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Cours 4 Notions de cellules souches dans lintestin récapitulatif.

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2 Cours 4 Notions de cellules souches dans lintestin récapitulatif

3 Pourquoi des cellules souches?

4 Cellules souches intestinales Cellules prolifératrices capables de maintenir leur pool constant (auto- renouvellement) Cellules permettant la production de cellules filles capables de générer tous les types de cellules intestinales matures (cellules multipotentes) Après lésion, cellules capables daltérer leur auto-renouvellement de façon permettre leur expansion (capacité clonogénique)

5 Les cellules souches sont localisées dans les cryptes

6 Combien de cellules souches par crypte? Environ 250 cellules dans les cryptes Sans doute entre 4 et 6 cellules souches par crypte Chez la souris: 7.5x10 5 cryptes soit 4x10 6 cellules souches Une cellule fille issue dun cellule souche se divise environ 6 fois (amplification). Pour chaque division dune cellule souche 64 cellules sont produites, soit 300 cellules produites par jour et par crypte.

7 Une cellule souche, combien de divisions… Chez la souris de laboratoire, le cycle cellulaire dune cellule souche serait de 24 heures…. Donc environ 1000 divisions sur 3 ans Chez lhomme une cellule souche se diviserait 5000 fois

8 Division symétrique ou asymétrique? Homéostasie: asymétrique

9 Division symétrique ou asymétrique? Lésions de lintestin: (irradiation, agent nocif,…) division symétrique des cellules souches afin de reconstituer le pool de cellules souches

10 Division symétrique ou asymétrique? Lésions de lintestin: divisions symétriques blessure dédifferenciation migration prolifération différenciation

11 Ségrégation des brins de lADN au cours de la division Brin matrice Nouveau brin Cellule soucheCellule de transit Intérêt?

12 Dans quelle partie des cryptes sont les cellules souches Cellules souches???

13 Localisation des cellules souches Dans la région 1-4 des cryptes? 1974: présence de « crypt-base collumnar cells » (CBC). cellules intercalées entre les cellules de Paneth à la base des cryptes, et capables de proliférer. Durée du cycle cellulaire: 24h Ces cellules auraient une activité de cellules souches

14 Localisation des cellules souches Toutes les cellules en position +4 ne sont pas des cellules souches

15 Deux hypothèses

16 Les cellules souches sont dans des niches Comment lenvironnement va contrôler ces niches? – Matrice extracellulaire, facteurs de croissance, cellules stromales…) – La voie Wnt serait impliquée: régulation de la prolifération, contrôle de la migration, différenciation des cellules de Paneth… – Il existe un gradient inverse de lactivité Wnt le long de laxe crypte- villosité… Activité Wnt

17 Donc… Les cellules souches ne sont pas encore véritablement caractérisées dun point de vue fonctionnel dans lintestin (mi-2007). Pas ce cellules souches identifiées dans le colon. Depuis (2008) un marqueur de cellule souche intestinale : LGR5

18 Lgr5 Récepteur orphelin, à 7 domaines transmembranaires, couplé aux protéines G. détecté dans le foie, médullosurrénale, Domaine extracellulaire de taille importante, riche en leucines. Détecté les cancers coloréctaux et les carcinomes ovariens ainsi que dans les hépato carcinomes. Souris déficientes en LGR5: 100% de mortalité à la naissance.

19 conclusions LGR5 semble être un marqueur de cellules souches intestinales Idem pour le colon Il est exprimé par les cellules CBC localisées entre les cellules de Paneth en position 1-4. Ces cellules se divisent rapidement (24h) et son capables dautorenouvellement. Ces cellules sont différentes des LRC elles permettent la production de cellules filles capables de générer tous les types de cellules intestinales matures (cellules multipotentes) Spécifique des cellules intestinales? Sans doute que non (estomac, glandes mammaires,…) Activité clonogénique??Pharmacologie du récepteur?

20 La différenciation intestinale

21 4 types de cellules épithéliales de morphologies différentes Cellules absorbantes (entérocytes) marqueurs: DPP IV, APN, SI… Cellules sécrétrices entéroendocrines (chromogranine) Paneth (lysosyme,…) gobelet (coloration bleu alcian)

22 Devenir d'une cellule souche Auto-renouvellement Cellule souche Spécification ( absorption ou secretion?) Tris (rester dans les cryptes ou migrer?) Différenciation MORT LGR5+ transit

23 Différenciation et microenvironnement Matrice extracellulaire

24 Spécification implication de math-1 et de hes1 Cellules absorbantes entérocytes Cellules secretrices Notch + Math-1-Math-1

25 LE TRI Rester dans les cryptes (cellules de Paneth) Migrer EphB + Wnt FZ5 +

26 Différenciation des entérocytes rôle des cki 1/ accumulation de P21: inhibition de la prolifération (rôle de la E-cadherine ?) 2/ expression de p27: induction de la différenciation Notch enterocyte

27 Différenciation des entérocytes rôle des isoformes de laminine Ln 5 et 10 Ln 1 (induction de la différenciation) Via linduction de genes homeotiques Cdx-2

28 Différenciation des cellules sécrétrices cellules enteroendocrines ngn3 Notch

29 Différenciation des cellules secretrices cellules de Paneth Hes1 a un effet inhibiteur sur la différenciation des cellules de Paneth

30 Tri des cellules de Paneth Fz5 activerait la voie wnt, qui activerait lexpression de eph B qui permet le positionnement des cellules de Paneth dans les cryptes. Fz5 ephB Positionnement dans les cryptes Fz6: rôle dans le tris des autres cellules???

31 Et dans les autres tissus? La situation est aussi complexe que dans lintestin. Différentes séquences (spécification, tris parfois, différenciation,…) La différenciation est aussi multifactorielle Certaines voies vue sur lintestin sont aussi présentes dans les autres tissus. ex: la laminine induit la différenciation des cellules mammaires (activation de STAT-4) Notch module la différenciation dautres tissus…

32 Et dans les autres tissus?

33 Licence De Biologie cellulaire Bonne Chance!!!!!!!!!!!!


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