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La cellule cancéreuse et son microenvironnement Dr Guedj Nathalie, MCU-PH Hôpital beaujon.

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1 La cellule cancéreuse et son microenvironnement Dr Guedj Nathalie, MCU-PH Hôpital beaujon

2 Généralités : cancer Du au dérèglement de la division de quelques unes des milliards de cellules qui constituent les êtres pluricellulaires Shématiquement on distingue 3 étapes dans la genèse du cancer : – Initiation : correspond à une lésion rapide et irréversible du DNA après exposition à un carcinogène – Promotion : correspond à une exposition prolongée, répétée ou continue, à une substance qui entretient et stabilise la lésion initiée – Progression : correspond à lacquisition des propriétés de multiplication non contrôlée, lacquisition de lindépendance, la perte de la différenciation, linvasion locale et métastatique les deux premières sont connues uniquement par les modèles expérimentaux et létude de lépidémiologie des tumeurs humaines

3 Propriétes des cellules cancéreuses Invasion du tissu adjacent Extension locale Métastases à distance

4 -Cellules cancéreuses -Tissu de soutien

5 Tissu de soutien Matrice extra-cellulaire : – Glycoprotéines – Cytokines Facteurs de croissance Fibroblastes et myofibroblastes Cellules endothéliales

6

7 Plusieurs modes dinvasion : « Classifying collective cancer cell invasion » Variabilité morphologique des tumeurs Le comportement des cellules cancéreuses – Suggèrent : Les cellules tumorales peuvent employer différents modes dinvasion cellulaires et moléculaires Friedl and al, Nature Cell Biology, 2012

8 Catégories de linvasion collective Migration « single-cell » : capacité de la cellule à migrer et à interragir avec la MEC (modification du cytosquelette+++) « Multicellular streaming » : rapidité de migration par lintermédiaire de chemokine ou facteurs de croissance (EGF). Le cytosquelette de chaque cellule agit indépendamment et réalise une force de traction sur la matrice avec adhésion intercellulaire transitoire Migration et invasion cellulaire collective : maintien de la cohésion cellulaire lors de la migration. Rôle du cytosquelette (protrusion, et contractilité) des cellules, ensemble. Importance des molécules dadhésion cellulaire++

9

10 Autres types de migration multicellulaire : – Processus expansif Passif Changement de positionnement des cellules : prolifération cellulaire et re-positionnement des cellules filles Expansion du front dinvasion

11 Transition épithélio- mésenchymateuse : TEM

12 TEM : Généralités Processus physiologique au cours de lembryogenèse ou de la cicatrisation tissulaire Migration des cellules Réversible Sabbah et al, Drug Resistance updates,2008

13 TEM : cancérogenèse Réactivation de la TEM dans les processus métastatiques (acquisition de propriétés invasives et migratoires) Thierry JP et al, Nature Review,2006

14 TEM : inducteurs multiples

15 Biomarqueurs de la TEM et Cancers humains Induction du phénomène de TEM est responsable des chimiorésistances (Ghoul et al, Cancer Research, 2009)

16 Avancées thérapeutiques

17 Pourquoi vouloir étudier la TEM dans les CCs intrahépatiques ?

18 Généralités : CCs intrahépatiques (IH) 2 ème cancer primitif du foie (10 à 15%) Tumeurs malignes développées au dépend de la cellule épithéliale biliaire – CCs intrahépatiques se divisent en : Cc périphérique Cc hilaire

19 TEM et CCIH : arguments cliniques Tumeurs à caractère hautement invasif et métastatique Survie< 5% à 5 ans – Diagnostic tardif (métastatique) – Faible chimiosensibilité

20 TEM et CCIH : arguments morphologiques CCs périphériques : – Nodules satellites – stroma tumoral très abondant – Emboles tumoraux endovasculaires CCs hilaires – Cellules tumorales indépendantes – Engainements périnerveux – Lymphophiles+++

21 TEM et CCIH : arguments phénotypiques

22 Analyse du phénotype de 52 CCs hilaires, 59 CCs periphériques, 12 HCCs, 11 CCs VBEH et 6 CHC 11 Tissue MicroArray (40 marqueurs étudiés) 3 paires de CCs sur Protein Array (>100 AC étudiés)

23 p = 0.02 Surexpression du VEGF A dans les CCIH CC périphérique

24 Acquisition dun phénotype mésenchymateux CCs périphériques CK8 et vimentine CK 8 vimentine

25 Molecular markers expression in percentage (mean ± DS) Presence of vascular invasion (n=42) Absence of vascular invasion (n=13) p CK863 ± 3780 ± Presence of lymph node metastasis (n=15) Absence of lymph node metastasis (n=31) CK1986 ± 2898 ± 12<0.001 Ep-Cam4 ± 723 ±

26 Expression « de Novo » de la Filamine A sur Tissue MicroArray et Protein Array p<0.001

27 Filamine A : facteur pronostique Survie actuarielle des patients opérés pour un CC périphérique (n=57)

28 Filamine A : protéine du cytosquelette qui se fixe à filaments dactine et qui participent aux modifications de conformation de la cellule

29 Puces à anticorps et identification de la filamine A Filamine A : – Protéine déchafaudage – Protéine liant les filaments non musculaire lisse dactine – Rôle dans la régulation dynamique de la morphologie et de la motilité cellulaire – Implication dans la dissémination métastatique de cellules tumorales malignes (régulation de récepteurs de facteur de croissance) Zhou et al, Trends in Cell Biology, 2010 Filamine A

30 Rôle de la Filamine A dans la carcinogenèse biliaire Expression de « novo » de la Filamine A dans les CC-IH Facteur pronostique Filamine A participe à lagressivité et à la progression tumorale des CC-IH Perspectives de recherche: – Mécanismes? – Rôle du VEGF?

31 2 ème etape : etude sur un modèle cellulaire de CC humains du rôle de VEGF A et Filamine A VEGF A ? Filamine A? Phénotype épithélial Phénotype mésenchymateux

32 Etude du rôle de la filamine A dans une lignée cellulaire de CC Valider lhypothèse que la filamine A participe à la progression tumorale MzChA1 (phénotype épithélial) Moduler lexpression de la filamine A par si RNA – Etudier les effets sur la dispersion des cellules, lexpression des molécules des jonctions cellulaires, migration et invasion des cellules MzCha1 MzCha2SKCha1

33 Caractérisation 3 lignées dun point de vue morphologique et phénotypique Morphologique – Microscopie optique : aspect des cellules, polarité des cellules, espace intercellulaire, Phénotypique – Immunofluorescence : localisation E-cadhérine, B-caténine, ZO-1 E-cadh B-cat Yang et al, Cancer Res 2006

34 Etude de la régulation de la filamine A par le VEGF MzChA1 Etudier la régulation de lexpression des transcrits et protéique de la filamine A sous leffet du VEGF Etudier la régulation de la voie de signalisation du VEGF et de son récepteur dans les cellules invalidées pour la filamine A


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