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Guidage axonal Fanny Mann IBDML.

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1 Guidage axonal Fanny Mann IBDML

2 Introduction rétine thalamus cortex 1 trait représente 10 6 axones 1) Comment différentes régions du cerveau se connectent les unes aux autres au cours du développement embryonnaire? 2) Quelles pathologies sont dues à des anomalies de câblage du cerveau?

3 Naviguer vers sa destination finale Axon morphology in the abdominal hemi-segment of Drosophila

4 Le cône de croissance: lextrémité mobile et sensorielle de laxone Santiago Ramòn y Cajal Cajal (1893): observe dans des tissus fixés la structure terminale des axones et la nomme « cône de croissance », propose lidée dune croissance dirigée des axones en développement Harrisson (1910) invente la technique de culture cellulaire et confirme les propriétés mobiles des cônes de croissance Speidel (1941) confirme les observations de Harrisson chez un têtard vivant

5 Le cône de croissance axonal lamellipodes microtubules dynamiques microtubules stables domaine P actine F domaine C somaaxone cône de croissance filopodes zone T

6 6 Cône de croissance axonal Cellule en migration (fibroblaste) Cellule endothéliale (Tip cell) Un air de famille…

7 Mobilité du cône de croissance Actin polymerisation exerts forces on the membrane, leading to growth cone protusion. The stabilisation of Microtubules along actin bundles facilitates the subsequent transport of material from the central zone of the Growth cone into the periphery, learding to engorgement of the protruding region. Finally, a nascent axon Segment becomes consolidated through the retraction of actin at the neck of the growth cone and the Crosslinking of microtubules into stable bundle.

8 Développement des projections axonales: un processus dirigé? Weiss (1941): La spécificité des connexions neuronales émerge après rétention et élimination sélective de connexions initialement formées de façon erratique. 180° Sperry (1956): Etude de la régénération des connexions visuelles chez lamphibien après section du nerf optique et rotation de la rétine.

9 Développement des projections axonales: un processus dirigé? Weiss (1941): La spécificité des connexions neuronales émerge après rétention et élimination sélective de connexions initialement formées de façon erratique. les connexions se rétablissent en fonction de la position dorigine des neurones dans la rétine 180° Sperry (1956): Etude de la régénération des connexions visuelles chez lamphibien après section du nerf optique et rotation de la rétine.

10 Sperry (1963): hypothèse de chimioaffinité Chaque position dans la cible a une adresse moléculaire unique, probablement codée par des gradients orthogonaux (A/P, D/V) de molécules signalisatrices Chaque axone rétinien porte un jeu de récepteurs unique permettant de reconnaître lidentité moléculaire de sa cible Développement des projections axonales: un processus dirigé? A D V P A D P A V

11 A la recherche des molécules signalisatrices: le « stripe assay » N Rétine APAP P A AAAAAAPPPPPP AAAAAAPPPPPP Stripe assay rétine tectum

12 APAP EphA3éphrine-A2, A5 Répulsion de contact: éphrines-A et récepteurs EphA N Rétine APAP P A AAAAAAPPPPPP AAAAAAPPPPPP Stripe assay rétine tectum Les axones de la rétine postérieure sont repoussés par un gradient A-P déphrines

13 N T Rétine P La famille des éphrines et des récepteurs Eph RECEPTEURS LIGANDS TK

14 EphB1 D V D V ? ephrin-B2 EphB1 tectum EphB1 V éphrine-B2 D V D bloquer éphrine-B2 dorsalement D V Dominant négatif sur-exprimer éphrine-B2 ventralement D V ephrine-B2 Attraction de contact: éphrines-B et récepteurs EphB Les axones de la rétine dorsale sont attirés ventralement par un gradient dEphB1

15 Signalisation classique Signalisation inverse Eph récepteur éphrine Signalisation bidirectionnelle des éphrines et Eph

16 La croissance axonale est un processus dirigé par des signaux moléculaires permettant d établir le patron initial des connexions neuronales Lactivité électrique intervient par la suite pour générer des projections matures fonctionnellement adaptées Conclusion 1: cortex visuelcortex moteur Projections initiales du cortex cérébral

17 Comment le génome code-t-il une quantité dinformations aussi importante? le cerveau humain est doté 100 milliards de neurones à la naissance chaque neurone peut établir connexions avec dautres neurones (Homme: gènes) Question:

18 Growing axons use intermediate targets which they approach by relatively simple linear growth. This breaks the entire path into short, molecularly distinct segments. Segmentation des trajectoires axonales

