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Lobésité se caractérise par une augmentation excessive de la masse de tissu adipeux, qui est due essentiellement à une augmentation de la tissu adipeux,

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Présentation au sujet: "Lobésité se caractérise par une augmentation excessive de la masse de tissu adipeux, qui est due essentiellement à une augmentation de la tissu adipeux,"— Transcription de la présentation:

1 Lobésité se caractérise par une augmentation excessive de la masse de tissu adipeux, qui est due essentiellement à une augmentation de la tissu adipeux, qui est due essentiellement à une augmentation de la taille des cellules adipeuses taille des cellules adipeuses Lobésité se mesure par lindice de masse corporelle: Lobésité se mesure par lindice de masse corporelle: IMC ( kg / m 2 ) > 25 = sur-poids > 30 = obésité > 40 = obésité morbide La prévalence de lobésité est en constante augmentation La prévalence de lobésité est en constante augmentation Lobésité s'accompagne de pathologies graves et invalidantes: Lobésité s'accompagne de pathologies graves et invalidantes: dyslipidémies, diabète de type II, maladies cardiovasculaires, etc.. dyslipidémies, diabète de type II, maladies cardiovasculaires, etc.. Chez lhomme, lobésité résulte de la conjonction de divers facteurs, Chez lhomme, lobésité résulte de la conjonction de divers facteurs, sociaux, environnementaux et génétiques sociaux, environnementaux et génétiques M Guerre-Millo, Cours Intensif ALFEDIAM 2006

2 Acides gras Lipides circulants Triglycerides Glucose Stockage des lipides Mobilisation des lipides Les fonctions du tissu adipeux LPL GLUT4 FAS HSL Sécrétion Cellule adipeuse Cellules de la fraction stroma vasculaire M Guerre-Millo, Cours Intensif ALFEDIAM 2006

3 Altérations cellulaires du tissu adipeux dans lobésité ObèseTémoin Cellules adipeuses isolées anti-Ham56 anti-CD68 Tissu adipeux humain Obèse Hématoxyline/éosine Hypertrophie adipocytaire Infiltration macrophagique Altération de la sécrétion Conséquences pathologiques M Guerre-Millo, Cours Intensif ALFEDIAM 2006

4 Matrice extracellulaire Collagènes Métalloprotéases, TIMPs... Cathepsines (S, K) Métabolisme et homéostasie énergétique Leptine IL6, TNF Résistine IL6, TNF Résistine Adiponectine Adiponectine Homéostasie vasculaire/Angiogenèse Homéostasie vasculaire/Angiogenèse VEGF Leptine Angiopoiétines, ANGPTL4 Angiotensinogène Tissue factor (TF) Plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) Métabolisme des lipides et lipoprotéines Lipoprotein lipase (LPL) Cholesterol ester transfer protein (CETP) Acylation stimulating protein (ASP) Autotaxin (phospholipase D) Retinol binding protein (RBP) Prostaglandines Inflammation-Immunité TNF Interleukines 1b, 6, 8, 10 … Leptine, Adiponectine CRP, SAA, Haptoglobine Facteurs du complément (B, D) MCP-1, MIP-1, MIF, … NGF, VEGF Produits sécrétés par le tissu adipeux M Guerre-Millo, Cours Intensif ALFEDIAM 2006

5 Farooqi et al, JCI, 2002 AvantAprès 2 ans de traitement Effet du traitement à la leptine sur le poids corporel chez trois enfants déficients Effet du traitement à la leptine sur le poids corporel chez trois enfants déficients M Guerre-Millo, Cours Intensif ALFEDIAM 2006

6 Tissu adipeux blanc LEPTINE Prise alimentaire mutations ob Neuropeptides Hypothalamus LepR Contrôle homéostatique de la masse grasse M Guerre-Millo, Cours Intensif ALFEDIAM 2006

7 Description dun phénotype dobésité génétique chez la souris Hypothèse du mécanisme homéostatique de contrôle du poids corporel Hypothèse de lexistence dun facteur satiétogène circulant (Décembre) - Clonage du gène de la leptine (Juillet) - Succès du traitement à la leptine des souris déficientes (Décembre) - Clonage du gène du récepteur de la leptine Première mutation dans le gène humain de la leptine.(2 patients) Deuxième mutation dans le gène humain de la leptine.(3 patients) Mutation dans le gène humain du récepteur de la leptine.(3 patients) Succès du traitement à la leptine des patients déficients Echec du traitement à la leptine dans les autres obésités. M Guerre-Millo, Cours Intensif ALFEDIAM 2006

