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Linnovation thérapeutique en Oncologie Fabien Calvo - CIC et Inserm E 334 - Hôpital Saint-Louis - Paris.

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1 Linnovation thérapeutique en Oncologie Fabien Calvo - CIC et Inserm E Hôpital Saint-Louis - Paris

2 Nitrogen mustard Mercaptopurine Methotrexate Busulfan Cyclophosphamide Chlorambucil 5Fluoruracil Vinblastin-Vincristin Actinomycin D L-PAM AraC MOPP Bleomycin Doxorubicin DTIC-CCNU Cis Platin VP16 Mitoxantrone Taxol-Taxotere Oxaliplatin- Herceptin-Rituximab Glivec First complete remissions in hematological malignancies Relapses and resistance to chemotherapy Drug combinations Multi- drug- resistance (MDR) Oncogenes- growth factors and receptors Monoclonal antibodies P glycoprotein and drug efflux Antioncogenes Cell cycle and signalling Genetics of familial tumors Molecular targetting

3 Progression in drug approval - ONCOLOGY- Data from NCI

4

5 Strategies to improve old treatments Pt NH 3 Cl ClNH 3 O O O O Pt NH 3 NH 3 CISPLATINE CARBOPLATINE Oxalato 1,2-trans-L- diaminocyclohexane platinium (OXALIPLATINE ) NH 2 NH 2 Pt OO O O

6 Apoptosis p53 Absence of trophic signals Specific signals from other cells DNA Damage Trophic signals Proliferation Apoptosis Differentiation Cell and tissue homeostasis Growth arrest repair cycling

7 Mutations Amplifications Translocations Deletions Migration Metastasis neo- vascularization Proliferation p53 ? DNA Damage Apoptosis Differentiation Tumor Promotion and Progression

8 From Hanahan and Weinberg – Cell 2000 Complexité croissante: les tumeurs solides Invasion tissulaire et métastase Potentiel réplicatif illimité Angiogenèse active Insensibilité aux régulateurs négatifs

9 Cibles moléculaires: trois pathologies modèles - trois cibles Complexité croissante : Leucémie myéloide chronique: bcr-abl: «cible moléculaire unique» Cancer du sein : HER2 Cancer bronchique : EGFR Pas de « cible moléculaire » unique évidente

10 LMC: Imatinib mesylate (Glivec) LMC Phase chronique: 88% RH- 88% RHC LMC Phase accélérée: 63% RH- 28% RHC LMC Phase blastique: 26% RH- 4% RHC LAL-B chromosome Philadelphie: <5% RHC Inhibiteur « spécifique » de la kinase bcr-abl (molecular driver) Phase 2

11 Imatinib mesylate O Brien et al NEJM, 2003

12 LMC et résistance au Glivec Les mutations de abl ( site de liaison au glivec ou site catalytique) préexistent au traitement (C. Preudhomme, Sem Hematol, 2003) Amplification de bcr-abl (18%) Liaison à alpha-1 Glycoprotéine Acide (J. Larghero et al. Biochem. Pharmacol. 2003)

13 Leucémies aigues et chroniques à chromosome Philadelphie Deininger M, Nat Genetics, 2004

14 From Lehninger, 2000 G1 G2 S M Cdk4 D Cdk6 D Cdk2 E Cdk1 B A Cdk2 A E2F Antibodies-antisense- ribozymes to GF or GFRc VEGF/ Her2-EGFR-VEGFR Inhibitors of tyrosine kinase EGFR-VEGFR-PDGFR... Ras inhibitors: FTI kinase inhibitors of transduction intermediates Cyclin-CDK inhibitors TK or STK inhibitors of transduction: Glivec RB

15 Lhypoxie Lactivation de récepteurs de facteurs de croissance (TyrK) Lactivation doncogènes (B-raf) Activation de facteurs de transcription HIF1 et 2 - et VEGF, TGFa, PDGF PTHrP VHL exerce aussi son activité en stabilisant les ARNm des gènes cibles

16 Activation de la secrétion des VEGF VEGF121 et 165 solubles VEGF 189 et 206 non Solubles Activation de protéases matricielles (MMPs et TIMPS) Prolifération endothéliale Migration endothéliale Facteurs proangiogéniques: EGFs, FGFs, HGF, PDGF-BB VEGF Proteases matricielles (MMP) Inducteurs de MMP (EMMPRIN) uPA Oncogenes (ras, src, raf) IL1, -6, -8, Endotheline EPO, Thrombopoietine Proconvertases Facteurs antiangiogéniques: TIMP1 & 2 PAI-1 IL10, IL12 Angiopoietin, Endostatin, Interferon, PF4 Thrombospondine

