Facteurs de risques de bactériémies –Etude cas- contrôle incluant 43 cas de bactériémies à E coli BLSE –70% des souches possèdent le plasmide CTX-M –19% sont communautaires vraies –Comparativement aux patients ayant la même durée de séjour Rodriguez-Bano et al, Clin Microbiol Infect 2007

33 Identifier les patients infectés ? Rodriguez-Bano et al, Clin Microbiol Infect 2007

34 Identifier les patients infectés ? Facteurs de risques dinfections urinaires communautaires à EBLSE Etude prospective incluant 128 EBLSE et 183 E non BLSE, isolées dun examen cytobactériologique des urines FDRORIC 95% CSP II G CSP III G Hospitalisation < 3 mois – Fluoroquinolones – 9.0 Pénicillines – 9.0 Antibiotiques < 3 mois – 5.91 Âge>60 ans – 4.83 Diabètes – 5.51 Sexe masculin – 5.01 Infection a Klebsiella Colodner et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004, 23:163

35 Identifier les patients infectés ? Facteurs de risques dinfections urinaires à E coli BLSE –Etude cas (19) – contrôles (55) –Appariés sur lâge, le sexe, la date dhospitalisation, séjour en Long séjour –Analyse univariée Hospitalisation Infection bactérienne préalable Anomalies de larbre urinaire Antibiothérapie par cefuroxime –Analyse multivariée Antibiothérapie par cefuroxime, OR =21,42 ; (IC 95 % 5,38 – 85,2) Calbo et al, J Antimicrobial Chemother 2006, 57; 780

36 Identifier les patients infectés ? Facteurs de risques associés au E coli CTX-M OR Maladie rénale8.4 Diabète5.2 Infections urinaires17.9 Communautaire26.7 Chirurgie7.1 Chirurgie gynécologique6.9 Sonde urinaire4.1 Facteurs de risques associés au E coli BLSE non CTX-M OR Trachéotomie14.8 Prélèvement cutané23.3 Nosocomiale14.8 Lavigne et al, J Clin Microbiol 2007; souches de E Coli BLSE, CTX-M - 47 souches de E coli BLSE, non CTX-M

37 Comment identifier les « communautaires » vrai? Facteurs de risques dinfections à E coli BLSE 293 patients avec une infection à E coli BLSE 45 (15%) nosocomiales, 248 communautaires 177 (72%) communautaires vrais 55 (28%) liés aux soins Laupland et al, K-131, ICAAC 2007 FDRORIC 90% Hémodialyse Incontinence urinaire2115 – 30 Cancer117 – 17 Insuffisance cardiaque64 – 9 Diabète42 – 7 Voyage en Inde14577 – 252 Voyage au Moyen-Orient188 – 35 Voyage en Afrique72,8 – 17

38 EBLSE en ville : caractéristiques des patients Etude ONERBA x2 +10% x1,5 TotalE. coliAutres Age moyen66 (1-97) 62 (1-97) 73 (33-96) Sexe Ratio F/H Soins à domicile56%41%85% ALD73%61%96% Hosp. antérieure62%58%67% ATB < 3 mois68%59%86% EBLSE connue36%28%50% Daprès J Robert, Pitié salpétrière

39 Analyse des facteurs de risque Témoins (n=947) : 18% ont un antécédent dhospitalisation : contre 62% chez les BLSE+ ( p<0,01) aussi bien chez E. coli BLSE+ que les autres EBLSE CASBLSE+Témoins% Total ,1 Sans ATCD hosp ,5 Sans Hosp+ALD+SAD10- Sans ATB6- Daprès J Robert, Pitié salpétrière

40 Plan Rappels et définitions Epidémiologie »Europe – Monde »France Facteurs de risques de portage Facteurs de risques dinfection Modalité de maitrise du risque Thérapeutique possible Conclusion