8 Leptinémieng/mL Femmes: n = 306; r = 0.68 Hommes: n = 53; r = 0.67 IMC (Kg/m 2) La leptinémie est corrélée positivement à lIMC J-M Oppert Service de Nutrition Hôtel-Dieu, Paris Les obèses sont résistants à la leptine M Guerre-Millo, Cours Intensif ALFEDIAM 2006

9 Résistance à la leptine - Mutation dans le récepteur (exceptionel) - Altération du passage vers le LCR ? - Perte dactivité du récepteur ? Maturation Maturation Apparition sur la membrane plasmique Apparition sur la membrane plasmique Liaison du ligand Liaison du ligand Signalisation (SOCS-3) Signalisation (SOCS-3) Niveau relatif des différentes isoformes Niveau relatif des différentes isoformes Totale Absence de signal leptinique Partielle et progressive Diminution du signal leptinique M Guerre-Millo, Cours Intensif ALFEDIAM 2006

10 Inhibition du signal leptinique Jak-2 SHP-2 SOCS-3 Stat-3 Leptine Stat-3 CIS PIAS-3 PTP1B HFD = 16 semaines de régime gras Marquage dimères Stat-3 Expression de SOCS-3 LFD HFD Münzberg, Endocrinology, 2004 M Guerre-Millo, Cours Intensif ALFEDIAM 2006

11 Tissu adipeux blanc LEPTINE Prise alimentaire mutations ob Neuropeptides Hypothalamus LepR mutations db mutations fa Obésité Régime gras Contrôle homéostatique de la masse grasse M Guerre-Millo, Cours Intensif ALFEDIAM 2006

12 Plus de 1000 gènes sont affectés par la perte de poids 170 gènes de linflammation Inflammation dans le tissu adipeux chez lobèse (Clément et al, FASEB J, 2004 ) Adipocytes Cellules de la fraction stromale Classes fonctionnelles Nombre de gènes (%) VLCD (very low calorie diet) (Cancello et al, Diabetes 2005) ObC * * Linfiltration macrophagique diminue après perte de poids mois Nombre de macrophages (%) Gastroplastie

13 FOS antigen 1 arachidonate 5-lipoxygenase-activating protein interleukin 6 chemokine (C-X-C motif) ligand 1 colony stimulating factor 3 superoxide dismutase 2. chemokine (C-C motif) ligand 2/ MCP-1 prostaglandin-endoperoxide synthase 2 interleukin 6 receptor Fc fragment of IgG. high affinity Ia. receptor for (CD64) chemokine (C-X-C motif) ligand 6 ATP-binding cassette. sub-family E (OABP). member 1 hypoxia-inducible factor 1 alpha inducible T-cell co-stimulator ligand hypoxia-inducible factor 1 alpha myeloid cell nuclear differentiation antigen Plasminogen activator urokinase receptor lymphocyte cytosolic protein 2 formyl peptide receptor-like 2 glutathione S-transferase A3 H factor 1 (complement) colony stimulating factor 2 receptor beta toll-like receptor 8 0 0,6 1,2 1,8 * * ARNm dans le tissu adipeux sous-cutané Ob 3 mois C T= mo HIF-1 HIF-1 est surexprimé dans le tissu adipeux de lobèse (Cancello et al, Diabetes 2005) gastroplastie

14 ( Grosfeld et al, Diabetologia, 2002) (Grosfeld et al, JBC, 2002) Lhypoxie augmente la production de leptine ng / 10 6 cell / 24h % O 2 * BasalCoCl 2 DFO * * Sécrétion de leptine Hypoxie Adhésion des monocytes (Curat, Diabetes, 2004) + Leptine Cellules endothéliales de tissu adipeux humain ICAM-1 Cellules adipeuses humaines PAZ 6 Monocytes HIF-1 HRE Promoteur leptine Luciférase + Leptine

15 Leptine, Résistine TNF TNF MCP-1 Protéases MCP-1 Hypoxie VEGF MIF, Acides gras Adiponectine Adiponectine HIF-1 VCAM, PECAM ICAM-1 Monocytes circulants AdhésionActivationTransmigration Différenciation Macrophages Adipocyte Activation Cellules endothéliales vasculaires HIF-1 M Guerre-Millo, Cours Intensif ALFEDIAM 2006

16 Leptine Prise alimentaire Effets bénéfiques MusclesAMPK IL-6, TNF, Résistine Muscles Foie Production glucose AMPK Effets délétères Adiponectine Artères TZD M Guerre-Millo, Cours Intensif ALFEDIAM 2006


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