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Rémi Rabasa-Lhoret U449 et CRNH Lyon Rôle du Tissu adipeux dans le contrôle du métabolisme énergétique et de laction de linsuline Rôles de la leptine,

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1 Rémi Rabasa-Lhoret U449 et CRNH Lyon Rôle du Tissu adipeux dans le contrôle du métabolisme énergétique et de laction de linsuline Rôles de la leptine, de ladiponectine et de la protéine ASP

2 Rémi Rabasa-Lhoret U449 et CRNH Lyon LE TISSU ADIPEUX NEST PAS UN SIMPLE SITE DE STOCKAGE DES TRIGLYCÉRIDES

3 Rémi Rabasa-Lhoret U449 et CRNH Lyon Adipocyte Contrôle lhoméostasie de la dépense énergétique Contrôle de laction de linsuline Leptine TNF IL-6 Adiponectine (ou ACP30 ou AdipoQ) PAI-1 Angiotensine 2 Acylation stimulating protein (ASP) Résistine, … Havel PJ Curr Op Lip 2001;

4 Rémi Rabasa-Lhoret U449 et CRNH Lyon Des substances produites par le TA sont indispensables pour la régulation: - Du poids - De lhoméostasie glucidique Lipoatrophie ---> Insulinorésistance sévère Transplantation de TA Traitement par la leptine --->Réduction importante de linsulinorésistance Déficit en leptine (ob/ob) Obésité Diabète Traitement substitutif Perte de poids Glycémie Dépense énergétique Rosenbaum M, N Engl J Med. 1999;341(12): Mantzoros CS, JClin Endocrinol Metab. 2000;85(11):

5 Rémi Rabasa-Lhoret U449 et CRNH Lyon 1994 : découverte de la Leptine Une révolution L obésité de la souris ob/ob est due à une mutation du gène de la Leptine qui conduit à l absence de Leptine La Leptine est produite par le tissu adipeux et agit par son récepteur hypothalamique sur la satiété notamment sur le neuropeptide Y. Elle agit aussi –Au niveau central en dépense énergétique sensibilité à linsuline –Et au niveau périphérique en particulier sur laction de linsuline Le traitement des souris ob/ob par la leptine permet une correction spectaculaire des anomalies

6 Rémi Rabasa-Lhoret U449 et CRNH Lyon AGRP (Agouti Related Peptide) HYPOTHALAMUSHYPOTHALAMUS Leptine Récepteur ObR POMC Proconvertases (Pc1) MSH ACTH, … MC4R Prise alimentaire Prise alimentaire MC4R Prise alimentaire Prise alimentaire + - NP-Y

7 Rémi Rabasa-Lhoret U449 et CRNH Lyon Leptine et obésité chez lhomme Chez lhomme le déficit en Leptine est exceptionnelChez lhomme le déficit en Leptine est exceptionnel –2 familles porteuses de la mutation de la leptine, 1 sujet traité –1 famille porteuse d une mutation du récepteur de la leptine Dans la plupart des obésités humaines la Leptine est augmentée : possible résistance à laction de la LeptineDans la plupart des obésités humaines la Leptine est augmentée : possible résistance à laction de la Leptine Les essais thérapeutiques avec la Leptine sont décevants.Les essais thérapeutiques avec la Leptine sont décevants. –Perte de poids modeste ou absente (Heymsfilds JAMA 1999, Hukshorn JCEM 2000) –Elle permet une petite diminution de lappétit (Westerterp-Plantega Am J Clin Nut 2001).

8 Rémi Rabasa-Lhoret U449 et CRNH Lyon Leptine chez lhomme Le niveau de la Leptine reflète limportance de la masse grasseLe niveau de la Leptine reflète limportance de la masse grasse Le niveau est corrélé aux mesures anthropométriques simples : IMC, plis cutanés, rapport taille/hanches.Le niveau est corrélé aux mesures anthropométriques simples : IMC, plis cutanés, rapport taille/hanches. Il existe des différences entre les sexes et les ethniesIl existe des différences entre les sexes et les ethnies –Les femmes ont un taux environ 3 fois supérieur aux hommes. Cet excès nest que partiellement expliqué par la différence de masse grasse. –Les africains ont des taux supérieurs à ceux des Caucasiens Ruhl E, Am J Clin Nut 2001;74:295

9 Rémi Rabasa-Lhoret U449 et CRNH Lyon Régulation des taux de leptine Il existe une régulation « aiguë » du taux plasmatique avec un rôle clef de linsuline via son effet sur le métabolisme du glucose.Il existe une régulation « aiguë » du taux plasmatique avec un rôle clef de linsuline via son effet sur le métabolisme du glucose. –Cycle quotidien avec un pic en début de nuit –Jeune --> [leptine] --> sensation de faim –Un repas riche en glucides provoque une sécrétion plus importante de leptine quun repas riche en lipides Un déficit en leptine semble avoir plus de conséquences physiologiques quun excès.Un déficit en leptine semble avoir plus de conséquences physiologiques quun excès. Havel PJ Curr Op Lip 2001;

