La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

CELLULES SOUCHES LEUCEMIQUES Professeur A.TURHAN SERVICE dHEMATOLOGIE ET dONCOLOGIE BIOLOGIQUES CHU DE POITIERS CHU DE POITIERS INSERM U935, UNIVERSITÉ

Présentations similaires


Présentation au sujet: "CELLULES SOUCHES LEUCEMIQUES Professeur A.TURHAN SERVICE dHEMATOLOGIE ET dONCOLOGIE BIOLOGIQUES CHU DE POITIERS CHU DE POITIERS INSERM U935, UNIVERSITÉ"— Transcription de la présentation:

1 CELLULES SOUCHES LEUCEMIQUES Professeur A.TURHAN SERVICE dHEMATOLOGIE ET dONCOLOGIE BIOLOGIQUES CHU DE POITIERS CHU DE POITIERS INSERM U935, UNIVERSITÉ DE POITIERS

2 OVOCYTE SPERMATOZOIDE Fécondation UNE HISTOIRE DES CELLULES SOUCHES SOUCHES 2 cellules 4 cellules Masse interne Début de la Spécialisation MuscleFoie Moelle osseuse Cerveau.. (4-6 semaines)

3 QUE FAIT UNE CELLULE SOUCHE ? CS ELLE DONNE NAISSANCE A DES CELLULES IDENTIQUES A ELLE-MEME (Autorenouvellement) ELLE DE DIFFERENCIE POUR ASSURER LA PRODUCTION DES CELLULES FONCTIONNELLES DANS UN ORGANE

4 CELLULES SOUCHES ADULTES SPECIFIQUES DES TISSUS PRODUCTION DU SANG (MOELLE OSSEUSE) Cerveau: CS NEURALES MUSCLE FOIE

5 AutorenouvellementDifférenciation Cellule souches hématopoietiques: Spécificités Progéniteurs Cellules matures OU QUIESCENCE « Dormance » ( x Années) G0G0G0G0 MIGRATION (Homing vs Mobilization)

6 NICHES HÉMATOPOÏÉTIQUES INTRAMÉDULLAIRES Ang1 / Tie2 OPN / Integrines Spindle N Cadherin+ CD45- Osteoblast Osteoblast HSC HSC Mobilization / Homing Prolifération / Différenciation Niche Ostéoblastique Niche vasculaire HSC TPO / Mpl HSC O2 CS Quiescentes Quiescentes SDF1 / CXCR4

7 CELLULES SOUCHES DE LA MOELLE OSSEUSE: FABRICATION DES CELLULES DU SANG (HEMATOPOIESE) Cellules souches Globulesrouges Plaquettes Globules blancs blancs

8 CELLULES SOUCHES DE LA MOELLE OSSEUSE: FABRICATION DES CELLULES DU SANG

9 CELLULES SOUCHES HEMATOPOIETIQUES :QUELQUES CHIFFRES Nombre de Globules Rouges produits chez ladulte (70kg) 210 Milliards de cellules /jour Poids moyen adulte: 70 kg adulte: 70 kg ~ 8 Milliards de cellules / heure 140 gr / jour Nombre de cellules / 70 kg: ~10 14

10 CELLULES SOUCHES DE LA MOELLE OSSEUSE: Equilibre Production-Destruction Production Destruction Fonctionnementnormal FonctionnementInsuffisant Ex: Anémies FonctionnementAugmenté Ex: Polyglobulies Maladies de la moelle osseuse

11 COMMENT SAIT-ON QUE LES CSH EXISTENT ? Les cellules « spécialisées ont une durée de vie limitée GB: 24 hrs Plaquettes : 6-7 Jours Globules rouges: 120 jours. Un Renouvellement constant est nécessaire > ans SOUCHE CELLULES DIFF.