19 Les signaux de guidage axonal: 4 modes daction Chimio-répulsion Chimio-attraction Répulsion de contact Attraction de contact Action à distance Action locale Agissant: - positivement - négativement Agissant: - à distance - par contact

20 NETRINESLITEPHRINESEMAPHORINE DCCUNC-5 ROBORECEPTEURS EPHNEUROPILINEPLEXINE Les signaux de guidage axonal: 4 familles principales

21 Interneurones Commissuraux (DCC+) Plaque du plancher Tube neural dorsal Les axones commissuraux sont attirés ventralement par un gradient de nétrine-1 Cellules COS7 exprimant Nétrine-1 Tube neural dorsal Plaque du plancher Guidage des axones commissuraux: effet chimioattractif de nétrine-1 in vitro Tube neural dorsal Plaque du plancher Moelle épinière

22 Nétrine-1 +/+ Nétrine-1 -/- Plaque du plancher Hypothèse: la plaque du plancher est la source dau moins un signal chimio-attractant supplémentaire Nétrine-1 Chez les souris déficientes pour Nétrine-1, une petite proportion daxones commissuraux parviennent à atteindre et traverser la ligne médiane ventrale Guidage des axones commissuraux: effet de nétrine-1 in vivo

23 Netrin-1 +/+ Plaque du plancher Nétrine-1 Le chimio-attractant doit être: exprimé par la plaque du plancher capable de diffuser pour former un gradient agissant à distance Gli2 -/- délétion génétique de la plaque du plancher Nétrine-1 Guidage des axones commissuraux: mise en évidence dun signal dérivé de la plaque du plancher Netrin-1 -/-, Gli2 -/-

24 Sonic hedgehog (Shh): Produit par la plaque du plancher Distribué en gradient dans le tube neural Agit comme morphogène pour spécifier différents types dinter- neurones ventraux et les neurones moteurs Guidage des axones commissuraux: un morphogène comme signal de guidage?

25 contrôle + cyclopamine Cellules COS7 / Plaque du plancher Moelle épinière Dorsal Ventral Shh exerce une activité chimioattractive sur les axones commissuraux La cyclopamine, un inhibiteur du récepteur de Shh, empêche des axones commissuraux de tourner vers une source de Shh (recombinante ou issue de la plaque du plancher) Guidage des axones commissuraux: un morphogène comme signal de guidage?

26 Un unique gradient moléculaire fonctionne à la fois comme morphogène et chimio-attractant Conclusion 2: La carte de connectivité neuronale se développe en utilisant un nombre limité de signaux de guidage et en «recyclant » des molécules impliquées dans dautres aspects du développement Morphogènes (Shh, BMP, Wnt) Neurotransmetteurs (GABA, endocannabinoïdes) Facteurs de croissance (FGF, Vegf) Molécules dadhérence cellulaire (NrCAM, DSCAM) Facteur de transcription (Engrailed)

27 The mechanism of intercellular transfer of homeoproteins involves (i) secretion and (ii) internalization. Secretion is unconventional, in the sense that it occurs despite the absence of signal peptides. Mechanisms were elucidated using engrailed-2 (En), and it was found that deletion of 11 amino acids (Δ1 sequence) in the homeodomain blocks secretion. This sequence is part of the nuclear export sequence (NES) and, in fact, En secretion first requires passage through the nucleus. Prior to secretion, En is associated with membrane fractions enriched in cholesterol and glycosphingolipids (rafts or caveolae-like vesicles). This process is regulated through phosphorylation of En by casein kinase II. Internalization of homeoproteins requires a sequence (16 amino acids), termed penetratin, in the third helix of the homeodomain. Des homeoprotéines comme signaux de guidage?