10 Rémi Rabasa-Lhoret U449 et CRNH Lyon Produite par les adipocytes Mécanisme daction paracrine/autocrine Stimule la synthèse des triglycérides dans les adipocytes –Augmente lutilisation du glucose –Active le DGAT (diacylglycérol acyltransférase qui catalyse létape finale de la synthèse des Tg ) –Inhibe lHSL (Hormone sensitive Lipase qui contrôle lhydrolyse des Tg en diacylglycérol et acides gras libres) Rôle dans –le métabolisme post-prandial des lipides –Le contrôle de lhoméostasie énergétique et laction de linsuline Protéine ASP (Acylation Stimulating Protein) Havel PJ Curr Op Lip 2001;

11 Rémi Rabasa-Lhoret U449 et CRNH Lyon Facteur B Facteur C3 Facteur D ou Adipsine C3a-des-Arg = ASP Triglycérides Acides Gras Glucose + + Synthèse et principales actions de la protéine ASP Favorise le stockage de lénergie sous Forme de lipides -

12 Rémi Rabasa-Lhoret U449 et CRNH Lyon Souris ASP/C3 KO Hyperphagiques Faible masse grasse Résistantes à la prise de poids induite par un régime riche en gras Augmentation de la dépense énergétique Augmentation de la tolérance au glucose Chez lhomme Corrélation inverse entre taux plasmatiques dASP et sensibilité à linsuline Taux élevés chez lobèse Augmentation post-prandiale Protéine ASP : Obésité et action de linsuline Havel PJ Curr Op Lip 2001;

13 Rémi Rabasa-Lhoret U449 et CRNH Lyon Produite par les adipocytes Poids moléculaire élevé Parenté structurale TNF et collagène Expression réduite dans lobésité Possible lien entre –Lobésité –Le diabète de type 2 –Les maladies cardiovasculaires Mode daction exact = ? –Action périphérique certaine –Action centrale possible Adiponectine/ACRP30/AdipoQ

14 Rémi Rabasa-Lhoret U449 et CRNH Lyon Souris insulinorésistantes –Expression réduite –Injection exogène dadiponectine Réduit linsulinorésistance via une réduction du contenu en Tg du muscle et du foie associé a une augmentation de lexpression de gènes impliqués dans loxydation des acides gras et la dépense énergétique Souris lipoatrophiques –Injection exogène dadiponectine ou de leptine Insulinorésistance réduite partiellement –Injection exogène dadiponectine et de leptine Insulinorésistance corrigée Adiponectine Yamauchi T, Nat Med. 2001;7(8):941-6.

15 Rémi Rabasa-Lhoret U449 et CRNH Lyon Souris hyperglycémiques (ob/ob, NOD) –Injection exogène dadiponectine Réduit la glycémie Augmente la capacité de linsuline à supprimer la production hépatique de glucose Singes rhésus obèses (modèle de diabète de type 2) –La réduction des taux dadiponectine coïncide avec la survenue de linsulinorésistance ainsi que du diabète de type 2 Adiponectine Hotta K, Diabetes. 2001;50: Berg AH, Nature Med. 2001;7:

16 Rémi Rabasa-Lhoret U449 et CRNH Lyon Chez lhomme –Taux circulants et expression dans le TA réduite chez les patients diabétiques de type 2 –Corrélation négative entre les taux circulants et linsulinémie à jeun –Corrélation positive avec la sensibilité à linsuline –Relation avec la sensibilité à linsuline indépendante de ladiposité Adiponectine Weyer C, J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:

17 Rémi Rabasa-Lhoret U449 et CRNH Lyon Actions de la leptine, lASP et ladiponectine Adipocyte LEPTINE SNC SNC Prise alimentaire Prise alimentaire Dépense énergétique Dépense énergétique sensibilité à linsuline sensibilité à linsuline Systémique Systémique Multiples actionsMultiples actionsADIPONECTINE SNC ? SNC ? Systémique Systémique sensibilité à linsuline sensibilité à linsuline Foie : la production hépatique de glucoseFoie : la production hépatique de glucose Muscle : loxydation des lipidesMuscle : loxydation des lipides ASP Tissu adipeux (paracrine) Tissu adipeux (paracrine) utilisation du glucose utilisation du glucose DGAT DGAT HSL HSL Synthèse des Tg Synthèse des Tg


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