41 Quelles sont les conséquences ? A titre individuel –Inadéquation de lantibiothérapie Zahar et al, Clin Microbiol Infect ;13:219 –Délai dadéquation associé à la surmortalité Melzer et al, J Infect 2007, 55:254 –Délai dadéquation augmenté, OR : 5.56, IC 95% –Mortalité augmentée, OR 1.85, IC95% Schwaber et al, J Antimicrob Chemother 2007;60:913

42 Quelles sont les conséquences ? A titre collectif : Dissémination de la ville vers lhôpital (?) - 13,7 % des hémocultures à Entérobactéries isolées dans les 48 premières heures Ben-Ami et al, Clin Infect Dis 2006, 42: % des bactériémies E coli EBLSE étaient communautaires dont 19% communautaires vraies Rodriguez-Bano, Clin Infect Dis 2006; 43:1407 -Les EBLSE isolées dans les 48 premières heures à NEM représentent 44 % des EBLSE totales Données NEM

43 Pourquoi faut il dépister ? Identifier le réservoir Le % des prélèvements cliniques est faible –Seuls 29 (25%) des 117 porteurs à ladmission auront secondairement un prélèvement clinique positif Harris et al, Emerg Infect Dis 2007;13:1144 –Seuls 35 (8.5%) des 413 porteurs identifiés auront secondairement une bactériémie Reddy et al, Clin infect Dis 2007; 45:846 En labsence de dépistage le réservoir risque dêtre méconnu –Le dépistage a permis didentifier 89 (59%) des 150 patients porteurs dEBLSE isolées dans les 48 premières heures de leur hospitalisation Données NEM

44 PREVENTION DE LA DIFFUSION DES BMR Pourquoi SARM et EBLSE ? Acquisition Réservoir Transmission Sélection Diffusion Hum. Env.Manup.Indirecte sous ABclonale SARM EBLSE± A. baumannii± Eb HPCase P. aeruginosa ERV

45 Harris et al, Am J Infect Conrol, 2007 Etude de cohorte prospective 1806 admissions dont 74 porteurs à ladmission –Délai moyen de séjour en réanimation : 6.8 jours 27 acquisitions dK pneumoniae BLSE 23 acquisitions d E coli BLSE 97 souches étudiées en PFGE

46 Harris et al, Am J Infect Conrol, 2007

47 23 acquisitions d E coli BLSE –14 type différents de PFGE –3 patients épidémiologiquement liés et avec même profil PFGE

48 Existe-t-il un risque environnemental ? Etude prospective suite à une épidémie de BLSE: 7 espèces différentes 46 (26%) des 176 prélèvements environnementaux sont positifs à EBLSE Létude génotypique met en évidence –13 profils environnementaux différents –23 profils patients différents –Seules 4 souches sont identiques Etude prospective sur 2 mois 150 prélèvements de surface, 101 isolats dentérobactéries 14 (9%) entérobactéries BLSE (toutes CTXM-15 ) Kac et al, Infect Control Hosp Epidemiol 2004 Touati et al, J Hosp Infect 2007

49 Maîtriser la prescription antibiotique Etude des facteurs de risques dacquisition dEBLSE 119 cas et 132 témoins Facteurs de risques : Jour de ventilation mécanique 1,1 (1,06 – 1,15), p < 0,001 SDRA3,1 (1 – 9,7), p=0,05 Aminosides2,7 (1,2 – 6,1), p=0,02 CSP 3ième génération7,2 (2,6 – 20), p=0,01 TMP-SMX8,8 (3,1- 26), p=0,001 Graffunder et al, J Antimicrob Chemoth 2005

50 Maîtriser la prescription antibiotique

51 Plan Rappels et définitions Epidémiologie »Europe – Monde »France Facteurs de risques de portage Facteurs de risques dinfection Modalité de maitrise du risque Thérapeutique possible Conclusion

52 Virulence et ESBLE : 114 isolats dE coli BLSE »Souches CTXM-15 et non CTXM-15 »Souches épidémiques et non épidémiques Etude des groupes pylogénétiques Screening par PCR pour 33 gènes de virulence –Appartenance au groupe phylogénétique B2 –100% des souches épidémiques CTX-M15 – 60% des souches non épidémques CTX-M15 –75% des non CTX-M15 –Prévalence des gènes de virulence : pas de différence majeure Karisik et al, J Antimicrob Chemother, 2008

