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ACIDE GRAS ET INSULINORESISTANCE Jean-François Tanti Directeur de Recherche CNRS INSERM U568, Signalisation Moléculaire et Obésité Faculté de Médecine,

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1 ACIDE GRAS ET INSULINORESISTANCE Jean-François Tanti Directeur de Recherche CNRS INSERM U568, Signalisation Moléculaire et Obésité Faculté de Médecine, Nice Journées de la SFBBM, Septembre 2007, Dijon

2 FOIE CAPTATION ET UTILISATION DU GLUCOSE INSULINORESISTANCE FACTEURS ACQUIS (surpoids/obesité) FACTEURS GENETIQUES MUSCLESADIPOCYTES DIABETE TYPE 2 ANOMALIES CELLULES PANCREATIQUES PRODUCTION DE GLUCOSE

3 ROLE POTENTIEL DU TISSU ADIPEUX DANS LE DEVELOPPEMENT DE L INSULINORESISTANCE

4 DISLIPIDEMIE CHEZ LES DIABETIQUES Augmentation. Triglycerides. VLDL. LDL. Small, Dense LDL. Apo B Diminution. HDL. Apo A-I

5 HEURES AGL Plasmatiques (µmol/L) Diabétiques de type 2 Témoins VARIATIONS DES CONCENTRATIONS D ACIDES GRAS LIBRES CHEZ DES SUJETS DIABETIQUES DE TYPE 2 ET TEMOINS Daprès Girard J, Médecine Sciences, 2003,19:

6 LA LIPOLYSE EST AUGMENTEE LORS DE LOBESITE

7 LE CONCEPT DE LIPOTOXICITE

8 Tissu adipeux normal obésité Tissu adipeux leptine Adiponectine TNF IL-1 IL-6 MCP-1 leptine adiponectine resistine oestrogènes etc…. LE CONCEPT DINFLAMMATION Insulin Resistance

9 ACCUMULATION ECTOPIC DACIDE GRAS ET SENSIBILITE A LINSULINE

10 EFFET DE L INFUSION DE LIPIDE CHEZ DES VOLONTAIRES SAINS SUR LE METABOLISME DU GLUCOSE Roden & Shulman, J Clin Invest, 1996 ControleLipides Time (min)

11 Triglycerides associées au muscle (mmol/g de poids du tissu) Sensibilité à l insuline (clamp log10 mol/l) (mg/min.kg FFM+17.7 r=-0.53 P< RELATION ENTRE LE CONTENUE MUSCULAIRE EN TRIGLYCERIDE ET LA SENSIBILITE À L INSULINE D après Kelley DE et al Diabetes Care, 2001, 24:

12 Contrôles Infusion Régime lipides gras Taux dinfusion de glucose (µmol/kg/min) Contrôles Infusion Régime lipides gras Captation de glucose (nmol/g/min) LINACTIVATION DU TRANSPORTEUR D ACIDE GRAS FATP1 PROTEGE CONTRE LINSULINORESISTANCE INDUITE PAR UN EXCES DE LIPIDE Kim JK et al, J.Clin.Invest, 2004,113, 756 WT FATP1- /-

13 LE CYCLE GLUCOSE-ACIDE GRAS: HYPOTHESE DE RANDLE

14 UNE INFUSION DE LIPIDE CHEZ DES VOLONTAIRES SAINS DIMINUE LE TAUX DE GLUCOSE-6-PHOSPHATE Roden & Shulman, J Clin Invest, 1996

15 IRS-1/2 p110 p85 P P PDE 3B mTOR GSK3 Glucose Transport PKB aPKC Anti-Lipolytic effects 4EBP1 Translational regulation eIF2B Glycogen Synthesis (muscle, liver) Forkhead PEPCK - Liver Glucose production LES ACIDES GRAS INTERFERENT AVEC LA SIGNALISATION INSULINIQUE HYPOTHESE DE SHULMAN

16 BasalInsulineLipide + Insuline Tyrosine Phosphorylation d IRS-1 (% du Basal) UNE INFUSION DE LIPIDE INHIBE LA TYROSINE PHOSPHORYLATION DIRS-1 PAR L INSULINE DANS LES MUSCLES DE RATS D après Griffin et al, Diabetes, 1999, 48,1270

17 MECANISMES MOLECULAIRES IMPLIQUES DANS LALTERATION DE LA SIGNALISATION INSULINIQUE INDUITE PAR LES ACIDES GRAS

18 Corcoran et al, Am J Clin Nutr, 2007, 85, 662 EXCESSIVE PRODUCTION DE METABOLITES LIPIDIQUES TOXIQUES DANS LE MUSCLE ET LE FOIE DOBESES