28 a–c, Live retinal growth cones following 5 min exposure to FITC- tagged proteins. Over 50% of growth cones showed internalized fluorescent puncta (green) following exposure to FITC–En-2 (a) or FITC–En SP (c), but not with FITC–EnSR (b). d, FITC–Otx2 is internalized. e, En-2 constructs used in the turning assays: En-2 is the full-length wild-type protein; EnSR has a mutation in the penetratin domain (amino acids WF replaced by SR); and En SP lacks the N-terminal part of the protein (where a putative eIF4E- binding site resides). HD, homeodomain. f, Mean turning angles of nasal growth cones in gradients of En-2, EnSR and En SP. Nasal axons turn towards En-2 but not EnSR or En SP. For Otx2 activity, see Supplementary Fig. 1d. For P values, see Fig. 1 legend, and comparisons are to En-2. Error bars indicate s.e.m a, b, Examples of temporal (red) and nasal (black) growth cones tested in turning assays with 10 g ml -1 En-2 in the pipette (300 pM at the growth cone). The pipette is positioned in the top right, and the En-2 gradient is represented in blue (a–c). c, Trajectory plots of temporal (red) and nasal (black) neurites in En-2 gradients. Each line represents a single growth cone trajectory; the origin represents the centre of the growth cone at 0 min, and positive (+ ) and negative (- ) turning angles are indicated. d, Cumulative distributions of turning angles of temporal (red) and nasal (black) growth cones in En-2 (bold) and control (light) gradients. e, Mean turning angles of growth cones in the experimental conditions shown in d, numbers on or beside the bars denote the number of growth cones tested. Significance was calculated using a Kolmogorov–Smirnov test, and indicated by asterisks (*P < 0.05; **P < 0.01; ***P < 0.001). Error bars indicate s.e.m

29 La plupart des signaux de guidage axonal ont une activité duale, attractive ou répulsive, en fonction du type neuronal sur lequel ils agissent Activité bi-fonctionnelle des signaux de guidage

30 Récepteurs de Nétrine-1: ° Nétrine-1 Turning assay DCC (Deleted in Colorectal Cancer) récepteur de haute affinité Neogénine récepteur de faible affinité UNC5 fonctionne en complexe avec DCC Attraction Répulsion Activité bi-fonctionnelle des signaux de guidage: rôle des récepteurs de surface

31 La composition du complexe récepteur spécifie la polarité de la réponse axonale à Nétrine-1 Attraction DCC Nétrine-1 Répulsion DCC + UNC5 Activité bi-fonctionnelle des signaux de guidage: rôle des récepteurs de surface UNC5 Répulsion DCC-UNC5 récepteur chimérique

32 Les signaux de guidage sont des molécules bifonctionnelles La polarité de la réponse des cônes de croissance dépend de la composition du complexe récepteur présent à la surface du cône de croissance Les domaines cytoplasmiques des récepteurs déterminent lactivation dune signalisation attractive ou répulsive Conclusion 3:

33 Modulation de lactivité des signaux de guidage: rôle des seconds messagers Neutralisation [GPMc] 0h1h Nétrine-1 attraction [APMc] La réponse attractive des axones commissuraux à nétrine-1 peut être inversée en agissant sur les nucléotides cycliques Les deux réponses mettent en jeu le récepteur classique de nétrine-1: DCC répulsion cAMP/cGMP répulsion neutralisation attraction

34 AMPc Nétrine-1 + laminine Nétrine-1 + peptide mimetique de la laminine Nétrine-1 Lamelle de verrelaminine AttractionRépulsion Neurones rétiniens Modulation de lactivité des signaux de guidage: la lamine diminue [AMPc]i et inverse leffet de nétrine-1

35 contrôle peptide mimétique de la laminine Tête du nerf optique (TNO) Surface vitrée Laminine Nétrine-1 Rétine TNO Modulation de lactivité des signaux de guidage: la lamine module la signalisation de nétrine-1 in vivo

36 Lexpression combinée de nétrine-1 et de la laminine à lentrée du nerf optique induit une diminution de [AMPc]i Ceci a pour effet de conduire les axones rétiniens hors de lœil, vers une région riche en nétrine-1 et pauvre en laminine Un changement dans la réponse à nétrine-1 contrôle le guidage des axones rétiniens vers le nerf optique Modulation de lactivité des signaux de guidage: la lamine diminue [AMPc]i et inverse leffet de nétrine-1 Tête du nerf optique (TNO) Surface vitrée Laminine Nétrine-1 Rétine

37 Netrin-1 Rétine: Les axones croissent dans une région riche en Nétrine-1 Nétrine-1 est attractive Tractus optique: Les axones évitent les domaines dexpression de Nétrine-1 Nétrine-1 un signal répulsif? Modulation de lactivité des signaux de guidage: effet dual de nétrine-1 dans la trajectoire visuelle

38 attractionneutralisation répulsion La réponse des axones rétiniens change graduellement au fur et à mesure de leur croissance neutralisation Nétrine-1