17 R é sultats La quantité de transcrits VEGF121 dans les LAM est supérieure à celle des contrôles (25.9 vs 1.9 copies de VEGF121/ 1000 copies de b2m ; p<0.001) Il ny a pas de relation entre le transcrit du VEGF121 et lage (p = 0.90), le sexe (p = 0.08), le chiffre de GB (p = 0.96), le caryotype (p=0.29), la dose intensité dAraC (p=0.29)

18 Disease free survival (rate) Time (months) Overall survival (rate) Time (months) P< 0,0008 P< 0,0006

19 Avastin: Etude de phase 3 dans les cancers colorectaux (control: FU-FOL-IRI) Hurwitz et al, NEJM, 2004

20 Avastin: Etude de phase 2 randomisée dans les cancers du rein Yang JC et al. NEJM, 2003

21 Tumor cells EMMPRIN MMPs EMMPRIN soluble Paracrine interactions of tumor – stromal cells MMPs Tang et al. Mol Cancer Res, 2004

22 In vivo : NS2T2A1-AS cells in nude mice a : NS2T2A1V, b : NS2T2A1 – EGFR-AS Ménashi-Serova et al, 2003

23 ERBB2 et cancers du sein

24 Dimérisation des récepteurs HER

25 Cancers du sein- ERBB2 et trastuzumab (Hu-Mab) Actif si ERBB2 est amplifié ou surexprimé (FISH-RT- PCR-IHC) Hu-Mab seul: 11% RC+RP; with CDDP: 24%RR 1ère ligne: 26% effets toxiques : fievre, frissons, douleurs Avec DOX+CPM ou taxol: RR: 56%, benefice sur la survie Potentialise la toxicité cardiaque deDOX

26 Synergie des anticorps monoclonaux anti ERBB2 (trastuzumab et pertuzumab Inhibition de la prolifération Induction de lapoptose Augmentation de la disruption des dimères de HER2 Nahta et al. Cancer Res 2004

27 Pegram et al JNCI 2004

28 Pegram et al JNCI 2004 Association Chimiothérapie – trastuzumab chez les patients ERBB2+

29 Inhibiteurs de kinases de EGFR

30 Famille des inhibiteurs de tyrosine kinase de EGFR AgentEGFR IC 50 (µM)HER2 IC 50 (µM)Irreversible EGFR-specific and reversible Gifitinib No Erlonitib No PKI NRNo EGFR-specific and irreversible EKI Yes PAN-HER reversible GW No PAN-HER irreversible CI Yes

31 Gefitinib et cancers bronchiques inhibe spécifiquement la kinase de lEGFR (40-80% surexpression dans les NSCLC) 10 à 19 % de réponse dans des essais de phase 2 Deux essais de phase 3 : absence de bénéfice thérapeutique Des mutations au voisinage du site catalytique de la kinase sont associées aux réponses thérapeutiques Les patients sont non fumeurs, avec un adénocarcinome (J. Paez et al. Science 2004 et TJ Lynch et al. NEJM 2004)

32 Les mutants de EGFR ont une augmentation de la réponse kinase à lEGF Les mutants de EGFR ont une plus grande sensibilité aux effets de gefitinib Lynch TJ et al. NEJM 2004

33 Menashi et al. Cancer Res 2003 Enhanced Matrix Metalloprotease Inducer

34 FAD Procaspase 8 Caspase 8 Bid Truncated Bid Procaspase 3 Caspase 3 Apopototic substrates Apoptosome Procaspase 9 IAPs Smac/DIABLO AIF Cytochrome c Apaf 1 CD95L Bcl-X L Bcl-2 Bax p53 C-FLIP DNA damage CD95

35 Mitochondria membrane permeability Bim Apoptotic stimulus Bad Bid Noxa Bmf Bak Bax Cytochrome c Smac/DIABLO HtrA2/Omi AIF Endonuclease G Bcl-2 Bcl-2 is altered in Cancers (Lymphoma, AML, Prostate, breast, colonCa)


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