12 COMMENT RECONNAÎT-ON UNE CELLULE SOUCHE DE MOELLE OSSEUSE ? Globulesrouges Plaquettes Globules blancs blancs C. SOUCHE NON-IDENTIFIABLE PAR TECHNIQUES MICROSCOPIQUES ASPECT MORPHOLOGIQUE CONNU

13 COMMENT RECONNAÎT-ON UNE CELLULE SOUCHE DE MOELLE OSSEUSE EN LABSENCE DE METHODES DIRECTES Methode 1: Culture 2-5 semaines CS deviennent reconnaissables Par différenciation Methode 2: Injection de Cellules aux souris immunodéficientes

14 QUEST-CE QUUNE LEUCEMIE ? PROLIFERATION NON CONTROLEE DUNE SEULE CELLULE SOUCHE (ORIGINE CLONALE)

15 PLUSIEURS TYPES DE LEUCEMIES LEUCEMIES LYMPHOIDES LEUCEMIES MYELOIDES

16 LEUCEMIES « AIGUES » LEUCEMIES « CHRONIQUES » Prolifération avec Arrêt de la Différenciation: Diminution du nombre des cellules normales: Plaquettes (hémorragies) Leucocytes (infections) Globules Rouges (Anemie) Prolifération sans blocage de la Différenciation Augmentation des GB, plaquettes Debut brutal Debut progressif

17 LEUCEMIE AIGUES: PROLIFERATION CLONALE DUNE CELLULE SOUCHE AVEC ARRET DE DIFFERENCIATION Stem CellulesDifférenciées (GB, GR, Plaquettes ) CS LEUCEMIQUE Leucemie Aigue: Arret de la différenciation Les cellules différenciées ne sont plus Fabriquées: Saignements, infection CS NORMALE Progéniteurs « Blastes »

18 LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE: DIFFERENCIATION NON PERTURBEE Ph1+ Ph1+Progenitors Crise Blastique Phase Chronique DIFFERENCIATION ARRET DE LA DIFFERENCIATION Ph1 LEUCEMIE AIGUE Ph Accéleration ONCOGENE BCR-ABL

19 CS «LEUCEMIQUE » PORTEUSE DE LA MUTATION QUELLE EST LA CAUSE DES LEUCEMIES ? Apparition dune Anomalie génétique (mutation/changement De localisation dun chromosome) Acquise 80% des cas Moelle « envahie » Temps

20 BASES GENETIQUES DES LEUCEMIES 22q- 22q-Ph1 BCR-ABLTK+++ LAM, LALLMC Speck and Gilliland, Nat Rev Cancer

21 MÉCANISMES GÉNÉRAUX CONDUISANT À LA TRANSFORMATION LEUCÉMIQUE Augmentation de lauto-renouvellement Augmentation de la survie cellulaire Augmentation de la prolifération Inhibition de la différenciation CIBLES THERAPEUTIQUES POTENTIELLES

22 CELLULES SOUCHES LEUCEMIQUES: PERSISTANCE DUNE HIERARCHIE CSL: Cellules Souches Initiatrices De Leucémies Prolifération et Différenciation limitée Progéniteurs Leucémiques Autorenouvelllement « réservoir » « réservoir » Peu ou pas de prolifération Blocage de la différenciation CD34-

23 COMMENT RECONNAÎT-ON UNE CELLULE SOUCHE LEUCEMIQUE ? Injection des Cellules purifiées De patients Aux souris Immunodéficientes (pas de rejet) Greffe de cellules Humaines Analyse des marqueurs leucémiques Si prise de greffe: Autorenouvellement « Leukemia Stem cell « « Leukemia Stem cell « SCID-LC IC Greffe secondaires À dautres souris

24 ORIGINE DE LA LEUCEMOGENESE: NOUVEAUX CONCEPTS CELLULE SOUCHE INITIANT LA LEUCEMIE EST PRIMITIVE CELLULE SOUCHE INITIANT LA LEUCEMIE EST DIFFERENCIEE: Acquisition des caracteristiques « souche » par « plasticité » LA PLUPART DES L. AIGUES AIGUE LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE CERTAINES L. AIGUES PHASE BLASTIQUE DE LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE

25 CSL ? CSL ACQUISITION DES CARACTERISTIQUES « SOUCHES » PAR DES CELLULES DEJA DIFFERENCIEES EvenementGénétique Progéniteurs ProgéniteurDifférencié Implications thérapeutiques potentielles différentes ?