39 « jeune » axone « vieil » axone attraction répulsion jeune axone « vieilli » in vitro Nétrine-1 répulsion Les cônes de croissance ayant « vieilli » en culture (sans avoir fait lexpérience du trajet visuel) sont repoussés par nétrine-1 Modulation de lactivité des signaux de guidage: effet dual de nétrine-1 dans la trajectoire visuelle Des influences intrinsèques sont responsables de ce changement de réponse

40 Les taux intracellulaires dAMPc diminuent au cours du développement [AMPc] intracellulaire en fonction de lâge:

41 A2b G cAMP « jeunes » axones « vieux » axones A2B Récepteur Adénosine 2B: lie Nétrine-1 récepteur couplé à une protéine G stimule la production dAMPc La diminution de lAMPc est accompagnée dune diminution du récepteur adénosine A2B AMPc

42 « vieux » axones attraction Nétrine-1 répulsion Nétrine-1 + agoniste du récepteur A2B « jeunes » axones attraction Nétrine-1 répulsion + antagoniste du récepteur A2B Le récepteur A2B et lAMPc sont responsables du changement lié à lâge dans la réponse à Nétrine-1 [APMc]

43 Laminine répulsion attraction neutralisation répulsion Nétrine-1 [AMPc]i est régulée: par des signaux extrinsèques présents sur la trajectoire axonale de façon intrinsèque au cours du développement (vieillissement) de laxone La polarité de la réponse axonale est régulée par létat interne du cône de croissance (en particulier [AMPc]i et [GMPc]i) Conclusion 4:

44 Quitter la cible intermédiaire: régulation synchronisée des réponses attractives et répulsives controlSlit-/- ou Robo-/-

45 Quitter la cible intermédiaire: régulation synchronisée des réponses attractives et répulsives controlSlit-/- ou Robo-/- Slit Ligne médiane Ligne médiane Robo

46 Quitter la cible intermédiaire: régulation synchronisée des réponses attractives et répulsives chez la mouche

47 Quitter la cible intermédiaire: régulation synchronisée des réponses attractives et répulsives chez les vertébrés

48 Conclusion 5: La croissance dirigée de laxone le long de sa trajectoire nécessite une régulation spatiale et temporelle de la réponse aux signaux de guidage

49 Développement des commissures et pathologies commissures cérébrales: corps calleux commissure antérieure commissures spinales projections croisées: tractus cortico-spinal commissures du tronc cérébral

50 Les commissures cérébrales: pourquoi faire ? Sylvian fis. Asymétrie structurale et fonctionnelle des hémisphères cérébraux Hémisphère gauche: contrôle la partie droite du corps, langage, raisonnement logique et mathématique… Hémisphère droit: contrôle la partie gauche du corps, reconnaissance visages, art, musique, imagination…

51 AgCC: une pathologie du guidage axonal? 1/4000 naissances Complète ou partielle Difficultés dapprentissage Retard mental Epilepsie leftrightleftright Bandelettes de ProbstFaisceau sigmoïde Commissural agenesis L agénésie du corps calleux (AgCC) AgCC complète AgCC partielle CC normal Agénésie commissurale: absence congénitale dune ou plusieurs commissures cérébrales Isolée ou associée

52 CFEOM3: congenital fibrosis of the extraocular muscles type 3 Table 2 Classification of congenital fibrosis syndromes Type Inheritance Gene/locus CFEOM1 Autosomal dominant KIF21A/12p11–q12 CFEOM2 Autosomal recessive PHOX2A/11q13 CFEOM3 Autosomal dominant ?/16q24.2–24.3 Congenital fibrosis of the extraocular muscles (CFEOM) describes a group of rare congenital (present at birth) eye movement disorders that result from the dysfunction of all or part of the oculomotor nerve (cranial nerve III) and/or the muscles this cranial nerve innervates. Individuals affected with CFEOM are typically born with ophthalmoplegia (an inability to move the eyes in certain directions) and ptosis (droopy eyelids).

53 CFEOM3 Results from Heterozygous Mutations in TUBB3, a neuronal specific tubulin CFEOM3: congenital fibrosis of the extraocular muscles type 3