19 LES ACIDES GRAS SONT DES LIGANDS DES TOLL-LIKE RECEPTEUR 4 FFA

20 CONSEQUENCES DE LACTIVATION DES TOLL-LIKE RECEPTEURS-4 PAR LES ACIDES GRAS ERK

21 LA SERINE PHOSPHORYLATION DIRS-1: UN MECANISME INHIBITEUR PARTAGE PAR LES ACIDES GRAS ET DIFFERENTS AGENTS DIABETOGENES

22 LA SERINE PHOSPHORYLATION DIRS-1 INHIBE SA FONCTION

23 PP PH PTB S 307 P S 612 S 632 Y 608 Y 628 PI 3-Kinase HYPERINSULINEMIE ET SERINE PHOSPHORYLATION D IRS-1

24 LES SERINES 307/612/632 DIRS-1 SONT PHOSPHORYLEES EN REPONSE A L INSULINE IRS1 Blot anti-pSer 612 Insuline : - + Blot anti-pSer 307 IRS1 IP anti-IRS1 Blot anti-pSer 632 IRS1 Gual et al, Diabetologia, 2003, 46, 1532

25 Ser307 Ser612Ser632 mTOR INSULINE PH PTB Y608Y628 PI3K binding sites IRS-1 JNK mTOR ERK INSULINE SITES ET SERINE KINASES IMPLIQUEES DANS LA SERINE PHOSPHORYLATION DIRS-1 EN RESPONSE A LINSULINE PKC Diminution de linteraction IR-IRS1 Augmentation de sa dégradation Diminution de linteraction IRS-1/PI3K

26 Plasma Glucose GT4 Le TNFa ou des stress cellulaires augmentent la serine phosphorylation d IRS-1 Osmotic stress mTOR Oxidative stress Gual et al, J Biol Chem 2003, 278, IKK ß JNK-1 IRS-1 Serine Phosphorylation T N F R TNF

27 GLYCEROL LIPIDE Phosphorylation Ser307 d IRS-1 U UNE INFUSION DE LIPIDE AUGMENTE LA PHOSPHORYLATION DE LA SERINE 307 D IRS-1 Yu et al, J. Biol.Chem, 2002, 277, 50230

28 Plasma Glucose GT4 LA SERINE PHOSPHORYLATION D IRS-1 PAR IKK ß OU JNK1 EST IMPLIQUEE DANS L EFFET INHIBITEUR DES ACIDE GRAS JNK-1 IRS-1 Serine Phosphorylation T N F R TNF Fatty Acyl CoA Diacyglycerol ceramide IKK ß PKC Osmotic stress mTOR Oxidative stress Fatty Acids Hypothèse de Shulman

29 INHIBITION DE LA SIGNALISATION INSULINIQUE DANS LES CELLULES MUSCULAIRES DE PATIENTS DIABETIQUE ControleDiabetique ControleDiabetique Activité PI 3-kinase associée à IRS-1 Tyrosine phosphorylation d IRS-1 + insuline - insuline Bouzraki et al, Diabetes, 2003, 52, 1319

30 IRS-1 EST PHOSPHORYLE SUR LA SERINE 632 DANS LES CELLULES MUSCULAIRES DE PATIENTS DIABETIQUES arbitrary units ControlDiabetique Insuline : -+-+ IB: -pSer 632 IP -IRS-1 Bouzraki et al, Diabetes, 2003, 52, 1319

31 CONSEQUENCES DE LINHIBITION DES VOIES DE SIGNALISATION ACTIVEES PAR LES ACIDES GRAS SUR LA SENSIBILITE A LINSULINE APPORT DES MODELES DANIMAUX GENETIQUEMENT MODIFIES

32 ERK

33 LINVALIDATION DES TOLL-LIKE RECEPTEURS 4 NE MODIFIE PAS LA PRISE DE POIDS Poggi et al, Diabetologia, 2007, 50, 1267 WT TLR4 -/- WT

34 LINVALIDATION DES TOLL-LIKE RECEPTEURS-4 AMELIORE LUTILISATION DU GLUCOSE PAR LE TISSU ADIPEUX Poggi et al, Diabetologia, 2007, 50, 1267 TLR4 -/- WT TLR4 -/- WT

35 LINVALIDATION DES TOLL-LIKE RECEPTEURS-4 DIMINUE LA STEATOSE HEPATIQUE Poggi et al, Diabetologia, 2007, 50, 1267 WT TLR4-/- WT TLR4-/- WT TLR4 -/- WT

36 LINVALIDATION DES TOLL-LIKE RECEPTEURS-4 PROTEGE DE LINSULINORESISTANCE INDUITE PAR UNE INFUSION DE LIPIDE Maia et al, J Clin Invest, 2007, 11, 3015