26 COMMENT TRAITE-T-ON LES LEUCEMIES ? LEUCEMIES AIGUES LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE Chimiotherapies (Induction Et traitement entretien) Greffe de cellules Souches allogéniques (en fonction des facteurs de gravité) Agents de différenciation THERAPIES « CIBLEES » Visant seulement les cellules Leucémiques« Inhibiteurs » GLIVEC(IMATINIB)

27 LEUCÉMIE MYÉLOÏDE CHRONIQUE: DE LA « LEUCOCYTHEMIA » AUX MUTATIONS 1845 Description Initiale Bennett, Virchow 1960 Chromosome Ph Nowell & Hungerford 1974 t (9;22) J. Rowley 1996 Imatinib (IM) IRIS Mutations BCR-ABL Resistance IM Nouveaux ITK Dasatinib Nilotinib 1984 BCR-ABL

28 PRINCIPES THE THERAPIES CIBLEES DE LA LMC Cellule leucémique: Presence de la protéine BCR-ABL Cellule Normale: Absence de la protéine BCR-ABL INHIBITEURS BCR-ABL Mort cellulaire Survie= cellules normales Non atteintes Effets secondaires réduits réduits

29 MODELES MURINS: ETUDE DE LEFFICACITE DES INHIBITEURS TK Wolf and Ilaria, Blood Imatinib - Imatinib

30 LMCDIAGNOSTIC (1106 Pts) Groupe 1 IFN 5M UI/M 2 /J+ ARA-C Groupe 2 Imatinib 400 mg 19 Mois RCM RCC FFP 34% 14% % 76% 97.5 IM : TRAITEMENT DE PREMIERE LIGNE DE LA LMC IM : TRAITEMENT DE PREMIERE LIGNE DE LA LMC N Engl J Med Mar 13;348(11): COMPARAISON IM VS IFN-ARA-C : ESSAI IRIS

31

32 IM EN PREMIERE LIGNE : ARRETS DU TRAITEMENT SUIVIS DE RECHUTES

33 A M12, la probabilité dêtre en RMC est de 43% (95% CI : 33-53%) Etude STIM : survie sans rechute moléculaire n = 100

34 Etude STIM : survie sans rechute moléculaire en fonction du score de gravité n = 60 A M12, la probabilité de RMC est de :58 % (39%-73%) pour les patients faible risque 36 % (17%-56%) pour les patients risque intermédiaire 29% (4%-61%) pour les patients haut risque p = faible risque risque intermédiaire haut risque

35 DIAGNOSTIC Ph1+ Ph1 / RT-PCR+ RT-PCR ? % gene leucémique ZONE DE SENSIBILITE AU TRAITEMENT CSRESISTANTES PROBLEME ACTUEL: RESISTANCE DES CELLULES SOUCHES AUX THERAPIES CIBLEES ZONE DE RESISTANCE

36 LE DEFI DES CELLULES SOUCHES Ph1+: RESISTANCE ET PERSISTENCE Ph1 Bcr-abl+ ResistanceImatinib(IM)DasatinibNilotinib SensibilitéImatinib 20%MutationsABL-K+ Genetic Instablity Mutation: Résistance Imatinib Bcr-abl T315I LMC Bcr-abl+++ LMC Avec Mutations ABL exT315I Les CS les plus primitives persistent sous ITK: Caractérisation Développement de résistances aux ITK : Instabilité génétique

37 LMC EN REMISSION COMPLETE: QUESTIONS Persistance Des CSL Leucémiques ? Détection Et quantification ? Developpement de nouveaux Tests (U935) PotentielDécisionnel Pour arret ?

38 DEFIS EN 2010: NOUVEAUX TESTS PREDICTIFS PREDICTIFS PREDICTION REPONSES / RESISTANCES PREDICTION RECHUTES -Tests basés sur les cellules souches -Tests moléculaires -Tests dinstabilité génétique

39 PEUT ON DEVELOPPER DES THEREAPIES CIBLEES DES LEUCEMIES EN FONCTION DE LA CELLULE SOUCHE « CIBLE » ? « HSC » LEUKEMIA LEUKEMIA « CMP » « GMP » MICROARRAY mIRNA Epigenetics Drug sensitivity NOVEL TARGETS FOR ADAPTED THERAPY ?


Télécharger ppt "CELLULES SOUCHES LEUCEMIQUES Professeur A.TURHAN SERVICE dHEMATOLOGIE ET dONCOLOGIE BIOLOGIQUES CHU DE POITIERS CHU DE POITIERS INSERM U935, UNIVERSITÉ"

Présentations similaires


Annonces Google