54 (A–G) Midline sagittal MRI showing the spectrum of corpus callosum (CC) dysgenesis; corresponding amino acid substitutions are noted to the left. R62Q (A) and most R262C (B) participants have normal CC development, whereas D417N subjects have hypoplasia of the posterior body (C, arrow). Subjects with A302T have diffuse CC hypoplasia (D). (G) Both R380C siblings have CC agenesis and brainstem (arrow) and mild vermian hypoplasia (asterisk). (H–N) Axial MRI from the same patient scans showing the spectrum of anterior commissure (AC) dysgenesis and overall loss of white matter compared to the normal R62Q scan (H, arrow indicates AC). (I–L) Subjects have hypoplastic AC. Anomalies commissurales associées au syndrome TUBB3 Intellectual and behavioral impairments generally correlated with the severity of CC dysgenesis. Individuals with A302T, E410K, R262H, and R380C had more severe CC dysgenesis and mild to moderate intellectual, social, and behavioral impairments. By contrast, those with R62Q, R262C, or D417N substitutions had absent or mild CC dysgenesis and most were developmentally normal

55 (A–D, n = 5) WT and TUBB3R262C/R262C (E–H, n = 5) E18.5 coronal sections immunostained with markers specific for cortical layers show that the cortex has developed properly. Organisation corticale normale chez les souris TUBB3 R26C/R26C

56 Défauts de guidage axonal chez les souris TUBB3 R26C/R26C Mild midline changes result from large Probst bundles (pb), comprised of stalled commissural axons adjacent to the midline. (I and K) Coronal sections from E18.5 WT (I, n = 4) and TUBB3R262C/R262C (K, n = 5) embryos show that the anterior commissure (red arrow) appears broken and fails to cross the midline, whereas the CC has crossed but is abnormally thick (red arrowhead) in the mutant. (J and L) E18.5 coronal sections from embryos immunostained with the axonal marker L1 show Probst bundles in a TUBB3R262C/R262C (L, arrowheads) mutant compared to WT (J). (M–P) Whole-mount neurofilament staining of E11.5–E12 WT (M and N, n = 13) and TUBB3R262C/R262C (O and P, n = 6) embryos. Mutant oculomotor (III) and trochlear (IV) nerves, as well the maxillary (Vm) and ophthalmic (Vo) divisions of the trigeminal nerve are stalled at E11.5 (O) compared to WT (M). At E12, the mutant oculomotor nerve follows an aberrant course adjacent to the trochlear nerve (P) compared to WT (N). CC = corpus callosum; e = eye; asterisk (*) = distal tip of oculomotor nerve. See also Figure S2.

57 Tischfield et al., Cell 140, 74–87, January 8, 2010 TUBB3 mutations alter microtubule dynamics and microtubule-kinesin interactions Syndrome TUBB3

58 Congenital mirror movement Congenital Mirror Movement (CMM) disorder causes people afflicted with this rare condition to involuntarily move both sides of the body when they intend to move only one. To sort out the adult mirror movement cause, a group of researchers sequenced the DNA of two families, one French Canadian and one Iranian, who seemed to have congenital mirror movement issues. They looked for genetic similarities between family members with mirror movements, and compared their DNA to other controls of the same ethnicity. Researchers noticed that the family members who had mirror movements shared a common haplotype on one region of chromosome 18, 18q21.2. The affected area spanned 2.5 million base pairs and contains three genes, one of which is the DCC gene.

59 Mutations dans le gène DCC chez des patients CMM

60 Circuits nerveux impliqués dans la coordination des mouvements bi-manuels asymétriques In CMM, 2 nonexclusive mechanisms have been proposed: Deficient transcallosal connections Abnormal persistence of an ipsilateral CST

61 DCC kanga (un allèle mutant spontané de Dcc): un modèle de CMM Ipsilateral fibers contralateral fibers

62 rare congenital disorder with autosomal recessive inheritance clinical features: absence of conjugate horizontal eye movements (a) reduced horizontal convergence (b) preservation of vertical gaze and convergence (c, d) scoliosis developing in childhood and adolescence (e) HGPPS: Horizontal Gaze Palsy with Progressive Scoliosis

63 Orthogonal directions are seen as the following colors: blue, superior–inferior; green, anterior–posterior; red, medial– lateral. Head on view demonstrating no crossing over of major fibers at the level of the pons in a patient with HGPPS (A) seen enlarged in (B) with normal decussation in the control subject (C and D). Normal interhemispheric connections in corpus callosum (A and C). Absence de décussation dans le tronc cérébral (mais CC normal)

64 J C Jen et al. Science 2004;304: ROBO3 Mutations dans le gène ROBO3

65 Schematic representation of the oculomotor system involved in lateral eye movement. (A) In controls, lateral eye movements are controlled by two pairs of cranial motor nuclei, the abducens (VI, green) and the oculomotor (III, red), projecting ipsilaterally to the lateral rectus muscle (LR) and medial rectus muscle (MR) respectively. Conjugate eye movement involves a commissural connection (arrow) between VI nucleus interneurons (black) and nucleus III. (B) In functional magnetic resonance imaging studies of HGPPS patients, nucleus VI is hypoplastic, whereas cranial nerves III and VI are present bilaterally, suggesting that this palsy may result from defects in commissural systems. Circuits dinitiation des mouvements oculaires horizontaux HGPPS control