37 ERK

38 - L activité JNK est augmentée dans le foie, les muscles, les adipocytes de souris obèses (ob/ob ou régime riche en graisse) ainsi que dans les adipocytes de patients diabétiques de Type 2 - Souris Jnk1 -/- sont partiellement protégées de lobésité et de linsulinorésistance induite par un régime riche en graisse. - La phosphorylation de la Ser307 d IRS-1 est augmentée dans le foie de souris WT obèses et sa tyrosine phosphorylation diminuée. Souris Jnk1-/- sous régime riche en graisse: pas d augmentation de phosphorylation de la Ser307 et tyrosine phosphorylation dIRS-1 améliorée - Les souris ob/ob-Jnk1-/- sont protégées partiellement contre l obésité, la résistance à linsuline et le diabète. IMPLICATION DES JNK DANS LINSULINORESISTANCE

39 ERK

40 Salicylates IkB KINASEs (IKKß) ET INSULINORESISTANCE - Les souris IKKß +/- sont protégées de l insulinorésistance induite par un régime riche en graisse. - L invalidation partielle du gène Ikkß chez les souris ob/ob améliore leur métabolisme lipidique et glucidique -Salicylate (120mg/kg/j) améliore la résistance à l insuline des rats ou des souris obéses. - Des doses élevées daspirine améliorent le métabolisme lipidique et glucidique de patients diabétiques de type 2

41 EFFET DE 2 SEMAINES DE TRAITEMENT A L ASPIRINE SUR LE METABOLISME DU GLUCOSE CHEZ DES DIABETIQUES DE TYPE 2 Hundal et al, J Clin, Invest, 2002, 109, 1321). Protocole: 9 sujets (6M/3F) Age 48 ans BMI 37 Aspirine 7g/jour pendant 2 semaines.

42 Avant Aspirine Après Aspirine Glycémie à jeun (g/l) 1,641,25 (-24%) Triglycérides (g/l) 2,271,17 (- 48%) Cholesterol total (g/l) 2,121,81 (- 15%) HDL (g/l) 0,380,34 (-10%) C-reactive protein( mg/dl) 0,710,59 (-17%) AG plasmatique( µM) (-50%) Production de glucose 2,11,6 (-25%) (mg/kg/min) Infusion glucose (clamp) 4,95,9 (+16%) (mg/min/kg) Oxydation du glucose Basal (mk/kg/min) 0,80,9 Clamp (mg/kg/min) 1,3 1,7

43 ERK

44 ob/ob erk1-/-, ob/ob erk1-/- x CONSEQUENCES METABOLIQUES DE LINVALIDATION DE ERK1 CHEZ LES SOURIS GENETIQUEMENT OBESES

45 LINVALIDATION DE ERK1 CHEZ LES SOURIS ob/ob NEMPECHE PAS LE DEVELOPPEMENT DE LOBESITE Semaines Poids des souris (g) ob/ob erk1-/- ob/ob wt 40

46 LABSCENCE DE ERK1 AMELIORE LA TOLERANCE AU GLUCOSE ET A LINSULINE DES SOURIS OBESES ob/ob

47 LABSCENCE DE ERK1 AMELIORE LES PARAMETRES METABOLIQUES DES SOURIS OBESES ob/ob

48 LABSCENCE DE ERK1 AMELIORE LA STEATOSE HEPATIQUE DES SOURIS OBESES ob/ob

49 CONCLUSION - Deux mécanismes importants pour le développement de la résistance à linsuline: la Lipotoxicité et lInflammation. - Lexpansion du tissu adipeux est à lorigine de ces deux phénomènes - Les acides gras jouent un rôle importants dans ces deux phénomènes:. L accumulation de triglycerides dans le muscle/le foie entraîne la formation de métabolites qui inhibent la signalisation insulinique. Les acides gras en se liant au récepteurs TLR4 augmentent la réaction inflammatoire et créent un cercle vicieux inflammation- lipolyse - Les acides gras activent des serine kinases (IKK, JNK, ERK, PKC) qui inhibent la signalisation de linsuline. Un des mécanismes important est la phosphorylation dIRS-1 sur serine par ces kinases. - Linhibition des voies de signalisations activées par les acides gras améliore la résistance à linsuline

50 INSERM U 568, Nice J Jager P Gual T Grémeaux B Binétruy F Bost JF Tanti G Pagès J Pouysségur CNRS UMR 6543, Nice INSERM U 626, Marseille MC Alessi

51 INSERM U 568 Philippe GUAL Thierry GREMEAUX Teresa GONZALES Romain BARRES Jean-François TANTI Yannick LE MARCHAND-BRUSTEL COLLABORATIONS INSERM U449 LYON Karim BOUZAKRI Hubert VIDAL,


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