53 Morbidité – Mortalité ? Etude de cohorte incluant 99 patients bactériémiques à EBLSE et 99 témoins (appariés sur lespèce isolée) Etude des conséquences: »Mortalité »Mortalité due à linfection »Durée dhospitalisation »Délai dadéquation antibiotique Schwaber et al, AAC 2006

54 Morbidité – Mortalité ? castémoinsORIC 95%p Mortalité35%18% – Mortalité due à linfection 30%16% – Durée dhospitalisation11 jours [5 – 21] 5 jours [3 – 9] <0.001 Délai dadéquation66%7% – Coûts (shekels) Schwaber et al, AAC 2006

55 Morbidité – Mortalité ? Schwaber et al, AAC 2006

56 EBLSE en ville: Etude ONERBA Daprès J Robert, Pitié Salpetrière

57 Résistances associées 285 souches dEntérobactéries sécrétrices de BLSE (E Coli, Klebsiella spp, Enterobacter spp, Salmonella, Citrpbacter spp ) CTX-M prédominantes (65.8% communautaire, 58.6% nosocomiales) Morosini et al, AAC 2006

58 Résistances associées Calbo et al, J Antimicrobial Chemother 2006, 57; 780

59 Epidémiologie AP-HP MH Nicolas-Chanoine et al, Clin Microbiol Infect 2008

60 Résistance et Fluoroquinolones Plusieurs mécanismes de résistance –Chromosomiques –Plasmidiques, PMQR »Qnr A, Qnr B, Qnr S »Bas niveau de résistance (Nal R, Ciprofloxacine CMI =0.5- 1) »Prévalence % –Enzymatique aac (6) –Ib-cr »Acétyl transférases, KTA résistant –Qep A gene »Touche Norflo et Ciprofloxacine »Prévalence 0.3% Signification clinique ?

61 Plan Rappels et définitions Epidémiologie »Europe – Monde »France Facteurs de risques de portage Facteurs de risques dinfection Modalité de maitrise du risque Thérapeutique possible Conclusion

62 Thérapeutique: que nous reste til ? La Témocilline ? Glupczynski, Eur J Clin MIcrobiol Infect Dis 2007

63 Thérapeutique: que nous reste til ? La Témocilline ? Glupczynski, Eur J Clin MIcrobiol Infect Dis 2007

64 Thérapeutique: que nous reste til ? Carbapenems ImipenemMeropenemErtapenem Spectrelarge Cmax (mg/l) Demie vie Liaison aux protéines Elimination urinaire

65 Thérapeutique: que nous reste til? Fosfomycine Résistance chez E coli = Faible incidence (<2%) excrétion urinaires élevée ( > 85%) Nitrofurantoine Résistance rare, 1.8% (Honderlick, 2006) 71.8% des souches BLSE sont sensibles excrétion urinaire ( > 47%) Tigecycline –Glycylcycline dérivé de la minocycline –Activité bactériostatique –CMI<2 mg/l

66 Conclusion 1 Diffusion des EBLSE en communautaire LEpidémiologie Françaises semble encore être de « type nosocomial » Lamplification du phénomène est prévisible »Antibiothérapie »Hygiène Hospitalière La diffusion des EBLSE est une problématique majeure des prochaines décennies

67 Conclusion 2 Les patients potentiellement porteurs sont : –EBLSE liés aux soins Les anciens porteurs Les patients transférés dunité à risque Les patients avec du matériel étranger –EBLSE communautaires Les infections urinaires « répétées » La prescription préalable dantibiotique (place des CSP ?) Les patients venant de pays à prévalence élevée

68 Conclusion 3 La ma î trise du risque passe par –Lidentification du réservoir –Le contrôle de la prescription antibiotique –La mise en place des mesures contacts Reste à définir les services hospitaliers concernés


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