66 (A to I) show coronal hindbrain sections at the level of the abducens nucleus, visualized by Hb9 immunostaining (in A, D, E, F, and H). (A, B, and C) illustrate the projection of abducens axons (arrowheads) across the midline (dashed line) in Robo3 +/ E13 embryos. Some GFP+ axons originate from the abducens nucleus (VI) and are immunoreactive for Robo3 (B and C). (D) The internuclear commissure (arrowhead) is also observed in P0 controls, following DiI injection at the level of the oculomotor nucleus III. (E) This commissure is almost completely absent in P0 Krox20::cre;Robo3 lox/lox mice (arrowhead). (VIIn): Genu of facial nerve. (F to I) At E15, many neurofilament+ axons cross the midline at the VI level (arrowheads) in control embryo (F and G), whereas they are rare in Krox20::cre;Robo3 lox/lox embryo (H and I). Scale bars represent 100 µm, except in (G and I), where they indicate 50 µm. Réduction des commissures internucléaires chez les mutants Krox20::cre;Robo3 lox/lox

67 (A) During optokinetic stimulation horizontal gains are reduced most prominently at the lower frequencies in Krox20::cre;Robo3lox/lox mice (p = ANOVA; n = 6 versus n = 4 for controls; see Table S1). (B) At higher frequencies, the VOR is severely impaired (p = versus control mice curve; ANOVA for repeated measurements; Table S1), confirming the importance of the commissural connections in large-amplitude eye movements. (C) When horizontal visual and vestibular inputs are combined in the VVOR (visual vestibulo-ocular reflex), it results in lower gains over the entire range of frequencies tested (p = versus control mice curve; ANOVA for repeated measurements). (D) OKR deficits are strongly correlated to the amplitude of stimulation. (E–G) In marked contrast, in the vertical plane, no significant differences were observed in OKR (E), VOR (F), or VVOR (G), supporting the concept that primarily horizontal eye movements require the presence of commissural connections (see Table S1 for all statistics). Error bars indicate standard error of the mean. Results were obtained from four control and six Krox20::cre;Robo3lox/lox mice. Renier et al., PLoS Biol 8(3), Mars 2010 Les réflexes oculaires dans le plan horizontal sont affectés chez les mutants Krox20::cre;Robo3 lox/lox The optokinetic reflex (OKR) allows the eye to follow objects in motion when the head remains stationary.eye The vestibulo-ocular reflex (VOR) is a reflex eye movement that stabilizes images on the retina during head movement by producing an eye movement in the direction opposite to head movement, thus preserving the image on the center of the visual field.reflexeye movementstabilizes imagesretina Gain= (eye velocity)/(stimulus velocity)

68 Adapted from Engle (2010) Cold Spring Harb Perspect Biol GENETIC DISORDERS OF CRANIAL NERVE GUIDANCE Kallmann syndrome CST, CN I Albinism CN II Congenital fibrosis of the extraocullar muscle CN II, III, VI Duane retraction syndrome CN II, III, VI Pontine tegmental cap dysplasia CPT, CN VII, CN VIII Kallmann syndrome CST, CN I Albinism CN II Congenital fibrosis of the extraocullar muscle CN II, III, VI Duane retraction syndrome CN II, III, VI Pontine tegmental cap dysplasia CPT, CN VII, CN VIII GENETIC DISORDERS OF MIDLINE CROSSING Corpus callosum dysgenesis CC L1 syndrome CC, CST Joubert syndrome and related disorders (JSRD) CC, SCP, SCP-D, CST, CPT Horizontal Gaze Palsy with Progressive Scoliosis (HGPPS) SCP, SCP-D, MCP, CST, CPT, ICP Congenital Mirror Movement disorders (CMM) CC, CST Corpus callosum dysgenesis CC L1 syndrome CC, CST Joubert syndrome and related disorders (JSRD) CC, SCP, SCP-D, CST, CPT Horizontal Gaze Palsy with Progressive Scoliosis (HGPPS) SCP, SCP-D, MCP, CST, CPT, ICP Congenital Mirror Movement disorders (CMM) CC, CST Axon Guidance and Genetic Disorders


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